馬芊芊 王克華 石家秀

鮑溫病(Bowen′s disease,BD)是皮膚原位鱗狀細(xì)胞癌，約3%～5%會(huì)轉(zhuǎn)化為浸潤(rùn)性鱗狀細(xì)胞癌[1]。妊娠合并乳頭BD臨床發(fā)病率低，一旦發(fā)生因乳頭解剖結(jié)構(gòu)的特殊性，癌細(xì)胞通過輸乳管擴(kuò)散的幾率增加[2]，患者承受較大的心理壓力，生育憂慮水平升高，進(jìn)而影響妊娠結(jié)局[3-4]。因此需要盡早識(shí)別、盡快治療，在確保母親安全，盡可能保護(hù)胚胎的正常發(fā)育。

本文回顧分析山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合生殖與遺傳中心2020年收治的1例體外受精-胚胎移植術(shù)(in vitro fertilization-embryo transfer,IVF-ET)后宮內(nèi)單胎妊娠合并左乳頭BD病例，并對(duì)相關(guān)知識(shí)進(jìn)行歸納，總結(jié)其特點(diǎn)，希望引起婦產(chǎn)科、皮膚科及腫瘤科醫(yī)生的注意和重視，能在臨床工作中對(duì)該病進(jìn)行早診斷、早治療、科學(xué)施救，以更好地保護(hù)女性生殖健康。

臨床資料

患者，女性，35歲。2020年5月患者因“女方雙側(cè)輸卵管不全梗阻，男方少弱精子癥”于本中心行IVF-ET助孕治療?；颊咝g(shù)前查體：一般情況良好，腋下淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；實(shí)驗(yàn)室檢查：三大常規(guī)(血、尿、大便)、肝腎功、優(yōu)生四項(xiàng)、乳腺B超、婦科B超、HPV篩查等均未見異常；男方精液檢查為少弱精子癥：精子濃度12×106/mL，正常形態(tài)率3%，前行運(yùn)動(dòng)精子9%。

予以常規(guī)拮抗劑方案行控制性卵巢刺激(controlled ovarian stimulation,COS)，具體用藥為注射用重組人促卵泡激素(商品名：金賽恒，國(guó)藥準(zhǔn)字S20150007)、注射用尿促卵泡素(商品名：麗申寶，國(guó)藥準(zhǔn)字H20052130)、注射用醋酸西曲瑞克(商品名：思則凱，進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)H20140476)。促性腺激素(Gonadotropins,Gn)(包括金塞恒、麗申寶)使用10 d，使用總量為2 625單位，時(shí)機(jī)成熟后，予以注射用絨促性素(國(guó)藥準(zhǔn)字H44020674)10 000單位扳機(jī)，扳機(jī)日雌二醇(E2):1 981.00 pg/mL。36 h后常規(guī)取卵，取卵日E2:886.00 pg/mL，共獲卵4枚，體外培養(yǎng)，成胚3枚(均為優(yōu)質(zhì)胚胎)。

取卵后3日測(cè)E2:901 pg/mL，孕酮(P):40 ng/mL，內(nèi)膜情況良好，予以鮮胚移植2枚胚胎，未孕。2020年9月11日于本中心行自然周期下凍融胚胎移植術(shù)，移植1枚胚胎，術(shù)后予黃體酮注射液(國(guó)藥準(zhǔn)字H33020828)、黃體酮軟膠囊(商品名：來婷，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040982)補(bǔ)充孕激素，自擬中藥參芪壽胎丸方加減補(bǔ)腎滋陰、固沖安胎。2020年9月25日于本中心查血激素：E2:411.00 pg/mL，P:40.00 ng/mL，β-hCG:236.28 IU/L；2020年10月7日查B超提示：宮內(nèi)早孕(符合5+周)，治療方案同前。

既往史：2019年10月患者無明顯誘因出現(xiàn)左側(cè)乳頭處皮膚黑色鱗屑樣結(jié)痂，無紅腫疼痛，無瘙癢，未見膿性滲出，未予系統(tǒng)檢查及治療?；颊呒韧w健，否認(rèn)砷劑等毒物接觸史及外傷史，否認(rèn)家族成員中有類似疾病。

整個(gè)輔助生殖治療期間，左側(cè)乳頭處皮膚黑色鱗屑樣結(jié)痂持續(xù)存在，無加重跡象，無紅腫疼痛、滲出、瘙癢等不適。孕后患者考慮哺乳問題，遂于本院乳腺科行系統(tǒng)檢查，乳腺B超及鉬靶示：左乳結(jié)節(jié)(復(fù)合纖維腺瘤聲像圖，BI-RADS分類：3類)；局部組織切片病理示：左乳頭形態(tài)較符合乳頭paget??；行免疫組化示：ER(0)，PR(0)，Her-2(0)，p53(+)，E-Cad(+)，p63(+)，ki-67陽性率60%，病理診斷為：(左乳頭)BD。經(jīng)乳腺科、皮膚科、腫瘤科及本中心深入研討后，考慮患者妊娠需求，暫緩治療。

討論

1.何為BD:BD是皮膚原位鱗狀細(xì)胞癌，是非常早期的皮膚惡性腫瘤，于1912 年Bowen首次報(bào)道[5]。皮損早期一般表現(xiàn)為紅斑，圓形或橢圓形逐漸擴(kuò)大，外形不規(guī)則，表面常覆有角化性鱗屑，邊界清楚，可稍隆起，可伴有不同程度的結(jié)痂、脫屑，甚至糜爛和滲出；全層細(xì)胞可表現(xiàn)為非典型增生，伴有細(xì)胞核的多形性，約5%的患者可進(jìn)展為浸潤(rùn)性[6-8]。

BD多發(fā)于中老年人，可發(fā)生在任何部位皮膚和黏膜，以軀干、四肢多見，病程緩慢，可遷延數(shù)年至數(shù)十年。本病的確切病因及發(fā)病機(jī)制并不清楚，可能與長(zhǎng)時(shí)間暴露于各種危險(xiǎn)因素下有關(guān)：(1)長(zhǎng)期接受日光暴曬：典型的BD多發(fā)于日曬部位。有研究表明，較高的每日平均紫外線輻射與較高的非黑素瘤皮膚癌(基底細(xì)胞癌、鱗狀細(xì)胞癌)發(fā)生率相關(guān)，且皮膚白皙是另一個(gè)主要危險(xiǎn)因素[9-10]；(2)HPV感染：WHO 已將HPV感染納為其發(fā)病的主要因素。生殖器受累通常與高風(fēng)險(xiǎn)致癌性HPV相關(guān)(16、18、31、33)，而生殖器外病變通常與其他亞型相關(guān)。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，高危型HPV-16亞型感染與BD發(fā)生密切相關(guān)[11-14]；(3)砷接觸：除直接毒性外，砷是國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)宣布的I類致癌物，皮膚是砷毒性的首發(fā)表現(xiàn)[15]。砷誘導(dǎo)癌變的確切病理生理機(jī)制仍不清楚，可能與活性氧化應(yīng)激增加導(dǎo)致染色體異常、生長(zhǎng)失控和免疫異常有關(guān)[16]。Chanda等[17]學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，暴露于砷的個(gè)體的DNA中存在p53基因和p16基因的關(guān)鍵啟動(dòng)子區(qū)域的DNA超甲基化與BD的發(fā)生密切相關(guān)； (4)創(chuàng)傷或外界局部刺激：有報(bào)道1例患者BD發(fā)生在胸腔穿刺部位，且是穿刺后5年才發(fā)生，具體機(jī)制尚不清楚[18]。另有部分BD可能發(fā)生在外傷或蟲叮咬之后。

BD在組織學(xué)檢查前行皮膚鏡(dermoscopy)檢查是必要的，Argenziano等[19]學(xué)者于2004年首次在文獻(xiàn)中描述了BD的皮膚鏡特征。Mazzilli等[20]對(duì)5個(gè)組織學(xué)已經(jīng)確認(rèn)的色素性鮑溫病(pigmented Bowen′s disease,pBD)進(jìn)行了反射共聚焦顯微鏡(reflectance confocal microscopy,RCM)檢查，結(jié)果確認(rèn)了非典型蜂窩狀圖案的存在以及非典型、角化不良和紡錘體和樹突狀細(xì)胞的存在是pBD中最相關(guān)的特征。皮膚鏡和反射共聚焦顯微鏡的臨床應(yīng)用明顯提高了皮膚鱗狀細(xì)胞癌的診斷準(zhǔn)確性。但組織病理學(xué)仍是BD明確診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”[21]。免疫組學(xué)檢測(cè)可進(jìn)一步鑒別BD，避免漏診誤診。王曉開等[6]回顧性分析64例BD患者，其免疫組化染色結(jié)果顯示CK-P、CK5/6、CK14、p63、p40均為陽性，ki67陽性為30%～50%，p53陽性為30%～50%。另有研究顯示[22]，p53和p16蛋白在BD中表達(dá)陽性率均高于正常皮膚組織(P<0.05)，且BD中p53和p16蛋白的表達(dá)呈正相關(guān)性(rs=0.402,P<0.05)。本例患者免疫組化提示p53(+)，p63(+)，與其文獻(xiàn)研究結(jié)果一致。

目前，針對(duì)BD的治療方法有手術(shù)切除、光動(dòng)力學(xué)療法(photodynamic therapy,PDT)、咪喹莫特5%乳膏或5-氟尿嘧啶乳膏外用、冷凍療法、激光療法等。考慮到其潛在的惡性轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，手術(shù)切除仍是首選治療方法[23]。但是對(duì)于多發(fā)性或較大面積的BD，手術(shù)切除往往損傷過大，影響恢復(fù)及美觀。PDT是近年來新興的一種治療方法，聯(lián)合應(yīng)用光敏劑及相應(yīng)光源，通過光動(dòng)力反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒性，導(dǎo)致細(xì)胞受損乃至死亡，選擇性破壞病變組織[24]，目前已廣泛應(yīng)用到皮膚疾病及腫瘤等的治療中。有學(xué)者[25-26]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了PDT治療BD的臨床效果，結(jié)果顯示，PDT組治愈率及美容效果均明顯高于5-氟尿嘧啶乳膏外用及冷凍療法，且紅光光源的療效優(yōu)于綠光。

2.妊娠合并BD是否要終止妊娠：目前，尚無妊娠合并皮膚BD診治指南及相關(guān)專家共識(shí)，但左乳頭BD究其病類屬于乳房表面惡性腫瘤，研究表明[27-28]，妊娠合并BD首選手術(shù)治療，手術(shù)治療雖對(duì)妊娠期婦科惡性腫瘤患者保留胎兒提供了可能，但有早產(chǎn)、流產(chǎn)和感染等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，所以，需要更多的臨床證據(jù)為臨床醫(yī)生在保障良好母嬰、腫瘤結(jié)局的基礎(chǔ)上提供更安全的術(shù)式。

對(duì)妊娠合并BD的患者，不建議行放化療治療，因孕早期新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NACT)可能致胎兒畸形[29]，任何抗癌藥物及射線的輻射對(duì)發(fā)育中的胎兒均可能存在影響。在決定是否繼續(xù)妊娠之前，應(yīng)針對(duì)治療方案的絕對(duì)益處和潛在風(fēng)險(xiǎn)詳細(xì)分析，充分告知患者妊娠期間接受抗腫瘤治療對(duì)胎兒可能存在的風(fēng)險(xiǎn)，并尊重患者的意愿。所以，多數(shù)放化療方案的有效性和安全性是在孕中晚期婦科惡性腫瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)行的研究，其目的是在保證母嬰安全的情況下，有效控制婦科惡性腫瘤的進(jìn)展，但尚需更長(zhǎng)期的隨訪和更多的臨床數(shù)據(jù)研究，以明確評(píng)估腫瘤結(jié)局及新生兒的安全性?；诎咐奶厥庑裕瑸楸苊庹`診，漏診情況，對(duì)此類孕產(chǎn)婦進(jìn)行診治時(shí)，需要腫瘤科、婦產(chǎn)科、皮膚科及病理科等多學(xué)科醫(yī)生綜合討論權(quán)衡，最大程度地減少患者及其家屬的痛苦，對(duì)于不同患者給予個(gè)體化治療，在醫(yī)療安全的前提下，盡量繼續(xù)妊娠，以獲得更好的母嬰結(jié)局。

3.結(jié)語：對(duì)該患者進(jìn)行了1個(gè)月的隨訪后發(fā)現(xiàn)，該患者已因胚胎停育行藥物流產(chǎn)術(shù)。究其胎停原因，可能與妊娠期間合并左乳頭BD所造成的心理壓力有關(guān)，在長(zhǎng)期精神壓力的刺激下，以及反復(fù)會(huì)診、求診時(shí)來回奔波造成過度勞累擔(dān)憂，都有可能影響體內(nèi)胚胎發(fā)育，導(dǎo)致胚胎停育。隨后，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行PDT，左側(cè)乳頭處皮膚黑色鱗屑樣結(jié)痂脫落消失，恢復(fù)正常皮膚形態(tài)?，F(xiàn)已治療后半年，無復(fù)發(fā)跡象。

本病例雖臨床病案較少，發(fā)生率較低，但一旦發(fā)生危害母胎健康，本文通過文獻(xiàn)研究及臨床觀察對(duì)該病進(jìn)行歸納總結(jié)，希望引起婦產(chǎn)科、乳腺科及皮膚科的注意和重視，盡可能在臨床工作中對(duì)該病做到早診斷、早治療、科學(xué)施救，以更好地保護(hù)女性生殖及母嬰健康。另外，若發(fā)生妊娠合并其他癥狀時(shí)，在告知患者病情的同時(shí)，需及時(shí)安撫病人情緒，做好宣教工作，同時(shí)請(qǐng)相應(yīng)科室會(huì)診，確立最優(yōu)診療方法，以期獲得更好的母嬰結(jié)局。