穆文娟 郝麗婷 董勤 楊建平

甲基丙二酸血癥(methylmalonic aciduria，MMA)也稱甲基丙二酸尿癥(methylmalonic aciduria)，是國(guó)內(nèi)先天性有機(jī)酸代謝異常中最常見(jiàn)的疾病[1]。根據(jù)酶缺陷的類型分為甲基丙二酸輔酶A變位酶缺陷(methylmalonyl coenzyme A mutase)及其輔酶維生素B12(鈷胺素)代謝障礙兩大類，迄今共發(fā)現(xiàn)10個(gè)亞型，其中鈷胺素代謝障礙有cb1A、cb1B、cb1C、cb1D、cb1F及cb1H6個(gè)亞型；Mut、cb1A、cb1B及cb1H缺陷型僅表現(xiàn)為MMA，稱為單純性MMA；cb1C、cb1D和cb1F缺陷型則表現(xiàn)為MMA伴同型半胱氨酸血癥，故稱為合并型MMA；除cb1X型為X連鎖遺傳，其余9種亞型均為常染色體隱形遺傳[1]。MMA患兒臨床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，發(fā)病年齡越早病情越重，重者于新生兒期發(fā)病死亡，輕者可晚至成年發(fā)病[2]。MMA常因發(fā)熱、饑餓、高蛋白飲食、感染等誘發(fā)代謝性酸中毒急性發(fā)作，若不能及時(shí)診治，猝死率極高[3]。本文回顧性分析了14例MMA癥患兒的臨床資料、輔助檢查結(jié)果及預(yù)后隨訪，為本病的臨床診斷和遺傳咨詢提供一定的依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象：選取2016年10月～2020年4月在山西省兒童醫(yī)院經(jīng)基因檢測(cè)確診為MMA的14例患兒作為研究對(duì)象，其中男9例，女5例。14例患兒中9例(64.3%)通過(guò)液相串聯(lián)質(zhì)譜法新生兒篩查發(fā)現(xiàn)，5例(35.7%)為發(fā)病后臨床診斷，發(fā)病年齡16 h～7歲不等，14例患兒均接受了基因突變檢測(cè)。

2.血漿液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)：14例確診患兒均經(jīng)末梢血采血，采用液相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)(Waters Quattro API 串聯(lián)質(zhì)譜儀，試劑購(gòu)自PerkinEImer)，進(jìn)行多種氨基酸和酰基肉堿分析；檢測(cè)方法參考文獻(xiàn)[4]。其中血游離肉堿、丙酰肉堿(propionylcarnitine，C3)、蛋氨酸及C3與乙酰肉堿(acetylcarnitine，C2)比值(C3/C2)的正常參考值分別為10～62 umol/L、0.32～4.66 umol/L、4.3～36.3 umol/L、0.04～0.42(本切值為本實(shí)驗(yàn)室以10 000例新生兒干血斑的串聯(lián)質(zhì)譜檢測(cè)結(jié)果為資料，錄入氨基酸、有機(jī)酸、 脂肪酸相應(yīng)濃度值，建立數(shù)據(jù)庫(kù)所得，參考文獻(xiàn)[5～6])。初篩血C3及C3/C2比值增高立即召回重新采集血樣進(jìn)行復(fù)查，同時(shí)進(jìn)行尿液串聯(lián)質(zhì)譜測(cè)。

3.尿液氣相色譜質(zhì)譜檢測(cè)：采患兒尿液，制成尿?yàn)V紙片送檢，采用氣相串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)，應(yīng)用QP2010型氣相色譜質(zhì)譜儀(日本島津公司)分析尿液中有機(jī)酸。其中尿甲基丙二酸和甲基枸櫞酸水平，正常參考值分別為0.0～4.0 umol/L、0～1.0 umol/L，(切值參考廠家說(shuō)明書(shū)，參考文獻(xiàn)[6])明顯增高者，結(jié)合血串聯(lián)質(zhì)譜分析，臨床診斷為MMA，立即進(jìn)行基因突變分析。

4.基因突變分析：在家長(zhǎng)知情同意下，留取14例患兒及其父母靜脈血4 mL(EDTA抗凝)，使用BloodGen Midi Kit(CWBIO，China)提取外周血白細(xì)胞DNA。采用IDT公司xGen? Exome Research Panel v1.0捕獲探針與gDNA文庫(kù)序列進(jìn)行液體雜交，將目標(biāo)區(qū)域DNA片段進(jìn)行富集，構(gòu)建全外顯子文庫(kù)。通過(guò)illumina公司NovaSeq 6000系列測(cè)序儀進(jìn)行高通量測(cè)序，目標(biāo)序列測(cè)序覆蓋度不低于99%；對(duì)于可疑致病突變位點(diǎn)，利用Sanger測(cè)序?qū)純杭捌涓改笜颖镜脑撐稽c(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證分析。

5.其他輔助檢查：包括血常規(guī)、血糖、血氨、血乳酸、血同型半胱氨酸、肝腎功能、心肌酶譜、血?dú)夥治觥?頭顱MRI等。

6.病例的診療及隨訪：(1)診斷依據(jù)。診斷依據(jù)參照《臨床遺傳代謝病》[1]。(2)治療。 MMA患者以減少甲基丙二酸及其旁路代謝產(chǎn)物的生成和加速其清除為治療原則。具體治療參照《從病例開(kāi)始學(xué)習(xí)遺傳代謝病》[7]。(3)隨訪。對(duì)確診患兒進(jìn)行電話或門(mén)診隨訪，每1～3個(gè)月隨訪1次，穩(wěn)定患者每半年～1年隨訪1次，隨訪內(nèi)容包括體格發(fā)育及智力評(píng)估、血、尿串聯(lián)質(zhì)譜、血同型半胱氨酸，血系列、肝腎功能、電解質(zhì)、血氨及血乳酸等。其中智能發(fā)育評(píng)估采用兒童心理行為發(fā)育量表(包括適應(yīng)性、精細(xì)動(dòng)作、大動(dòng)作、語(yǔ)言和個(gè)人-社交5個(gè)能區(qū))測(cè)定發(fā)育商(developmentquotient，DQ)[8]。

7.評(píng)價(jià)指標(biāo)：血中C3，C3/C2下降情況；尿中甲基丙二酸和甲基枸櫞酸下降情況；血同型半胱氨酸水平；患者轉(zhuǎn)歸。

8.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理：采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，定性資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比(%)描述，行χ2檢驗(yàn)；定量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

1. 山西省MMA患病情況：山西省新生兒疾病篩查中心在2016年至2020年間，由所管轄6個(gè)市(太原地區(qū)、臨汾地區(qū)、呂梁地區(qū)、忻州地區(qū)、晉中地區(qū)、陽(yáng)泉地區(qū))的173 117例活產(chǎn)兒中發(fā)現(xiàn)9例MMA，故山西部分地區(qū)MMA患病率約為1/19 235(9/173 117)。

2. 一般臨床資料：本研究中9例患兒由新生兒期確診，4例患兒在無(wú)癥狀時(shí)開(kāi)始治療，隨訪至 26～59月齡，發(fā)育基本正常，5例患兒發(fā)病后門(mén)診就診，已有不同程度的發(fā)育落后，14例MMA患兒，男9例，女5例，其中2例(例1，例7)確診時(shí)已死亡，1例(例13)確診后未正規(guī)治療，在8月齡時(shí)死亡，4例確診時(shí)無(wú)明顯臨床癥狀。除3例死亡病例，11例患兒均行頭顱MRI，其中2例未見(jiàn)明顯異常，4例雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱性病變，3例腦白質(zhì)病變，3例重度腦積水，2例腦外間隙增寬。2例患兒曾有異常家族史，1例為母親不明原因流產(chǎn)或死胎史，1例為同胞不明原因新生兒早期死亡?；純阂话闩R床資料，見(jiàn)表1。

表1 14例MMA患兒的一般臨床資料 [例(%)]

3.隨訪患者治療前后臨床表現(xiàn)變化：除3例死亡病例，余11例MMA患兒隨訪過(guò)程中4例生長(zhǎng)發(fā)育正常(例4，例6，例9，例11)，智能發(fā)育落后7例中有2例體格生長(zhǎng)發(fā)育遲緩(例4,例10)。2例發(fā)生嚴(yán)重腦積水(例10，例13)，1例有小頭畸形(例2)。

4.血同型半胱氨酸及血紅蛋白：8例合并型患者中，例1于治療前死亡，余7例患兒治療前后血同型半胱氨酸水平見(jiàn)表2。另7位合并有不同程度的貧血，予維生素B12等治療1月后均痊愈。

5. C3、C3/C2及尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸：7例合并型患兒血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸治療前后水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表2。

表2 7例合并型MMA患兒治療前后生化檢測(cè)結(jié)果比較

6例單純型患兒中，例7于治療前死亡，余5例患兒血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸治療前后水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見(jiàn)表3。

表3 5例單純型MMA患兒治療前后生化檢測(cè)結(jié)果比較

6. 基因突變分析：14例患兒均進(jìn)行了基因突變分析(見(jiàn)表4)；以MUT基因突變?yōu)橹?48.1%，13/27)，其次為MMACHC基因型(37.0%,10/27)。其中MUT基因突變6例，符合MUT型，MUT基因與MMAA基因復(fù)合雜合突變1例，7例共檢出12種MUT基因突變類型，其中錯(cuò)義突變8種，分別為c.1880A>G，c.1280G>A，c.323G>A，c.2080C>T，c.1286A>G，c.914T>C，c.428A>G，c.2032C>G；無(wú)義突變1種，c.349G>T；經(jīng)典剪切位點(diǎn)突變2種，分別為c.1560+1G>A、c.1677-1G>A；剪切位點(diǎn)突變1種，c.1084-10A>G。攜帶c.1560+1G>A位點(diǎn)的例7已于確診時(shí)發(fā)病死亡。例11為c.1880A>G和c.1280G>A的復(fù)合雜合突變，血、尿各生化指標(biāo)均可控制在正常范圍，生長(zhǎng)發(fā)育基本正常；例9為c.1084-10A>G剪切位點(diǎn)突變，患兒未治療的情況下，血酰基肉堿、尿有機(jī)酸等生化指標(biāo)控制在正常參考范圍內(nèi)，顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常改變，目前智能、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、語(yǔ)言均發(fā)育正常，例3為MMAA和MUT的復(fù)合雜合變異，分別為剪切位點(diǎn)突變c.819+25A>G和錯(cuò)義突變c.428A>G，無(wú)明顯臨床癥狀，但血C3、C3/C2及尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸持續(xù)輕度增高。MMACHC基因突變5例,符合cblC型，共計(jì)4種MMACHC基因突變類型，其中錯(cuò)義突變1種，c.482G>A，無(wú)義突變2種，分別為c.217C>T、c.609G>A，移碼突變1種，為c.567dup；最常見(jiàn)的MMACHC基因突變?yōu)閏.609G>A(2例純合突變，3例復(fù)合雜合突變)，其頻率占所有突變位點(diǎn)的7/10，例1為c.609G>A和c.482G>A的復(fù)合雜合突變，已于新生兒早期發(fā)病死亡；例13為c.609G>A與c.567dupT的復(fù)合雜合突變，在8月齡時(shí)死亡，例10、例12、例13與例14均在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育及智力的落后。MMAA基因突變1例，例4患兒MMAA基因復(fù)合雜合變異，符合cblA型，發(fā)現(xiàn)兩種突變類型，均為錯(cuò)義突變，分別為c.1003A>T，c.1076G>A，只表現(xiàn)為血C3，C3/C2的輕度增高，未治療的情況下，一般情況良好，無(wú)任何臨床表現(xiàn)，CD320基因突變1例(例5)為CD320的單雜合變異，為錯(cuò)義突變，c.446C>T，例5因中度貧血及抽搐入院，給予B12治療后該患兒貧血、及高同型半胱氨酸迅速恢復(fù)正常，血串聯(lián)質(zhì)譜C3，C3/C2水平與尿液甲基丙二酸水平降至正常。

表4 14例MMA患兒基因突變檢測(cè)結(jié)果

討論

1.MMA的患病率:MMA患病率在不同國(guó)家有很大差異，美國(guó)患病率為1.3/10萬(wàn)；德國(guó)為0.4/10萬(wàn)；日本為2/10萬(wàn)；中國(guó)臺(tái)灣省為1.2/10萬(wàn)[7]；在中國(guó)，MMA患病率亦有明顯的地區(qū)差異性，上海地區(qū)為3/10萬(wàn)[1]；浙江省為1.5/10萬(wàn)[9]，山東省濟(jì)南市于2011至2014年，篩查了 35 291名新生兒，發(fā)現(xiàn)9例MMA，患病率高達(dá)1∶3 920[10]；江蘇省徐州市于2015至2017年，篩查了236 368名新生兒，發(fā)現(xiàn)14例MMA，患病率為1∶16 883[11]；河南省新鄉(xiāng)市于2015至2018年，篩查了50 112名新生兒，發(fā)現(xiàn)8例MMA，患病率約1∶6 264[12]。山西省新生兒疾病篩查中心在2016年至2020年間，由所管轄六個(gè)市(太原地區(qū)、臨汾地區(qū)、呂梁地區(qū)、忻州地區(qū)、晉中地區(qū)、陽(yáng)泉地區(qū))的173 117例活產(chǎn)兒中發(fā)現(xiàn)9例MMA，故推測(cè)山西部分地區(qū)MMA患病率約為1/19 235(9/173 117)，證明了MMA患病的地區(qū)差異性。

2.MMA臨床表現(xiàn)的多樣性：MMA可造成多臟器損傷，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)損傷?；純号R床表現(xiàn)個(gè)體差異較大，發(fā)病年齡越早病情越重[1]?；純撼Ｒ虬l(fā)熱、饑餓、高蛋白飲食、感染等誘發(fā)“代謝危象”[13]。若不能及時(shí)診治，猝死率極高。本文患兒中例1于生后即因“代謝紊亂”入住于本院NICU病房，14 d死亡，例7確診時(shí)已死亡，例13于4月齡時(shí)于一次“發(fā)熱”后死亡。而平穩(wěn)期患兒實(shí)驗(yàn)室檢查常見(jiàn)代謝性酸中毒、巨幼細(xì)胞性貧血和血小板減少等，本文患兒中曾發(fā)生代謝性酸中毒5例，貧血10例，血小板減少2例。MMA的神經(jīng)系統(tǒng)損傷以腦損傷最為顯著，臨床主要表現(xiàn)為腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)、腦神經(jīng)發(fā)育及腦功能損傷等方面[14]，MRI上主要表現(xiàn)以蒼白球及基底節(jié)區(qū)的改變?yōu)橹?。本?1例存活患兒頭顱MRI中，2例未見(jiàn)明顯異常，4例雙側(cè)基底節(jié)對(duì)稱性病變，3例腦白質(zhì)病變，3例重度腦積水，2例腦外間隙增寬；臨床表現(xiàn)方面，1例出現(xiàn)了小頭畸形，7例有不同程度的智力發(fā)育落后。國(guó)外Horster等[15]報(bào)道稱273例Mut型患者中28%并發(fā)慢性腎衰竭；Cosson等[16]的報(bào)道中47%存在慢性腎功能損害；另外還有并發(fā)急慢性胰腺炎及心肌病的報(bào)道[17]。本研究14例患兒中，未發(fā)現(xiàn)合并慢性腎衰、心肌病及胰腺炎者。

3.MMA的基因型分析：

(1)MMA的不同基因型。

MMA根據(jù)酶缺陷的類型分為甲基丙二酸輔酶A變位酶缺陷(methylmalonyl coenzyme A mutase)及其輔酶維生素B12(鈷胺素)代謝障礙兩大類，迄今為止，共發(fā)現(xiàn)10個(gè)亞型[1]。本研究確診MMA的14例患兒中，以MUT基因突變?yōu)橹?48.1%，13/27)，其次為MMACHC基因型(37.0%,10/27)，與國(guó)內(nèi)其他研究結(jié)果不一致，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。

(2)不同基因型對(duì)治療的反應(yīng)不同。

MMA臨床療效及預(yù)后取決于患兒基因型、發(fā)現(xiàn)早晚與長(zhǎng)期規(guī)范治療等方面[18]。MUT基因定位于常染色體6p12.3，包含13個(gè)外顯子，編碼MCM蛋白。MCM酶缺陷分為酶活性完全喪失(MUT0型)或部分喪失(MUT-型)。MUT0型大多在新生兒期出現(xiàn)急性代謝性腦病表現(xiàn)，病死率高，預(yù)后差，MUT-型，VitB治療效果好于MUT0型。迄今已報(bào)道的該基因突變類型280余種，多數(shù)為錯(cuò)義突變。國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)是c.729_730insTT，其次是c.323G>A和C.1106G>A[19]。本研究發(fā)現(xiàn)有1例攜帶c.323G>A突變，未發(fā)現(xiàn)其余兩種位點(diǎn)突變，可能與病例數(shù)較少有關(guān)。c.1880A>G突變?cè)斐?1號(hào)外顯子第627位組氨酸變?yōu)榫彼幔蹯车萚14]報(bào)道稱攜帶該突變的患者為早發(fā)型MMA，表現(xiàn)為嘔吐、嗜睡、抽搐等嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，而王秀利等[20]研究中攜帶該位點(diǎn)雜合突變的患兒為輕度的MUT-型；本研究中例11患兒也攜帶該位點(diǎn)，患兒經(jīng)新生兒篩查確診，后正規(guī)治療隨訪，血、尿各生化指標(biāo)均可控制在正常范圍，生長(zhǎng)發(fā)育基本正常，與王秀利等[20]報(bào)道相符，因此關(guān)于該突變的基因型和表型的關(guān)系還需更多病例研究證實(shí)。另本研究中發(fā)現(xiàn)1例(例9)良性mut-型，患兒未治療的情況下，血酰基肉堿、尿有機(jī)酸等生化指標(biāo)控制在正常參考范圍內(nèi)，顱腦MRI未見(jiàn)明顯異常改變，目前智能、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知、語(yǔ)言均發(fā)育正常，考慮可能c.1084-10A>G基因型對(duì)酶活性的損害影響不大，但國(guó)外報(bào)道有的患者持續(xù)無(wú)癥狀，成年后才發(fā)病[21]，故本文患者長(zhǎng)期預(yù)后及干預(yù)時(shí)機(jī)還有待進(jìn)一步隨訪、觀察。

MMACHC基因位于常染色體lp34，編碼細(xì)胞漿內(nèi)的cblC蛋白，在胞漿內(nèi)起催化CNCbl還原脫氰和合成腺苷鈷胺素及甲基鈷胺素的作用，MMACHC基因突變導(dǎo)致早發(fā)型(cblCI型)和晚發(fā)型(cblCⅡ型)兩種表型[1]。Morel等[22]報(bào)道歐美國(guó)家cblC型MMA患者最常見(jiàn)的突變類型是c.271dupA，約占40%，該位點(diǎn)的純合或復(fù)合雜合突變發(fā)病早，病情重，預(yù)后差；而中國(guó)的常見(jiàn)突變位點(diǎn)是c．609G>A，亦多為早發(fā)型[3]，病情亦較重，預(yù)后較差。本研究中5例cblC型患者，均攜帶c.609G>A突變，且2例(例10、例14)為該位點(diǎn)的純合突變，2例(例1、例13)均在嬰兒期死亡，例10、例12、例13與例14均在隨訪過(guò)程中出現(xiàn)嚴(yán)重的生長(zhǎng)發(fā)育及智力的落后，例10、例13伴有重度腦積水，與文獻(xiàn)報(bào)道一致；另?yè)?jù)Lerner-Ellis等的報(bào)道[23]稱c.567dupT的位點(diǎn)突變?cè)斐?號(hào)外顯子第190位異亮氨酸開(kāi)始發(fā)生移碼突變，對(duì)所編碼蛋白產(chǎn)生較大的影響，故攜帶者也多為早發(fā)型，且癥狀重、預(yù)后差，本研究中例13為c.609G>A與c.567dupT的復(fù)合雜合突變，已在嬰兒期死亡，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。Liu等[3]曾報(bào)道MMACHC基因的c.482G>A 突變頻率為7%，也是國(guó)內(nèi)常見(jiàn)的突變之一，該突變?cè)斐蒫blC蛋白第161位氨基酸由精氨酸變?yōu)楣劝滨０罚瑢?duì)蛋白質(zhì)功能的影響較小，與晚發(fā)型MMA有一定相關(guān)性，且臨床表現(xiàn)較輕。王秀利等[20]的研究中有3例患者攜帶c.482G>A雜合突變，至截稿之日尚未發(fā)病，且隨訪過(guò)程中生長(zhǎng)發(fā)育正常，而本研究中例1為c.609G>A和c.482G>A的復(fù)合雜合突變，在新生兒早期死亡，考慮基因位點(diǎn)c.609G>A對(duì)蛋白質(zhì)功能影響較c.482G>A大。

(3)其他基因型對(duì)治療的反應(yīng)。

本研究中例5因中度貧血及抽搐入院，入院后經(jīng)血尿串聯(lián)質(zhì)譜考慮為MMA，基因檢測(cè)檢出CD320的單雜合突變，根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[19]該位點(diǎn)通過(guò)影響VitB12通過(guò)細(xì)胞膜及線粒體膜的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙而致病，為常染色體隱性遺傳，而該患兒應(yīng)只為攜帶者不發(fā)病，但予B12治療后該患兒貧血、及高同型半胱氨酸迅速恢復(fù)正常，血串聯(lián)質(zhì)譜C3，C3/C2水平與尿液甲基丙二酸水平降至正常，考慮治療有效，故臨床應(yīng)診斷，與文獻(xiàn)不符，因此關(guān)于該突變的基因型和表型還有待于進(jìn)一步研究，建議該患兒行全基因組測(cè)序。本文中例4患兒檢出了MMAA基因上例3c.1003A>T/c.1076G>A的復(fù)合雜合突變，只表現(xiàn)為血C3，C3/C2的輕度增高，未治療的情況下，一般情況良好，無(wú)任何臨床表現(xiàn)，例3患兒為MMAA和MUT的復(fù)合雜合變異，該患兒亦無(wú)明顯臨床癥狀，但血C3，C3/C2及尿甲基丙二酸、甲基枸櫞酸持續(xù)輕度增高，考慮可能為兩位點(diǎn)均部分輕微影響酶活性而未導(dǎo)致臨床癥狀。

4.小結(jié)：綜上所述，MMA病死率較高，預(yù)后較差，新生兒篩查可以對(duì)本病早發(fā)現(xiàn)，早治療，減少不可逆轉(zhuǎn)的并發(fā)癥。本研究中9例患兒由新生兒期確診，4例患兒在無(wú)癥狀時(shí)開(kāi)始治療，隨訪至 26～59月齡，發(fā)育基本正常，但亦有5例患兒因家長(zhǎng)未重視新生兒篩查或所在地區(qū)未開(kāi)展血漿串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)進(jìn)行新生兒篩查，發(fā)病后就診時(shí)，才確診本病開(kāi)始治療，造成了不同程度的發(fā)育落后，故應(yīng)重視新生兒篩查工作。隨著醫(yī)療水平的進(jìn)歩，目前國(guó)內(nèi)多個(gè)省份將血漿串聯(lián)質(zhì)譜技術(shù)應(yīng)用于常規(guī)新生兒篩查，這使本病的早期診斷率極大提高，減少了MMA嬰幼兒的病死率及致殘率。另由于本病妊娠有再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)性，應(yīng)重視產(chǎn)前診斷，對(duì)于有先證者的家庭，再次懷孕時(shí)應(yīng)進(jìn)行產(chǎn)前診斷，以指導(dǎo)優(yōu)生優(yōu)育。