附子炮制沿革及其炮制品的現(xiàn)代研究進(jìn)展

楊居?xùn)|，樊銳鋒，張 欣，孫慧峰

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江省農(nóng)業(yè)技術(shù)推廣站，黑龍江 哈爾濱 150036）

附子是毛茛科植物烏頭Aconitum carmichaelii Debx.的子根的加工品，其味辛、甘，性大熱，有毒。附子主要?dú)w心、腎、脾經(jīng)，功善回陽救逆，補(bǔ)火助陽，散寒止痛。中醫(yī)臨床中附子常用于治療亡陽虛脫，肢冷脈微，心陽不足，胸痹心痛，虛寒吐瀉等癥[1]。因附子為側(cè)根（子根）入藥，其形狀如芋頭，子附母生，故名附子[2]。附子最早見于《神農(nóng)本草經(jīng)》，列為下品[3]?！稖罕静荨分休d：“附子入手少陽三焦、命門之劑，浮中沉，無所不至，味辛太熱，為陽中之陽，故行而不止，非若干姜止而不行也”[4]，又因其火性迅發(fā)，無所不到，故又稱其為“回陽救逆第一品藥”。附子多用于治療寒癥、重癥?！秱摗纷鳛橹嗅t(yī)學(xué)發(fā)展過程中的一部具有里程碑意義的著作，全書載方113首，其中40多首含有附子，由此可見附子在治療疾病的過程中所發(fā)揮的重要作用。但因附子炮制過程中的不當(dāng)操作以及當(dāng)今部分醫(yī)生對附子之毒的畏懼等因素嚴(yán)重地降低了附子的臨床療效。筆者通過對附子炮制沿革進(jìn)行歸納總結(jié)，比較不同炮制方法所引起的化學(xué)成分、藥理作用及臨床應(yīng)用的變化，以期對附子進(jìn)行更加深入和全面的研究，以期為附子炮制的質(zhì)量控制和使用提供新思路，同時(shí)也為中醫(yī)臨床更加安全、有效、合理地使用附子治療疾病提供相關(guān)的理論支撐。

1 附子炮制

1.1 附子炮制沿革《金匱玉函經(jīng)》中記載“……以蜜二升煎取一升……熬去皮，不口父咀，水煮去滓，內(nèi)蜜再煎?！盵5]這是對于附子炮制及過程當(dāng)中所需要的輔料及輔料用量的最早記載。此后歷代醫(yī)家對于附子的炮制工藝進(jìn)行了不斷地創(chuàng)新。（見表1）

表1 附子的炮制沿革

南齊時(shí)期的《劉涓子鬼遺方》[6]便提出了“炮裂”，首次明確了附子在炮制過程中應(yīng)達(dá)到的程度。此方法不但能減輕附子毒性，而且有利于有效成分溶出。之后雷敩[7]在單純的“炮”的基礎(chǔ)之上，又提出了“炮后再焙”的炮制方法，并具體地記載了附子炮制的過程；其著作《雷公炮炙論》也記載了用輔料（黑豆汁）炮制附子的方法，降低附子的毒性，但因步驟繁瑣或炮制時(shí)間較長等原因已很少使用?，F(xiàn)今附子臨床使用時(shí)須切成薄片，內(nèi)服須經(jīng)過炮制。附子“炮”后主要治療風(fēng)寒濕痹，煨后則可以通經(jīng)絡(luò)，而經(jīng)過甘草、黃連炮制后具有除五臟厥逆、去四肢沉寒之功?？梢娖渑R床運(yùn)用與其炮制工藝息息相關(guān)。

1.2 現(xiàn)代炮制

1.2.1 現(xiàn)代炮制方法 近些年對附子炮制的研究在原來凈制、切制的基礎(chǔ)之上保留了加輔料炮制的簡單工藝。2020年版《中華人民共和國藥典》中所收錄的附子炮制品包括黑順片、白附片、淡附片、鹽附子和炮附片。此外，《江西省中藥炮制規(guī)范》收載了江西建昌幫以糠灰、生姜片、稻草及干糠殼共同煨制附子的獨(dú)特炮制方法。關(guān)于附子現(xiàn)代炮制收載的信息見表2。

表2 《中華人民共和國藥典》及各地方炮制規(guī)范收載信息表

1.2.2 現(xiàn)代炮制工藝研究概況 隨著近年來中醫(yī)藥逐漸走向世界，越來越多的學(xué)者運(yùn)用新興技術(shù)與傳統(tǒng)方法結(jié)合對附子的炮制進(jìn)行更為深入的研究，以期不斷改進(jìn)附子炮制工藝，提高藥材質(zhì)量。方莉等[49]以雙酯型生物堿含量、總生物堿含量及外觀質(zhì)量為綜合評價(jià)指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)法對高壓蒸制時(shí)間、壓力及軟化方式3個(gè)因素對附子炮制工藝進(jìn)行優(yōu)化，試驗(yàn)確定在0.10 MPa的高壓需進(jìn)行蒸制150 min，在120℃高溫需烘制12 h，微波P80的火力條件下則需炮制25 min。唐小龍等[50]通過對比在炮制過程中生物堿含量變化，對高溫烘制和高壓蒸制工藝進(jìn)行優(yōu)化，結(jié)果顯示：高溫烘制（200℃）30 min，濕熱高壓蒸制（120℃）90 min，附子均達(dá)到最佳炮制狀態(tài)。此外，有學(xué)者通過測定生附子與黑順片在煎煮過程中的兩種類型的生物堿成分的含量研究其動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，結(jié)果表明生附片煎煮2～4 h后，其總生物堿類的成分含量明顯高于黑順片，且雙酯型生物堿含量低[51]。由此可見，臨床治療過程中附子使用時(shí)需長時(shí)間的煎煮，從而確保臨床安全。QIU Z D等[52]運(yùn)用EESI-MS構(gòu)建了一套完整的對中藥蒸煮進(jìn)行實(shí)時(shí)分析的系統(tǒng)。該系統(tǒng)通過對附子中9種關(guān)鍵生物堿進(jìn)行實(shí)時(shí)的測定，掌握附子蒸煮過程中成分含量變化，確保附子在炮制過程中毒性降到最低，為臨床藥物的安全使用提供了保障。賀亞男等[53]從附子的切片厚度、含水量、微波功率和炮制時(shí)間4個(gè)因素進(jìn)行研究，以炮制后的附子形態(tài)及7種生物堿含量為指標(biāo)，探究了附子在各因素的最佳水平，結(jié)果顯示：附子切片厚度應(yīng)選擇3 mm，含水率為60%～80%，在微波功率為350 W時(shí)，雙酯型烏頭堿水解趨于穩(wěn)定需要3 min左右；而選擇550 W的功率時(shí)，其穩(wěn)定時(shí)間約為2 min。LIU Y等[54]運(yùn)用解吸電噴霧電離質(zhì)譜（DESI-MSI）與代謝組學(xué)相結(jié)合對附子蒸制過程中酯類生物堿變化進(jìn)行可視化監(jiān)測，在探索代謝標(biāo)志物的同時(shí)實(shí)現(xiàn)了實(shí)時(shí)監(jiān)測蒸制過程中附子毒效成分變化，確保炮制品的質(zhì)量。

2 炮制成分變化及臨床應(yīng)用

歷代醫(yī)家認(rèn)為附子其性大熱有“回陽救逆”之功，現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，附子含雙酯型生物堿類化合物，在大劑量使用時(shí)會誘發(fā)心律失常，是其主要的有毒成分。經(jīng)炮制雙酯型生物堿不斷水解生成單酯型生物堿，可在降低毒性的同時(shí)發(fā)揮治療作用。此外，附子中含有附子多糖、堿基類化合物、有機(jī)酸等其他成分。

2.1 不同炮制品成分差異 呂永磊等[55]研究發(fā)現(xiàn)在附子的3種炮制品中（膽附子、白附片、黑順片）總生物堿含量依次為：膽附子＞白附片＞黑順片。膽附子中檢測到3種雙酯型生物堿，而其他炮制品均未檢測到，且白附片與黑順片的單酯型生物堿含量是膽附子的5～8倍。由此可見，膽巴溶液浸泡附子會使其有效成分流失，不能夠完全地做到“增效減毒”的目的。藍(lán)鮮艷等[56]研究中也發(fā)現(xiàn)了在附子不同炮制品（黑順片、淡附片、白附片、炮附片）中單酯型生物堿含量依次為：黑順片＞淡附片＞白附片＞炮附片；而雙酯型生物堿含量則是：炮附片＞白附片＞淡附片＞黑順片[56]。黑順片與白附片炮制過程中所用輔料完全相同，但成分含量存在差異，分析可能與黑順片后期烘干工藝有關(guān)，而對于去皮是否影響其含量，目前仍具有爭議。雖有少數(shù)學(xué)者進(jìn)行了相關(guān)研究，但樣本具有局限性，取樣范圍不廣且未確定皮中所含具體成分及成分的具體含量，仍有待更深入研究。

2.2 藥理作用研究及臨床應(yīng)用 現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)附子中的生物堿類成分能夠恢復(fù)竇性心率，從而對異位搏動(dòng)型心律失常具有良好的治療作用[57]，可能與去甲烏藥堿激動(dòng)β2受體使心肌細(xì)胞增強(qiáng)K+分泌和Na+吸收，從而使細(xì)胞內(nèi)Ca2+增多有關(guān)[58]。同時(shí)研究[59]發(fā)現(xiàn)去甲烏藥堿也具有明顯的擴(kuò)血管作用。而生物堿類成分中的尼奧靈可以明顯減輕因紫杉醇或部分連接坐骨神經(jīng)連接而引起的小鼠機(jī)械痛覺過敏，具有良好的鎮(zhèn)痛作用[60]。附子多糖具有良好的保護(hù)和防止細(xì)胞損傷的作用[61-63]，且附子中水溶性生物堿能夠抑制癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)癌細(xì)胞凋亡[64-65]。其中的去甲豬毛菜堿、異塔拉定等成分還可通過抑制氧化應(yīng)激損傷、抑制鉀離子的丟失等作用實(shí)現(xiàn)對神經(jīng)的保護(hù)作用[66-67]。

附子的不同炮制品所表現(xiàn)出的現(xiàn)代藥理學(xué)作用也各有側(cè)重，熊秋韻等[68]研究發(fā)現(xiàn)在附子各炮制品中黑順片、淡附片、白附片、炮附片均有良好的抗炎作用，其中以炮附片對實(shí)驗(yàn)動(dòng)物所起的抗炎作用最佳。研究[69]發(fā)現(xiàn)炮附子與生附子均具有強(qiáng)心作用，但相對于炮附子，生附子起效快、作用更強(qiáng)、維持時(shí)間更短的，而在抗炎作用對比中炮附子的抗炎作用要明顯優(yōu)于生附子。故中醫(yī)臨床上取附子強(qiáng)心作用時(shí)均選用生附子，而發(fā)揮抗炎作用時(shí)選用炮附子。也進(jìn)一步驗(yàn)證《傷寒論》中張仲景對附子及其炮制品運(yùn)用時(shí)機(jī)的準(zhǔn)確性。

藥理學(xué)研究表明，附子回陽救逆的功效多與強(qiáng)心、抗心律失常、擴(kuò)張血管等作用有關(guān)[70]，其散寒止痛的功效與抗炎鎮(zhèn)痛作用有關(guān)，其溫補(bǔ)腎陽之效則被認(rèn)為與其提高免疫功能有關(guān)[58]。臨床使用時(shí)應(yīng)加以區(qū)分，如《傷寒論》中治療四肢厥逆的四逆湯，治療陰盛陽格的通脈四逆湯，治療少陰病兼有下利的白通湯及白通加豬膽汁湯，以及治療陰陽兩傷的四逆加人參湯、茯苓四逆湯中附子均發(fā)揮回陽救逆的作用，應(yīng)選用生附片或淡附片；治療陽虛寒濕身痛之證所用的附子湯，治療脾陽不振而致的胸痹的薏苡附子散、大黃附子湯，以及治療風(fēng)濕相搏的桂枝附子湯、白術(shù)附子湯、甘草附子湯中附子均發(fā)揮散寒止痛的功效，故應(yīng)選用炮附片；而對于腎陽不足、命門火衰患者所用的真武湯、腎氣丸，治療表陽虛引起的外感風(fēng)寒之癥的麻黃附子甘草湯、麻黃附子湯中附子均發(fā)揮溫補(bǔ)腎陽的功效，應(yīng)選用黑順片。

3 討 論

附子炮制方法多樣，在發(fā)展過程中其由簡單的炮法逐步發(fā)展形成煨、蒸或煮等炮制方法，由單一火制法逐漸形成水火共制的方法?，F(xiàn)今又增加高壓蒸制、高溫烘制、微波炮制等新工藝。在諸多炮制方法當(dāng)中，筆者認(rèn)為童便炮制附子的方法十分不妥，因童便性寒而附子性熱，中醫(yī)臨床所用皆是附子大辛、大熱之性，從而使其發(fā)揮其良好的回陽救逆、散寒止痛等作用。但經(jīng)童便浸泡之后，其大熱之性大減，藥材全無辛辣之感，因而削弱了附子臨床療效，并且經(jīng)童便炮制后的藥材存在衛(wèi)生安全方面的問題。目前《中華人民共和國藥典》中附子炮制方法仍是用膽巴溶液浸泡，此方法雖能夠降低附子中雙酯型生物堿含量，且具防腐作用，但其缺點(diǎn)也顯而易見。研究[53]發(fā)現(xiàn)，附子經(jīng)膽巴溶液浸泡之后，其總生物堿含量明顯降低，但仍含有雙酯型生物堿；而無膽蒸制或炒制的附子幾乎不含有劇毒的雙酯型生物堿，且總生物堿含量明顯高于前者。綜上，筆者認(rèn)為在膽巴炮制附子的過程中存在過度炮制的現(xiàn)象。此外，膽巴炮制方法對膽巴用量、浸泡時(shí)間及退膽的具體操作并未作出詳細(xì)的規(guī)范，因而給一些不法商販以可乘之機(jī)，如：其將附子過度地炮制達(dá)到增重的目的，使得附子的藥效進(jìn)一步降低；且膽巴溶液當(dāng)中含有金屬離子，若對附子過度浸泡而不退膽，服用后則存在中毒的風(fēng)險(xiǎn)。對于上述膽巴炮制工藝所存在的問題，應(yīng)對其進(jìn)行明確規(guī)范亦或優(yōu)化、更改炮制工藝，在確保藥材防腐的條件下，提升附子藥材質(zhì)量，以增強(qiáng)其臨床藥效。在臨床應(yīng)用中部分中醫(yī)師會用微麻的附子且治療效果較好。有學(xué)者也曾嘗試過將麻舌的附子與等量甘草共同煎煮2 h服用，未見有中毒的現(xiàn)象[71]。故對于此種矛盾相關(guān)單位應(yīng)進(jìn)行實(shí)際考察，考慮附子在臨床中最真實(shí)的應(yīng)用情況，在確保安全的前提之下滿足臨床需求。同時(shí)，對于附子炮制品中能否含有雙酯型生物堿及其最大限度的問題，值得更加深入的研究。

針對炮制過程中所出現(xiàn)的藥品質(zhì)量問題，隨著近紅外光譜技術(shù)在醫(yī)藥行業(yè)的普及，可結(jié)合反射光譜并利用分析軟件建立快速鑒別藥材的成像系統(tǒng)；亦可利用近紅外光吸收譜法結(jié)合不同分析方法，對附子炮制過程中的某個(gè)階段或炮制品進(jìn)行定性定量分析，從而對炮制過程及炮制品進(jìn)行質(zhì)量控制。通過上述分析技術(shù)以確保附子藥材質(zhì)量，探究其炮制變化的內(nèi)涵，規(guī)范其炮制工藝，并優(yōu)化附子炮制過程中各個(gè)細(xì)節(jié)，可為提升附子藥材質(zhì)量提供基礎(chǔ)。

在化學(xué)成分和藥理作用方面，目前研究僅僅集中于對附子中的單一類型成分及單味藥的研究，而缺乏對其他成分和多成分間的相互作用及與其他藥配伍使用的相關(guān)研究，且未探究炮制前后其他類成分的具體變化，未與實(shí)際使用情況相結(jié)合。