何彥虎，金華，2，劉志軍，司美龍，胡芝霞，張俊鵬，劉雙芳，凌必時(shí)，葉路亮

1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.敦煌醫(yī)學(xué)與轉(zhuǎn)化教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，甘肅 蘭州 730000；3.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，甘肅 蘭州 730000

高血壓是一種在遺傳與環(huán)境因素共同作用下發(fā)生的以體循環(huán)動(dòng)脈壓高于正常值為主要臨床表現(xiàn)，后期常伴發(fā)冠心病、腦梗死、慢性腎衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥的臨床心血管綜合征。目前，中醫(yī)雖有“風(fēng)”“火”“痰”“瘀”“虛”等致“?！闭f，但針對(duì)上述病理要素的降壓療效很難達(dá)到長(zhǎng)期維持血壓穩(wěn)定的目的。因此，筆者基于“脾與小腸相通”理論探討“脾-腸-菌”與高血壓發(fā)生、進(jìn)展的相關(guān)性，為高血壓機(jī)制探究提供新的靶向思路及防治新靶點(diǎn)。

1 “脾與小腸相通”內(nèi)涵

脾主運(yùn)化，布散周身水谷精微；又主統(tǒng)血，使氣血暢運(yùn)而有道可行。小腸受盛于脾胃運(yùn)化之水谷，泌別清濁，使清者上升，濁者下行，一臟一腑，各行其道?！夺t(yī)學(xué)入門·臟腑條分》引《五臟穿鑿論》曰：“心與膽相通（心病怔忡，宜溫膽為主；膽病戰(zhàn)栗癲狂，宜補(bǔ)心為主），肝與大腸相通（肝病宜疏通大腸，大腸病宜平肝經(jīng)為主），脾與小腸相通（脾病宜瀉小腸火，小腸病宜潤(rùn)脾土為主），肺與膀胱相通（肺病宜清利膀胱水，后用分利清濁；膀胱病宜清肺氣為主，兼用吐法），腎與三焦相通（腎病宜調(diào)和三焦，三焦病宜補(bǔ)腎為主），腎與命門相通（津液胃虛，宜大補(bǔ)右腎），此合一之妙也?！笔状翁岢觥捌⑴c小腸相通”，雖未言明旁通機(jī)制，但為后世探尋供以思考。

1.1 臟腑相關(guān)

《靈樞·本輸》有“大腸、小腸皆屬于胃”。王冰注“小腸者，受盛之官，化物出焉”（《素問·靈蘭秘典論篇》）曰：“承奉胃司，受盛糟粕，受已復(fù)化，傳入大腸，故云受盛之官，化物出焉?！薄额惤?jīng)》進(jìn)一步解釋：“小腸居胃之下，受盛胃中水谷而分清濁，水液由此而滲入前，糟粕由此而歸于后，脾氣化而上升，小腸化而下降，故曰化物出焉。”而《素問·經(jīng)脈別論篇》曰：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行。”可見，王冰、張介賓對(duì)脾胃與小腸的解剖位置及其功能上的觀點(diǎn)有差異。故而，《素問·六節(jié)臟象論篇》曰：“脾、胃、大腸、小腸為倉廩之本。營之居也，名曰器。能化糟粕，轉(zhuǎn)味而入出者也?！币虼?，人體消化與吸收功能是脾與小腸升降之性相因?yàn)橛玫木唧w體現(xiàn)。

1.2 經(jīng)絡(luò)相連

脾與胃相表里，而“小腸手太陽之脈，起于……出肩解，繞肩胛，交肩上……抵胃，屬小腸”（《靈樞·經(jīng)脈》），即胃與小腸相關(guān)聯(lián)，故脾與小腸相通。《素問·陰陽離合論篇》“太陽為開，陽明為闔，少陽為樞；太陰為開，厥陰為闔，少陰為樞”，根據(jù)六經(jīng)開闔樞理論及經(jīng)絡(luò)循行，三陰三陽氣血相互灌注，故而互通，脾屬太陰，小腸屬太陽，太陰（脾）與太陽（小腸）互通。《素問·至真要大論篇》“太陰司天……大便難”，言明足太陰脾經(jīng)之病可導(dǎo)致手太陽小腸經(jīng)之病?！吨形鲄R通醫(yī)經(jīng)精義》：“蓋所謂通者，必有相通之道路?！贝恕暗缆贰奔雌⑴c小腸相通之“經(jīng)絡(luò)”，又“西醫(yī)云：人之臟腑，全有連網(wǎng)相連聯(lián)，其連網(wǎng)中全有微絲管行血行氣”，提出“臟腑別通”內(nèi)在關(guān)聯(lián)性是以實(shí)際存在的“微絲管”為臟腑銜接點(diǎn)。因此，筆者推測(cè)，該“微絲管”極有可能與中醫(yī)的經(jīng)脈有關(guān)。此外，有學(xué)者認(rèn)為“脾之通，乃小腸；脾病宜，泄小腸，清相火；小腸病，主潤(rùn)脾”。

1.3 病理相及

《素問·藏氣法時(shí)論篇》有“脾病者……虛則腹?jié)M腸鳴，飧泄食不化”，闡明上病可表現(xiàn)于下，脾病可下及于腸?！镀⑽刚摗ご竽c小腸五臟皆屬于胃胃虛則俱病論》“大腸主津，小腸主液。大腸、小腸受胃之榮氣，乃能行津液于上焦，灌溉皮毛，充實(shí)腠理。若飲食不節(jié)，胃氣不及，大腸、小腸無所稟受，故津液涸竭焉”，明確闡述脾胃之氣不足，則小腸泌別清濁之功難運(yùn)，導(dǎo)致小腸功能紊亂；反之，若小腸受寒熱之邪所侵，也可影響脾胃升清降濁之功，導(dǎo)致下病上傳于脾胃。又《推求師意·傷食》謂：“下脘消化糟粕，入大小之腸，如食入于腸胃有停留不化者，有食物已去而害其脾胃轉(zhuǎn)運(yùn)之氣者，因之而致其清濁不分者?！标U明下邪上傳，腸病礙脾。

2 脾胃與高血壓

《素問·通評(píng)虛實(shí)論篇》“頭痛耳鳴，九竅不利，腸胃之所生也”，闡述“眩暈”之癥雖表現(xiàn)于上部之巔，但其病位可能在下部之腸，其原因可能為下邪所致。此處特別強(qiáng)調(diào)其病位在“腸胃”值得深思。《四圣心源》則點(diǎn)明“脾升則肝腎亦升，故水木不郁；胃降則心肺亦降，故金火不滯……以中氣之善運(yùn)也”；此外，《顧氏醫(yī)鏡》有“升降者，病機(jī)之要也”。《讀醫(yī)隨筆》認(rèn)為“脾具坤靜之德，而有乾健之運(yùn)，故能使心肺之陽降，肝腎之陰升，為上下升降的樞紐”，并指出“脾者，升發(fā)所由之徑；肝者，升降發(fā)始之根也”，且強(qiáng)調(diào)“升降出入者，天地之體用，萬物之橐，百病之綱領(lǐng)，生死之樞機(jī)也”。血壓波動(dòng)雖因肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)之?dāng)_，卻又不離脾胃氣血失和?！对⒁獠荨吩疲骸爸须渲畾馔?，則水谷之清氣上升于肺，而灌輸百脈，水谷之濁氣，下達(dá)于大小腸，從便溺而消?！奔雌⑽缚晌有?、濁二氣，使氣機(jī)升降附性而運(yùn)，進(jìn)而使“清陽出上竅，濁陰出下竅”?！夺t(yī)學(xué)衷中參西錄》指出“脾也者，原位居中焦，為水飲上達(dá)下輸之樞機(jī)”，且強(qiáng)調(diào)“五行之土原能包括金、木、水、火四行，人之脾胃屬土，其氣化之輸布，亦能包括金、木、水、火諸臟”?！夺t(yī)學(xué)求是》“中氣為升降之源，脾胃為升降之樞軸”，即脾有升陽之功，胃有降濁之效，脾升胃降是血壓平穩(wěn)的重要基礎(chǔ)。李仲守老先生認(rèn)為，高血壓病機(jī)“變動(dòng)在肝，根源在腎，關(guān)鍵在脾”?？傊?，中醫(yī)治療高血壓的關(guān)鍵在于其調(diào)燮脾胃氣機(jī)升降，使清氣上行于腦竅，濁氣下排于二陰，氣血暢行，腦清神明，則血壓可平穩(wěn)。

3 脾-腸-菌-高血壓

3.1 腸道菌群內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)

腸道菌群的調(diào)節(jié)作用及菌群共生是保持腸道微生態(tài)環(huán)境平衡的重要前提，生理狀態(tài)下，共生細(xì)菌可形成腸道免疫屏障并維持腸道內(nèi)生態(tài)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。迄今研究發(fā)現(xiàn)，若腸道環(huán)境穩(wěn)態(tài)失衡，破壞腸道黏膜屏障，激活免疫反應(yīng)而引發(fā)炎性反應(yīng)，可致血壓升高。人體內(nèi)有多達(dá)3.8×10個(gè)微生物，且同時(shí)被不同基因編碼的微生物超過900萬個(gè)，其總基因組數(shù)量與人類基因組數(shù)量差距甚大，前者約為后者450倍，且菌群結(jié)構(gòu)自身的穩(wěn)定性與個(gè)體差異性因人而異，這些微生物中絕大多數(shù)通過不斷與外界環(huán)境發(fā)生相互作用并以共生方式寄生于人類結(jié)腸中。據(jù)統(tǒng)計(jì)，腸道菌群中的厚壁菌門和擬桿菌門約占整個(gè)微生物菌群的80%～90%，其豐度最高、數(shù)量最多、占比最大，此外還有放線菌門、變形菌門等重要菌種，通過不同代謝方式維持腸內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。而腸道菌群失衡通過破壞腸道內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境，進(jìn)而降低人體免疫能力，是誘發(fā)潰瘍性結(jié)腸炎、糖尿病、高血壓等疾病的重要機(jī)制。腸道中的不同菌群數(shù)以萬計(jì)，且對(duì)人體的利害作用不同，有益菌群如雙歧桿菌、乳酸桿菌等可以合成身體所需維生素，提高機(jī)體免疫功能，同時(shí)參與食物消化吸收，促進(jìn)胃腸蠕動(dòng)，并抵制有害菌群對(duì)腸道的破壞；但產(chǎn)氣莢膜桿菌、綠膿桿菌等可能對(duì)腸道及菌落有破壞作用，甚至長(zhǎng)期蠶食益生菌形成癌物或影響機(jī)體免疫功能；而有些屬中性菌，如大腸埃希菌、腸球菌等，在未超過腸道菌種數(shù)目正常范圍的情況下對(duì)機(jī)體是正向作用，反之則可嚴(yán)重影響機(jī)體健康。

3.2 脾與腸道菌群

中醫(yī)學(xué)對(duì)脾形質(zhì)的描述較現(xiàn)代解剖學(xué)更廣，如“脾與胃以膜相連耳，而能為之行其津液”（《素問·太陰陽明論篇》）、“脾重二斤三兩，扁廣三寸，五寸，有散膏半斤”（《難經(jīng)·四十二難》）、“脾其色如馬肝赤紫，其形如馬鐮”（《醫(yī)貫》）、“脾……與胃同膜而附與其上之左，俞當(dāng)十一椎下”（《類經(jīng)圖翼》）。而相較現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)五臟及其功能的明確劃分，中醫(yī)學(xué)的脾是多系統(tǒng)、多器官、多功能單位的集中概括，囊括消化、水鹽代謝、能量轉(zhuǎn)換、血液、神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫調(diào)節(jié)及運(yùn)動(dòng)等多系統(tǒng)功能，而腸道菌群亦有其相似功能?！端貑枴ち?jié)藏象論篇》云：“脾、胃、大腸、小腸、三焦、膀胱者，倉廩之本，營之居也，名曰器，能化糟粕，轉(zhuǎn)味而入出者也……通于土氣?！笨梢?，中醫(yī)的脾與腸道菌群的作用很大程度是相吻合的。劉名波研究發(fā)現(xiàn)，雙歧桿菌、乳桿菌、擬桿菌、消化球菌等厭氧菌在脾虛患者腸道中含量顯著低于非脾虛證患者，而腸桿菌及梭菌含量則偏高，且雙歧桿菌/大腸桿菌值較非脾虛證偏低。用香砂六君子湯干預(yù)后的脾虛泄瀉型小鼠腸道內(nèi)雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌等有益菌株均較給藥前升高，而非專性厭氧菌如腸桿菌的增殖則被有效抑制?？梢?，腸道菌群與中醫(yī)脾關(guān)聯(lián)密切。

3.3 腸道菌群與高血壓

高血壓作為臨床上中老年群體的多發(fā)病，血壓升高常使心臟及血管壓力負(fù)荷過重導(dǎo)致其自身功能改變，是腦卒中、冠心病及高血壓性腎病的主要原因。近年研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群是高血壓患者血壓調(diào)控的新靶點(diǎn)。

3.3.1 健康人與高血壓患者腸道菌群對(duì)比

人體腸道含有豐富的微生物菌落，健康人體內(nèi)腸道各菌群之間保持著穩(wěn)態(tài)，這是維持腸道正常代謝狀態(tài)與生理活動(dòng)的內(nèi)在基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，高血壓的發(fā)生是腸道菌群豐度減少、多樣性降低、厚壁菌門與擬桿菌門之比（F/B）增加共同作用的病理結(jié)果；自發(fā)性高血壓病患者糞便微生物群落的F/B失衡，產(chǎn)生乙酸鹽和丁酸的細(xì)菌減少，而產(chǎn)生乳酸鹽的細(xì)菌如鏈球菌增多，其血壓波動(dòng)也隨之變化。此外，不同血壓級(jí)別高血壓患者的腸道菌群豐度存在差別，其原因可能是腸道微生物菌株的豐度變化抑制或減弱了與慢性炎癥相關(guān)的免疫應(yīng)答，導(dǎo)致血壓波動(dòng)。

3.3.2 腸道菌群及其代謝產(chǎn)物對(duì)血壓的影響

隨著更多優(yōu)益菌種的發(fā)現(xiàn)及對(duì)其代謝產(chǎn)物的深入研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群的部分代謝產(chǎn)物是高血壓病患者血壓波動(dòng)的重要影響因素，尤其短鏈脂肪酸（SCFAs）、氧化三甲胺（TMAO）、膽汁酸及脂多糖等嚴(yán)重影響高血壓病程及病情的發(fā)展。迄今研究表明，SCFAs受體、嗅覺受體78（Olfr78）和G 蛋白偶聯(lián)受體41（Gpr41）可能是腸道菌群的關(guān)聯(lián)性因素，且為血壓調(diào)控提供重要的信號(hào)通路。Olfr78和Gpr41是以SCFAs為動(dòng)力因素，通過激活7層跨膜G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）形成的腸道菌群2種重要受體。而SCFAs同時(shí)可被宿主利用且作用于腸道菌群，對(duì)防止高血壓的進(jìn)行性發(fā)展有重要意義。有研究者采用16S rRNA基因測(cè)序和氣相色譜/質(zhì)譜技術(shù)對(duì)腸道菌群結(jié)構(gòu)進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示，SCFAs濃度與腸道菌群結(jié)構(gòu)多樣性呈負(fù)相關(guān)，并對(duì)腸道通透性、肥胖和高血壓有重要影響。因此，通過SCFAs對(duì)炎癥因子與氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)作用調(diào)控血壓，對(duì)建立腸道菌群的降壓機(jī)制具有重要意義。此外，腸道菌群的另一代謝產(chǎn)物TMAO可能是高血壓的又一危險(xiǎn)因素。研究發(fā)現(xiàn)，血漿滲透壓隨自發(fā)性高血壓大鼠（SHR）血漿TMAO水平而升高，繼而通過TMAO-avp-aqp-2軸的調(diào)節(jié)，引起更大的水重吸收，最終導(dǎo)致高血壓。一項(xiàng)關(guān)于TMAO濃度與高血壓發(fā)生率關(guān)系的Meta分析也表明，循環(huán)TMAO濃度與高血壓風(fēng)險(xiǎn)存在劑量反應(yīng)關(guān)系，即循環(huán)TMAO濃度每升高10 μmol/L，血壓升高的相對(duì)危險(xiǎn)度升高20%。

此外，腸道菌群的另外2種重要的代謝產(chǎn)物對(duì)血壓也有重要影響，即膽汁酸和脂多糖。據(jù)研究，腸道菌群可通過自身調(diào)節(jié)作用，使肝細(xì)胞生成的初級(jí)膽汁酸的7α-羧基發(fā)生脫氧反應(yīng)形成次級(jí)膽汁酸，導(dǎo)致機(jī)體代謝紊亂，從而產(chǎn)生代謝障礙性疾病。而膽汁酸或膽汁酸成分（膽酸、鵝脫氧膽酸等）在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的多種血管上具有重要的舒張血管、增加血流量及降低動(dòng)脈壓的作用，尤以主動(dòng)脈與腦動(dòng)脈較為明顯。但脂多糖對(duì)高血壓的影響與膽汁酸有所差異。脂多糖又稱為內(nèi)毒素，作為腸道革蘭陰性菌細(xì)胞壁的主要成分，以腸道菌群為主要載體產(chǎn)生的脂多糖在炎癥和代謝性疾病發(fā)展早期具有關(guān)鍵的介導(dǎo)作用，同時(shí)，核因子-κB信號(hào)通路隨著脂多糖的膜受體Toll樣受體4的激活，進(jìn)一步轉(zhuǎn)導(dǎo)并刺激炎性反應(yīng)產(chǎn)生促炎因子，影響腸道菌群平衡，從而增加血壓升高的危險(xiǎn)性。綜上，腸道菌群失衡可能是高血壓發(fā)生的高敏機(jī)制，通過調(diào)節(jié)腸道菌群改善血壓狀態(tài)，可為高血壓調(diào)控提供新靶點(diǎn)。

4 小結(jié)

脾、腸、腸道菌群、高血壓關(guān)系密切，“脾-腸-菌”軸有可能成為高血壓調(diào)控的新通路。中醫(yī)認(rèn)為，“腑以通為用”，尤其表現(xiàn)在中焦脾之升清與胃之降濁臟腑。脾升胃降，氣血通暢，上養(yǎng)于腦，下濡于腸，中焦氣機(jī)通調(diào)上下，斡旋內(nèi)外。若脾胃氣機(jī)升降失常，則氣血逆亂，清陽不升，陰陽失和，導(dǎo)致血壓升高?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中脾胃的傳導(dǎo)運(yùn)化功能與腸道菌群的自身調(diào)節(jié)作用相互關(guān)聯(lián)，因此，在高血壓的治療上，中醫(yī)在調(diào)脾護(hù)胃的同時(shí)要注意對(duì)腸道菌群的調(diào)節(jié)。既往相關(guān)研究主要重于肝-腦相關(guān)，忽視了脾-高血壓、腸道菌群-高血壓之間的相關(guān)性，而對(duì)脾病及腸、脾病及菌研究更少。因此，筆者基于“脾與小腸相通”理論，對(duì)脾、腸道菌群、高血壓三者之間的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)探討，為研究脾-腸-菌-高血壓相關(guān)性提供切入點(diǎn)，為高血壓防治提供新的研究方向。