張茉莉 魏文斌 田蓓

1北京市大興區(qū)人民醫(yī)院眼科，北京 102600；2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 北京同仁眼科中心 眼內(nèi)腫瘤診治研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 北京市眼科學(xué)與視覺(jué)科學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 醫(yī)學(xué)人工智能研究與驗(yàn)證工信部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京 100730

遞法明片的主要成分為花青素，其具有強(qiáng)大的抗氧化作用，能清除體內(nèi)、體外多種氧自由基，包括超氧陰離子、羥自由基等，具有維護(hù)毛細(xì)血管正常的通透性、抑制醛糖還原酶、提高視紫紅質(zhì)的再生速率等藥理作用，對(duì)視網(wǎng)膜微循環(huán)及淋巴系統(tǒng)有明確的灌注作用。遞法明片被廣泛用于改善糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy，DR)患者的視功能、青少年近視、視網(wǎng)膜色素變性、視網(wǎng)膜光損傷的修復(fù)等眼部疾病的臨床治療，并已取得良好的效果。DR是一種慢性進(jìn)展性微血管病變，高血糖可導(dǎo)致視網(wǎng)膜色素上皮屏障損害、外層視網(wǎng)膜缺血和炎癥反應(yīng)，缺血、缺氧導(dǎo)致慢性視網(wǎng)膜炎癥和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的高表達(dá)，促進(jìn)DR的發(fā)生和發(fā)展。以新生血管為標(biāo)志，可將DR分為非增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR)和增生性糖尿病視網(wǎng)膜病變(proliferative diabetic retinopathy，PDR)。PDR是糖尿病嚴(yán)重并發(fā)癥之一，亦是主要致盲眼病之一，其主要治療方法是玻璃體切割術(shù)，但術(shù)后視力的恢復(fù)非常有限。目前對(duì)于DR治療的共識(shí)是在NPDR期進(jìn)行積極治療，預(yù)防PDR發(fā)生，全視網(wǎng)膜光凝(panretinal photocoagulation，PRP)是防止NPDR向PDR發(fā)展的主要方法，可有效減少缺血、缺氧誘導(dǎo)的血管生成因子的合成和釋放，延緩疾病的發(fā)展，降低視力嚴(yán)重?fù)p害的風(fēng)險(xiǎn)。然而，PRP治療的同時(shí)可引發(fā)黃斑水腫、脈絡(luò)膜滲漏、視野缺損及暗適應(yīng)下降等并發(fā)癥。本研究擬觀察遞法明片對(duì)視網(wǎng)膜激光光凝所致視網(wǎng)膜損傷的影響，以期建立減少PRP不良反應(yīng)的治療方案。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1

研究對(duì)象 采用非隨機(jī)對(duì)照研究方法，納入2014年12月至2020年2月在北京同仁醫(yī)院和北京市大興區(qū)人民醫(yī)院就診并行PRP治療的重度NPDR患者108例108眼，其中男58例58眼，女50例50眼；年齡44～61歲，平均(56.31±2.84)歲；平均患病時(shí)間(7.11±2.11)年；所有患者均為2型糖尿病患者。根據(jù)患者意愿，將其分為PRP組(52例52眼)和PRP+遞法明組(56例56眼)，2個(gè)組患者均實(shí)施PRP治療，其中PRP+遞法明組患者在PRP基礎(chǔ)上服用遞法明片，PRP組僅行PRP，所有患者均不采取其他藥物和輔助治療。2個(gè)組患者在PRP治療前均行常規(guī)全身檢測(cè)，包括血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白和腎功能等。2個(gè)組患者年齡、糖尿病病程、糖化血紅蛋白水平、肌酐水平、最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)、視野閾值敏感度和黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》，研究方案經(jīng)北京市大興區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(批文號(hào)：2021-F4)。所有患者均簽署激光治療同意書(shū)，PRP+遞法明組患者簽署藥物治療知情同意書(shū)。

表1 2個(gè)組患者基線資料比較(x±s)Table 1 Comparison of demography between two groups (x±s)組別例數(shù)/眼數(shù)年齡(歲)糖尿病病程(年)糖化血紅蛋白水平(%)肌酐水平(μmol/L)BCVA視野閾值敏感度(dB)CMT(μm)PRP組52/5257.50±2.895.93±1.256.62±2.0188.33±7.670.55±0.306.31±1.47260.91±35.42PRP+遞法明組56/5657.58±3.875.69±1.836.28±1.8889.54±8.210.60±0.287.52±1.82254.15±43.82t值2.073.771.010.890.360.600.64P值0.080.430.760.300.720.540.52 注:(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)) BCVA:最佳矯正視力;CMT:黃斑中心凹厚度;PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:(Independent samples t-test) BCVA:best corrected visual acuity;CMT:central macular thickness;PRP:panretinal photocoagulation

1.1.2

納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合NPDR的4-2-1原則和/或輕度糖尿病黃斑水腫(diabetic macular edema，DME)診斷標(biāo)準(zhǔn)，即任一象限視網(wǎng)膜內(nèi)出血>2處，或有靜脈串珠樣改變的象限>2個(gè)，或1個(gè)象限出現(xiàn)明顯視網(wǎng)膜微血管異常；黃斑中心遠(yuǎn)處的后極部出現(xiàn)視網(wǎng)膜增厚和硬性滲出；(2)血糖控制良好，空腹血糖水平為7.5～9.0 mmol/L；(3)雙眼均為NPDR的患者選取右眼納入研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在其他嚴(yán)重影響視功能的眼部疾病者；(2)有激光光凝治療史或眼部手術(shù)治療史者。

1.2 方法

1.2.1

PRP治療 參照文獻(xiàn)[12]的方法，PRP均由同一有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師完成。采用577 nm Supra激光儀(法國(guó)光太公司)進(jìn)行改良PRP，依次從視盤(pán)上方、下方、鼻側(cè)距視盤(pán)1個(gè)視盤(pán)直徑處、顳上、顳下血管弓外和黃斑區(qū)顳側(cè)2個(gè)視盤(pán)直徑處到周邊視網(wǎng)膜進(jìn)行光凝，并同時(shí)對(duì)黃斑C型光凝和封閉黃斑區(qū)微動(dòng)脈瘤進(jìn)行光凝。選擇3級(jí)光斑，光斑直徑為200 μm，每個(gè)光斑之間間隔1個(gè)光斑距離；采取多點(diǎn)掃描，曝光35～50 ms，1次完成PRP；光斑總數(shù)為1 500～2 000點(diǎn)。

1.2.2

遞法明片口服 PRP+遞法明組患者在PRP術(shù)后1 d開(kāi)始口服遞法明片(法國(guó)樂(lè)康-美的瀾藥廠，規(guī)格為每片400 mg)，每日2次，每次0.8 g，連續(xù)服用3個(gè)月為1個(gè)療程，共口服至少4個(gè)療程。

1.2.3

視野檢查 在患者精神狀態(tài)良好時(shí)采用全自動(dòng)視野計(jì)Humphrey740i(德國(guó)蔡司公司)進(jìn)行視野檢查。檢查過(guò)程中保持室內(nèi)明暗程度一致，控制患者瞳孔直徑約4 mm，檢測(cè)視網(wǎng)膜30°～60°環(huán)形范圍內(nèi)視野平均閾值敏感度。

1.2.4

多焦視網(wǎng)膜電圖檢查 采用德國(guó)羅蘭電生理儀RETLscan系統(tǒng)進(jìn)行多焦視網(wǎng)膜電圖(multifocal electroretinogram，mfERG)檢查。記錄電極為角膜接觸鏡電極，刺激圖形陣列為61個(gè)黑白相間六邊形，刺激面積隨離心度的增大而增大，由中心向周邊分5個(gè)環(huán)；刺激頻率為75 Hz，基本時(shí)間間隔為1/75 s，刺激屏對(duì)比度為90%，亮度為2～100 cd/m，刺激野為30°，放大器增益100 000倍，通頻帶1～100 Hz，采樣頻率1 021 Hz。測(cè)定各環(huán)P波和N波平均振幅密度和潛伏期。

1.2.5

光相干斷層掃描檢查受檢眼黃斑中心凹厚度 采用德國(guó)海德堡光相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)儀測(cè)量受檢眼黃斑中心凹厚度(central macular thickness，CMT)，即黃斑中心凹視網(wǎng)膜內(nèi)界膜至視網(wǎng)膜色素上皮層表面之間的垂直距離。檢查由同一位醫(yī)師進(jìn)行，每服測(cè)量3次，取平均值。

1.2.6

評(píng)估指標(biāo) 術(shù)后隨訪12個(gè)月，分別于PRP前1 d和治療后1 d、1個(gè)月、3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月檢查受檢眼BCVA、視野平均閾值敏感度、mfERG各環(huán)P1、N1波平均振幅密度和潛伏期及CMT。根據(jù)末次隨訪結(jié)果判定療效。與PRP治療前1 d相比BCVA提高≥2行者為視力提高，下降≥2行為視力下降，提高或下降<2行為視力不變。以BCVA提高或不變判定為治療有效。分別于PRP后6個(gè)月、12個(gè)月行熒光素眼底血管造影(fluorescein fundus angiography，F(xiàn)FA)，觀察新生血管發(fā)生率；通過(guò)OCT檢查評(píng)估黃斑水腫程度。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。本研究中視野平均閾值敏感度、mfERG P1、N1波振幅密度和潛伏期經(jīng)偏度-峰度檢驗(yàn)證實(shí)呈正態(tài)分布，以表示。視力改善數(shù)據(jù)以頻數(shù)或率表示。2個(gè)組不同時(shí)間點(diǎn)視力治療有效率差異比較采用

χ

檢驗(yàn)，2個(gè)組不同時(shí)間點(diǎn)各計(jì)量資料總體比較采用重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治觯灰曇捌骄撝得舾卸?、各環(huán)P1波振幅密度和潛伏期數(shù)據(jù)不滿足球形性假設(shè)，采用校正系數(shù)校正自由度；組間兩兩比較采用LSD-

t

檢驗(yàn)。采用雙側(cè)檢驗(yàn)法，

P

<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 2個(gè)組不同時(shí)間點(diǎn)視野平均閾值敏感度比較(x±s,dB)Table 2 Comparison of mean threshold sensitivity of visual field betweentwo groups at different time points (x±s,dB)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)視野平均閾值敏感度術(shù)前術(shù)后1 d術(shù)后1個(gè)月術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后12個(gè)月PRP組526.31±1.474.20±1.05a4.23±1.644.32±1.714.96±1.985.56±1.65PRP+遞法明組567.52±1.824.90±2.11a5.40±1.716.17±1.84b6.58±2.23b7.09±1.15b 注:F分組=4.77,P<0.05;F時(shí)間=6.51,P<0.05;F交互作用=5.17,P=0.02.與組內(nèi)治療前1 d比較,aP<0.05;與相應(yīng)時(shí)間PRP組比較,bP<0.05(重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治?LSD-t檢驗(yàn)) PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:Fgroup=4.77,P<0.05;Ftime=6.51,P<0.05;Finteraction=5.17,P=0.02.Compared with preoperative 1 day within the group,aP<0.05;compared with PRP group at corresponding time points,bP<0.05 (Two-way re-peated measures ANOVA,LSD-t test) PRP:panretinal photocoagulation

表3 2個(gè)組各環(huán)平均P1波振幅密度比較(x±s,nV/deg2)Table 3 Comparison of P1 wave amplitude density between two groups (x±s,nV/deg2)組別眼數(shù)各環(huán)P1波振幅密度1環(huán)2環(huán)3環(huán)4環(huán)5環(huán)PRP組52142.60±14.04115.33±13.4443.96±9.7719.42±7.5716.89±2.76PRP+遞法明組56155.15±20.44121.10±13.1562.80±18.2925.17±8.0723.65±2.39t值4.649.844.649.6715.40P值0.061.21<0.001<0.001<0.001 注:(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)) PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:(Independent samples t-test) PRP:panretinal photocoagulation

表4 2個(gè)組各環(huán)P1波潛伏期比較(x±s,ms)Table 4 Comparison of P1 wave latency between two groups (x±s,ms)組別眼數(shù)各環(huán)P1波潛伏期1環(huán)2環(huán)3環(huán)4環(huán)5環(huán)PRP組5236.79±4.2435.88±2.4735.24±2.6934.25±2.3333.23±2.14PRP+遞法明組5636.55±4.5234.60±3.8234.34±3.0534.29±3.3334.71±3.14t值3.6620.5513.131.466.60P值0.241.441.010.150.88 注:(獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)) PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:(Independent samples t-test) PRP:panretinal photocoagulation

2 結(jié)果

2.1 2個(gè)組治療有效率比較

所有患者均完成隨訪。PRP+遞法明組末次隨訪視力有效率為57.14%(32/56)，明顯高于PRP組的32.69%(17/52)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

χ

=3.56，

P

=0.047)。

2.2 2個(gè)組患眼治療前后不同時(shí)間點(diǎn)視野平均閾值敏感度比較

2個(gè)組患眼治療前后不同時(shí)間點(diǎn)視野平均閾值敏感度總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=6.51，

P

<0.05)，治療后1 d各組患眼視野平均閾值敏感度均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)。2個(gè)組間視野平均閾值敏感度總體比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=4.77，

P

<0.05)，其中治療后3、6和12個(gè)月PRP+遞法明組視野平均閾值敏感度高于PRP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均

P

<0.05)(表2)。

2.3 2個(gè)組患眼末次隨訪mf-ERG檢測(cè)結(jié)果比較

PRP+遞法明組P1波振幅密度隨離心度的增加而降低；PRP+遞法明組第3、4、5環(huán)P1波的振幅密度均高于PRP組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=4.64、9.67、15.40，均

P

<0.001)(表3)。PRP組P1波潛伏期較PRP+遞法明組略有延遲，但2個(gè)組間各環(huán)潛伏期差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

t

=3.66、20.55、13.13、1.46、6.60，均

P

>0.05)(表4)。

2.4 2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CMT比較

2個(gè)組治療前后不同時(shí)間點(diǎn)CMT總體比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(

F

=3.57，

P

>0.05；

F

=1.23，

P

>0.05)(表5)。

2.5 2個(gè)組治療后不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療后6個(gè)月，PRP+遞法明組和PRP組患眼新生血管發(fā)生率分別為5.36%(3/56)和5.77%(3/52)，給予補(bǔ)充激光光凝治療。末次隨訪時(shí)，2個(gè)組患眼均無(wú)視網(wǎng)膜新生血管和無(wú)灌注區(qū)，均未出現(xiàn)玻璃體積血及其他嚴(yán)重影響視功能的眼部疾病。

表5 2個(gè)組不同時(shí)間點(diǎn)平均CMT比較(x±s,μm)Table 5 Comparison of mean CMT between two groups at different time points (x±s,μm)組別眼數(shù)不同時(shí)間點(diǎn)平均CMT術(shù)前1 d術(shù)后1 d術(shù)后3個(gè)月術(shù)后6個(gè)月術(shù)后12個(gè)月PRP組52260.91±35.42268.31±13.05259.32±15.71259.12±11.98255.56±14.65PRP+遞法明組56254.15±43.82258.12±20.11250.11±11.84249.56±9.23245.45±10.15 注:F分組=3.57,P>0.05;F時(shí)間=1.23,P>0.05;F交互作用=4.37,P=0.06(重復(fù)測(cè)量?jī)梢蛩胤讲罘治? CMT:黃斑中心凹厚度;PRP:全視網(wǎng)膜光凝 Note:Fgroup=3.57,P>0.05;Ftime=1.23,P>0.05;Finteraction=4.37,P=0.06 (Two-way repeated measures ANOVA) CMT:central macular thickness;PRP:panretinal photocoagulation

3 討論

糖尿病患者發(fā)生視網(wǎng)膜病變后，缺血、缺氧會(huì)引發(fā)體內(nèi)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子水平明顯升高，是PDR發(fā)生的主要原因。PRP對(duì)DR效果較好，然而激光光凝造成的熱損傷、光凝部位之間的視網(wǎng)膜水腫、視網(wǎng)膜內(nèi)屏障破壞、炎癥反應(yīng)以及自由基氧化損害等均會(huì)對(duì)視網(wǎng)膜功能造成損害，導(dǎo)致患眼視野縮小、暗適應(yīng)下降、色覺(jué)改變以及對(duì)比敏感度下降等。許多DR患者接受PRP后病情減輕，然而由于激光光凝所造成的不良反應(yīng)，患者的生活質(zhì)量可能受到嚴(yán)重的影響。

遞法明片的主要活性成分為歐洲越橘花青素和β胡蘿卜素。花青素對(duì)視網(wǎng)膜的保護(hù)作用與其較強(qiáng)的抗氧化能力有關(guān)，能促進(jìn)微血管循環(huán)，減輕自由基的損傷?；ㄇ嗨剡€可作用于視黃醛異構(gòu)酶，增加視紫紅質(zhì)的再生速率，提高暗適應(yīng)能力。β胡蘿卜素是維生素A的前體，是合成視紫紅質(zhì)的主要物質(zhì)。本研究結(jié)果顯示，PRP組PRP后30°～60°環(huán)形范圍內(nèi)視野平均閾值敏感度較治療前有所降低，證實(shí)激光光凝導(dǎo)致視功能損害，而PRP+遞法明組治療后3～12個(gè)月視野均明顯優(yōu)于PRP組，視力改善眼數(shù)多于PRP組，提示遞法明片可減輕PRP對(duì)視功能損害的程度，促進(jìn)視功能的快速修復(fù)。

mfERG能夠客觀、全面地反映視網(wǎng)膜功能，定量分析視網(wǎng)膜功能和常規(guī)臨床檢查難以察覺(jué)的局部視功能的細(xì)微變化。P1波振幅密度下降與DR的血管病變的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，是預(yù)測(cè)DR發(fā)生、評(píng)估病情嚴(yán)重程度的重要指標(biāo)。本研究中結(jié)果顯示，PRP+遞法明組第3、4、5環(huán)的P1波振幅密度較PRP組明顯增加，說(shuō)明遞法明片對(duì)于NPDR患者PRP后黃斑旁中心的視功能損傷修復(fù)有促進(jìn)作用。

本研究結(jié)果顯示，NPDR患者PRP后口服遞法明片可有效改善激光光凝造成的視網(wǎng)膜功能損傷，該作用可能與遞法明片加速視網(wǎng)膜微循環(huán)以及抗氧化作用有關(guān)。遞法明片為純天然藥物，在治療過(guò)程中未見(jiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此我們認(rèn)為口服遞法明片可作為缺血性眼科疾病行激光治療的有效輔助方法，PRP結(jié)合遞法明口服能夠起到協(xié)同和互補(bǔ)的治療效果，有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突

所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)聲明

張茉莉：參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、數(shù)據(jù)采集及文章撰寫(xiě)；魏文斌：參與選題和研究設(shè)計(jì)、研究實(shí)施、數(shù)據(jù)分析、論文智力性內(nèi)容修改和定稿；田蓓：參與試驗(yàn)設(shè)計(jì)，研究實(shí)施及對(duì)文章修改