韋婷婷，黃雪霞，孟立鋒，李麗容，張鵬

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，廣西 南寧 530023

糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)作為糖尿病常見(jiàn)的微血管并發(fā)癥之一，患病率逐年攀升，其治療難度大、預(yù)后差，目前已成為我國(guó)終末期腎病的首要病因[1]。DN起病隱匿，進(jìn)展迅速[2]，其高昂的醫(yī)療費(fèi)用給個(gè)人和國(guó)家醫(yī)療體系帶去沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[3]。關(guān)于DN的治療，目前西醫(yī)主要在運(yùn)動(dòng)營(yíng)養(yǎng)干預(yù)的基礎(chǔ)上通過(guò)控糖、調(diào)脂、降壓及減少尿蛋白等對(duì)腎臟進(jìn)行保護(hù)[4]，藥物方面主要選用具有降低尿蛋白和腎臟保護(hù)作用的降壓、降糖藥，尚無(wú)對(duì)DN精準(zhǔn)的治療靶點(diǎn)和治療藥物[5]。近年來(lái)，得益于中醫(yī)藥理論和相關(guān)研究的不斷深入中醫(yī)藥在治療DN方面取得成效顯著，展示出中醫(yī)藥在該領(lǐng)域的廣闊前景[6]。

中醫(yī)認(rèn)為，DN是消渴類(lèi)病發(fā)展至中后期的變證之一，病久陰損及陽(yáng)，脾腎陽(yáng)(氣)虛，氣化失司，水濕內(nèi)停，泛濫于肌膚?；颊叱Ｒ?jiàn)畏寒肢冷、腹脹納呆、尿少、浮腫，舌淡胖嫩、苔薄白或白膩，脈沉等癥狀[7]。五苓散出自張仲景《傷寒論》一書(shū)，由澤瀉、茯苓、豬苓、白術(shù)、桂枝5味藥物組成，全方具有利水滲濕、溫陽(yáng)化氣之功，不僅健脾以助氣化，改善體內(nèi)水液代謝，兼能解表，使蓄水留飲自除[8]。后世醫(yī)家常根據(jù)患者不同的臨床表現(xiàn)及自身經(jīng)驗(yàn)對(duì)本方進(jìn)行加減化裁。五苓散憑借其組方嚴(yán)謹(jǐn)精妙，療效顯著等優(yōu)勢(shì)在DN的治療中取得滿意成果?，F(xiàn)做一綜述如下。

1 病因病機(jī)

DN由消渴病失治誤治發(fā)展而來(lái)，是多種病理因素復(fù)雜交織的結(jié)果。張宗禮認(rèn)為，DN總屬“本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜”，氣血陰陽(yáng)俱虛為其本，痰濕濁瘀為其標(biāo)。濕、痰、濁同源異流，阻礙脾胃氣機(jī)升降運(yùn)化功能，“脾氣虛則四肢不用，五臟不安”，故認(rèn)為濕邪困脾是導(dǎo)致DN發(fā)生的重要因素[9]。梁曉春認(rèn)為脾腎兩虛是其病機(jī)關(guān)鍵，發(fā)病之本，病初以脾腎氣虛為主，至疾病后期多見(jiàn)脾腎陽(yáng)虛。長(zhǎng)期高糖、高滲狀態(tài)使微循環(huán)障礙，血行不暢，故瘀血、濁毒內(nèi)生，瘀血和濁毒既為病理產(chǎn)物，又促使病情進(jìn)展，貫穿疾病始終，為發(fā)病之標(biāo)[10]。呂宏生則認(rèn)為DN的發(fā)生與先天稟賦不足，情志不暢，飲食失節(jié)，勞逸過(guò)度或失治誤治等相關(guān)。病久脾腎虛衰，氣化無(wú)力，水濕內(nèi)停，易成氣血陰陽(yáng)俱虛，水濕泛濫之虛實(shí)夾雜證候[11]。閻曉萍指出脾失運(yùn)化，脾不升清導(dǎo)致DN患者精微下泄，形成蛋白尿，繼而加重病情進(jìn)展[12]。

DN根據(jù)其臨床表現(xiàn)歸屬于中醫(yī)學(xué)中“消渴”“水腫”“虛勞”“消癉”等范疇。宋代趙佶《圣濟(jì)總錄》云：“消渴病久，腎氣受傷，腎主水，腎氣虛憊，氣化失常，開(kāi)闔不利，能為水腫”，隋·巢元方《諸病源候論》曰：“水病者，由脾腎俱虛故也”，當(dāng)脾腎虛衰，脾失運(yùn)化，腎失封藏而致精微物質(zhì)外泄，水液輸布失常，導(dǎo)致大量蛋白尿、頑固性水腫等表現(xiàn)，稱(chēng)為糖尿病腎病綜合征[13]。水腫進(jìn)一步發(fā)展可致高血壓、胸水等嚴(yán)重并發(fā)癥，患者免疫力低下，感染風(fēng)險(xiǎn)增加，腎功能進(jìn)一步惡化。為此，減少尿蛋白、有效利尿是治療本病中后期的主要目標(biāo)[14]。五苓散通過(guò)恢復(fù)脾腎氣化功能，使全身津液重新布散，水腫得消，脾氣健而腎氣充，二臟統(tǒng)攝之力增強(qiáng)，蛋白流失減輕，有利于殘存腎功能的保護(hù)，延緩疾病的進(jìn)展。

2 臨床研究

仝小林等[15]認(rèn)為應(yīng)根據(jù)濕、濁、毒的不同對(duì)DN病程中出現(xiàn)的濁毒內(nèi)蘊(yùn)進(jìn)行分治，故以五苓散加減治療水濕內(nèi)盛的脾腎(陽(yáng))氣虛型DN水腫患者，效果良好。敬仁芝等[16]將68例氣陰兩虛型DN患者通過(guò)抽簽隨機(jī)分為兩組，對(duì)照組予羅格列酮口服，試驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上加用五苓散。治療8周后，試驗(yàn)組有效率為94.1%明顯高于對(duì)照組的76.5%，且空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2小時(shí)血糖(2hPG)、三酰甘油、24 h尿微量白蛋白排泄率、腎功能等指標(biāo)明顯優(yōu)于對(duì)照組，表明五苓散聯(lián)合羅格列酮臨床療效優(yōu)于單用羅格列酮。劉暢等[17]予五苓散合五皮飲治療DN水腫患者60例，對(duì)照組采用呋塞米20～40 mg靜注，治療組在此基礎(chǔ)上加用五苓散合五皮飲，3周后結(jié)果顯示治療組有效率90.0%。提示五苓散化裁可通過(guò)增加24 h尿量，顯著緩解患者臨床癥狀。辛奇遙[18]將60例以雙下肢水腫為主要表現(xiàn)的陽(yáng)虛水濕瘀阻型DN患者按雙盲法隨機(jī)分為2組，對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予呋塞米片口服，治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用真武湯五苓散加減進(jìn)行干預(yù)。結(jié)果顯示兩組的FPG、2hPG、血肌酐(serum creatinine,SCr)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、24 h尿蛋白定量及中醫(yī)證候積分均較治療前下降，治療組療效更佳且無(wú)任何不良反應(yīng)。提示真武湯合五苓散加減在降低蛋白尿，保護(hù)腎功能，改善臨床癥狀方面安全有效，值得臨床推廣。陳寧[19]按入院時(shí)間先后順序?qū)?0例脾腎陽(yáng)虛型DN水腫患者分為兩組，對(duì)照組先予托拉塞米注射液靜注后改片劑口服，觀察組在對(duì)照組用藥基礎(chǔ)上聯(lián)合加味五苓散進(jìn)行治療。療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)，觀察組24 h尿蛋白定量、水腫積分顯著低于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，證實(shí)加味五苓散在輔助治療脾腎陽(yáng)虛型DN水腫方面療效確切，且安全性高。

由此可見(jiàn)，基于臨床癥狀辨證治療，特別是對(duì)于脾腎陽(yáng)(氣)虛型DN水腫患者，五苓散加減通過(guò)降低血糖、血脂，增加尿量，減少尿蛋白和改善腎功能等方面顯著提高臨床療效，延緩病情進(jìn)展，且不良反應(yīng)少，值得臨床應(yīng)用和推廣。

3 機(jī)制研究

DN發(fā)病機(jī)制極為復(fù)雜，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其主要與遺傳易感、糖脂代謝紊亂、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、細(xì)胞因子和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)過(guò)度活躍等多種因素相關(guān)[20-22]。近年來(lái)，依托新興技術(shù)與平臺(tái)，關(guān)于五苓散治療DN的作用機(jī)制及藥理研究日益增多。

3.1 調(diào)節(jié)水代謝平衡及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)水通道蛋白(aquaporins，AQPs)是一類(lèi)能介導(dǎo)水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)的蛋白家族，對(duì)機(jī)體水代謝平衡的維持起到關(guān)鍵作用[23]。水通道蛋白-2(aquaporin-2,AQP2)主要分布于腎臟集合管并受血管加壓素(arginin vasopression，AVP)調(diào)控，對(duì)多種腎系疾病進(jìn)程中出現(xiàn)的水代謝失常具有重要調(diào)節(jié)作用[24]。于瀅[25]在五苓散對(duì)腎陽(yáng)虛水腫大鼠水液代謝影響的研究中發(fā)現(xiàn)，五苓散顯著降低大鼠腎臟中AQP2的表達(dá)，抑制集合管的重吸收作用，增加尿量，改善水腫，同時(shí)有效減少尿蛋白，減輕腎臟病理?yè)p傷。提示五苓散對(duì)DN的療效可能是通過(guò)下調(diào)AQP2 mRNA 及相關(guān)蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)的，這一發(fā)現(xiàn)也為DN的治療提供新的研究思路。另外，國(guó)外有研究發(fā)現(xiàn)[26]，五苓散給藥后的大鼠血漿腎素活性和醛固酮濃度降低，而尿量、Na+排泄增加。提示其可能通過(guò)抑制腎素-血管緊張素-醛固醇系統(tǒng)誘導(dǎo)利尿，維持機(jī)體水代謝平衡。

3.2 糾正糖脂代謝紊亂糖脂代謝紊亂能夠?qū)е乱葝u素抵抗，加速DN的進(jìn)展，因此，積極糾正糖脂代謝紊亂是治療DN的重要手段[27-28]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明[29-33]五苓散方中單藥富含的各種萜類(lèi)、多糖類(lèi)、有機(jī)酸等有效成分，能顯著降低血糖、血脂，糾正機(jī)體糖脂代謝紊亂狀態(tài)。陳青梅[34]研究發(fā)現(xiàn)，五苓散通過(guò)降低肥胖型2型糖尿病患者總膽固醇(total cholesterol,TC)、2hPG、FPG的水平發(fā)揮調(diào)節(jié)糖脂代謝，改善胰島素抵抗的作用；郝曉博[35]探討五苓散治療氣陰兩虛兼血瘀型DN患者的臨床療效，結(jié)果顯示兩組TG、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、2hPG、FPG、24hUpro、Scr均較治療前下降，且五苓散組各項(xiàng)指標(biāo)改善情況明顯優(yōu)于對(duì)照組。表明五苓散加減通過(guò)糾正糖脂代謝紊亂，減少尿蛋白，保護(hù)腎功能，延緩DN進(jìn)展。

3.3 抗氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)高糖狀態(tài)下，活性氧產(chǎn)生過(guò)多誘導(dǎo)腎臟氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)，OS發(fā)生的過(guò)程中釋放大量炎癥因子、生長(zhǎng)因子等促使細(xì)胞外基質(zhì)過(guò)度沉積，導(dǎo)致腎小球硬化，最終發(fā)展為DN[36]。張倩霞等[37]運(yùn)用五苓散、五苓散去桂枝、五苓散去桂枝加桂皮醛分別干預(yù)阿霉素誘導(dǎo)腎損傷大鼠模型，結(jié)果顯示上述三組均能明顯提高大鼠血漿超氧化物歧化酶活力，在降低血漿丙二醛、谷胱甘肽、SCr方面效果顯著，推測(cè)五苓散化裁方通過(guò)抑制氧化應(yīng)激，減輕OS對(duì)腎臟的損傷。Yoon等[38]研究表明，五苓散通過(guò)下調(diào)DN大鼠模型腎組織中炎癥因子單核細(xì)胞趨化蛋白-1的表達(dá)、降低炎癥因子細(xì)胞間黏附分子1的含量，抑制核因子κB信號(hào)通路活化以減輕腎臟炎癥反應(yīng)，改善腎臟病理。以上研究表明五苓散可能通過(guò)抗氧化應(yīng)激和抑制炎癥反應(yīng)發(fā)揮保護(hù)腎臟作用。

3.4 網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)基于系統(tǒng)藥理學(xué)、生物學(xué)等層面，運(yùn)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)與可視化技術(shù)以闡明五苓散治療DN的作用機(jī)制、作用靶點(diǎn)和組方規(guī)律[39]。申鑫惠等[40]通過(guò)中藥系統(tǒng)藥理學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)分析平臺(tái)(traditional Chinese medicine systems pharmacology database and analysis platform,TCMSP)、人類(lèi)基因數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)五苓散中單味中藥活性成分靶點(diǎn)及DN相關(guān)靶點(diǎn)進(jìn)行篩選，將雙方匹配后得到五苓散-糖尿病腎病關(guān)鍵靶點(diǎn)，并構(gòu)建疾病-藥物-活性成分-關(guān)鍵靶點(diǎn)關(guān)系網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行蛋白質(zhì)與蛋白質(zhì)相互作用分析。為預(yù)測(cè)靶點(diǎn)，進(jìn)行關(guān)鍵靶點(diǎn)基因本體(gene ontology，GO)富集分析和基因相互作用(kyoto encyclopedia of genes and genomes，KEGG)通路分析。結(jié)論提示五苓散減輕DN腎損傷和延緩病情進(jìn)展的作用可能是通過(guò)調(diào)控凋亡蛋白酶家族蛋白、B細(xì)胞淋巴瘤白血病-2蛋白家族等細(xì)胞凋亡相關(guān)蛋白來(lái)實(shí)現(xiàn)的。王詩(shī)怡等[41]運(yùn)用TCMSP對(duì)五苓散中有效成分進(jìn)行篩選及作用靶點(diǎn)預(yù)測(cè)，得到五苓散治療DN關(guān)鍵靶點(diǎn)21個(gè)，主要包括DN結(jié)合轉(zhuǎn)錄激活活性RNA聚合酶II特異性、類(lèi)固醇激素受體、類(lèi)固醇結(jié)合、核受體活性等相關(guān)。對(duì)其進(jìn)行KEGG通路富集分析后發(fā)現(xiàn)，AGE-RAGE信號(hào)通路、PI3K-Akt信號(hào)通路、細(xì)胞凋亡、癌癥相關(guān)通路等可能是本方發(fā)揮作用的主要信號(hào)通路。以上均體現(xiàn)了中藥復(fù)方五苓散治療DN具有多成分、多靶點(diǎn)、多途徑協(xié)同作用的特點(diǎn)。

4 結(jié)語(yǔ)

DN中后期陰損及陽(yáng)，病機(jī)由陰虛內(nèi)熱向脾腎陽(yáng)(氣)虛演變?！端貑?wèn)·經(jīng)脈別論》有云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行?！薄侗孀C錄》曰：“夫消渴之癥，皆脾壞而腎敗”，皆表明該病系因脾失健運(yùn)，腎失開(kāi)闔，三焦氣化失常，水液輸布障礙所致，故DN的治療應(yīng)注重溫陽(yáng)化氣行水。

五苓散方中澤瀉為君，味甘性寒，其功達(dá)水臟，可增強(qiáng)腎與膀胱滲濕利水之力；豬苓利水效力較澤瀉更強(qiáng)，茯苓兼能健脾，二苓淡滲，通利水道，共為臣藥；《醫(yī)方考》云“豬苓質(zhì)枯，輕清之象也，能滲上焦之濕；茯苓味甘，中宮之性也，能滲中焦之濕；澤瀉味咸，潤(rùn)下之性也，能滲下焦之濕”。三藥配伍，分治三焦之濕。佐以白術(shù)燥脾逐濕，可彰培土制水之效，又可奏輸津四布之功?！夺t(yī)學(xué)源流論·古方加減論》中指出：“五苓之要，全在桂枝”，桂枝妙用在于宣通陽(yáng)氣，蒸化三焦以行水，兼解太陽(yáng)之表。諸藥合用，可宣通三焦、氣化水行，表里同治?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，澤瀉及其提取物可以降糖調(diào)脂、保護(hù)血管內(nèi)皮[42]；豬苓、茯苓能夠利尿、抗氧化、抗腫瘤[43-44]；白術(shù)具有抗炎癥、調(diào)節(jié)免疫等作用[45]；桂枝則能改善血液循環(huán)、抗血小板聚集[46]。整體組方能夠提高DN臨床治療有效率，對(duì)疾病防治有著積極意義。

綜上所述，DN是多種致病因素各自作用及相互影響的結(jié)果，而五苓散加減治療DN具有安全性高，多靶點(diǎn)作用等優(yōu)勢(shì)，臨床療效值得肯定。隨著對(duì)疾病機(jī)制更全面的認(rèn)識(shí)及相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究的不斷深入，更著重于從分子、細(xì)胞、基因等多個(gè)層次闡明中醫(yī)藥對(duì)DN的作用機(jī)制。但目前已有的臨床報(bào)道多從單一方面進(jìn)行研究，全面性欠缺，未來(lái)亟待更多大樣本、多中心和區(qū)域間緊密合作的臨床和實(shí)驗(yàn)研究將這些臨床證據(jù)進(jìn)一步發(fā)掘，以期能夠達(dá)到循證級(jí)別，發(fā)揮中醫(yī)藥在腎病領(lǐng)域的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。