李慎微，王順

黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040

帕金森病是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床癥狀包括靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動遲緩、姿勢平衡障礙等運(yùn)動癥狀和嗅覺減退、睡眠障礙、便秘、抑郁等非運(yùn)動癥狀兩方面[1]。在全世界范圍內(nèi)該病的患病率約為0.3%[2]，男性患帕金森病的相對風(fēng)險約為女性的1.46倍[3]。作為常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，該病的發(fā)病率隨著年齡的增長而成倍增加。在我國，帕金森病的總患病率為190/10萬[4]，睡眠障礙發(fā)病率為78%～98%[5]。有學(xué)者預(yù)測，隨著人口老齡化程度持續(xù)加深，我國帕金森病患者總數(shù)在未來較長一段時間內(nèi)將持續(xù)增長，且保持在高水平狀態(tài)[6]。

帕金森病的基本病理改變?yōu)楹谫|(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元的丟失和剩余神經(jīng)元內(nèi)由α-突觸核蛋白(α-synuclein，α-syn)組成的路易小體的產(chǎn)生，但其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。隨著腸源性學(xué)說[7]的興起，有許多學(xué)者推測帕金森病的發(fā)病與腸道菌群密切相關(guān)，并通過腦腸軸(一條聯(lián)系中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腸神經(jīng)系統(tǒng)的通路)雙向影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[8-10]。帕金森病作為一種高致殘率疾病，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，尤其是睡眠障礙患者。目前，該病的首選治療藥物為復(fù)方左旋多巴，但長時間使用會產(chǎn)生耐藥性，出現(xiàn)“開-關(guān)”現(xiàn)象，甚至異動癥，而對于帕金森病伴失眠者僅采用對癥治療。針灸起源于古石器時代的“砭石”[11]，而后《黃帝內(nèi)經(jīng)》奠定了針灸作為中醫(yī)學(xué)必不可少的治療手段的基礎(chǔ)。歷經(jīng)兩千多年的臨床驗證并融入現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論，針灸被證明具有調(diào)節(jié)機(jī)體功能的特點(diǎn)和不良反應(yīng)少的優(yōu)勢[12]。在國內(nèi)，針灸適應(yīng)證有461種，在國外為130種，而神經(jīng)系統(tǒng)疾病是世界公認(rèn)的針灸治療優(yōu)勢病種[13-14]。針灸的治療已經(jīng)被國內(nèi)外廣泛認(rèn)可。

本文基于腸道菌群理論探討針灸治療帕金森病睡眠障礙的研究進(jìn)展，推測調(diào)節(jié)腸道菌群可能是針灸治療帕金森病睡眠障礙的一種有效途徑。

1 腦腸軸和帕金森病的發(fā)病機(jī)制

腦腸軸是腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和中樞神經(jīng)系統(tǒng)雙向聯(lián)系的通路，廣義上說，這條通路包括內(nèi)分泌途徑、免疫途徑和腸道神經(jīng)系統(tǒng)-迷走神經(jīng)途徑。其中,內(nèi)分泌途徑即腸道菌群及其代謝產(chǎn)物和腸上皮屏障相互作用，促使腸黏膜細(xì)胞(腸嗜鉻細(xì)胞)和腸上皮細(xì)胞分泌神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)如5-羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)，通過循環(huán)系統(tǒng)流入大腦，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[9]。免疫途徑即腸道菌群及其代謝產(chǎn)物激活腸道和循環(huán)系統(tǒng)中的先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞，這些免疫細(xì)胞通過淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移到腦內(nèi)，從而影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)[9]。腸神經(jīng)系統(tǒng)-迷走神經(jīng)途徑是最具體、最受關(guān)注的途徑，也是狹義上的腦腸軸定義，因為它和帕金森病腸源假說密切相關(guān)。生理上，腸道菌群衍生的神經(jīng)遞質(zhì)可以激活腸神經(jīng)系統(tǒng)的肌間神經(jīng)元，通過迷走神經(jīng)向大腦半球傳遞[9]。反之，中樞神經(jīng)系統(tǒng)也可以通過廣義上的腦腸軸途徑影響腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。腸神經(jīng)系統(tǒng)-迷走神經(jīng)途徑(即狹義上的腦腸軸途徑)在帕金森病腸起源假說中有著重要地位。

腸道起源假說最早被braak等[7，15-16]提出，研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者腦中最先沉積a-syn的部位是位于延髓迷走神經(jīng)三角深面的迷走神經(jīng)背核，隨后沿著延髓、橋腦、中腦(包含黑質(zhì))的易感神經(jīng)元上行，最終到達(dá)大腦皮質(zhì)。由于迷走神經(jīng)背核與腸神經(jīng)系統(tǒng)(包括肌間神經(jīng)叢和黏膜下神經(jīng)叢)聯(lián)系密切，且在帕金森病患者腸神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)現(xiàn)了路易小體的存在，因此提出假說：可能是某種未知的病原體侵襲腸道，破壞腸黏膜屏障，誘導(dǎo)a-syn異常聚集，隨后通過腸神經(jīng)系統(tǒng)沿迷走神經(jīng)逆向上行，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。另有學(xué)者從側(cè)面驗證了braak等的假說，動物實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，在大鼠胃內(nèi)給予含α-syn的帕金森病患者腦溶解物或魚藤酮(線粒體復(fù)合物I抑制劑)，α-syn被攝取，且最終沉積在包括黑質(zhì)在內(nèi)的各腦組織內(nèi)[17-18]。研究者在切除大鼠單側(cè)迷走神經(jīng)后，向大鼠胃內(nèi)灌輸魚藤酮，發(fā)現(xiàn)切除側(cè)α-syn的沉積明顯少于對側(cè)，黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的丟失也少于對側(cè)，側(cè)面說明α-syn可能通過腦腸軸途徑從腸道入腦[19]。另有大量研究發(fā)現(xiàn)，前驅(qū)期的帕金森病患者腸道內(nèi)已經(jīng)沉積了異常的α-syn，說明導(dǎo)致該病發(fā)生的α-syn可能起源于腸道[20-22]。

2 腸道菌群和帕金森病發(fā)病機(jī)制

腸道菌群是寄生在人體腸道內(nèi)的微生物群，由于腸道微生物和宿主之間能夠相互影響而被稱為“新器官”。人體腸道內(nèi)寄生著超過10萬億個微生物細(xì)胞及多達(dá)1 000種的微生物物種，包括細(xì)菌、古細(xì)菌、真菌等，其產(chǎn)生的大量神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，如5-HT、短鏈脂肪酸(short-chain fatty acids，SCFAs)等，可以通過干擾迷走神經(jīng)和血腦屏障的通透性影響腦功能[8]。腸道菌群的失調(diào)會導(dǎo)致腸道滲透性的改變及腸黏膜保護(hù)屏障的破壞，大大增加了腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素等有害物質(zhì)進(jìn)入內(nèi)環(huán)境的可能性，從而使腸神經(jīng)系統(tǒng)中的α-syn過表達(dá)[23]。多項實(shí)驗表明，帕金森病患者糞便中普雷沃菌群豐度與正常人相比明顯下降[24-25]。另有研究表明，普雷沃菌群豐度下降，通過破壞維持腸道滲透性的粘蛋白的代謝過程，從而增加腸道滲透性[26]。有研究表明，早期帕金森病患者腸道黏膜內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)水平高于正常水平，而腸道內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)水平升高會誘導(dǎo)腸道神經(jīng)系統(tǒng)中α-syn的異常聚集[27]，這可能是由于缺少抑制神經(jīng)炎癥、抗氧化應(yīng)激反應(yīng)、分泌神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)的SCFAs而導(dǎo)致的。SCFAs是腸道菌群發(fā)酵食物而產(chǎn)生的生物活性物質(zhì)，包括乙酸、丙酸、丁酸等。Unger等[28]研究顯示，帕金森病患者糞便中的SCFAs絕對濃度降低，丁酸相對濃度降低。另有研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者糞便標(biāo)本中的柔嫩梭菌減少，而柔嫩梭菌是能夠產(chǎn)生SCFAs的一種菌群[29]。Stolzenberg等[30]于2017年發(fā)現(xiàn)腸道炎癥可能與帕金森病的發(fā)病有關(guān)，他們用免疫染色法對患有胃十二指腸炎癥的兒童和感染諾如病毒的腸移植受者的α-syn進(jìn)行內(nèi)鏡活檢，發(fā)現(xiàn)小兒上消化道腸神經(jīng)中α-syn的表達(dá)與腸壁急慢性炎癥程度呈正相關(guān)，而腸道菌群的失調(diào)可導(dǎo)致腸道炎癥的發(fā)生。Keshavazian等[31]在分析帕金森病患者和健康對照組的活體乙狀結(jié)腸組織標(biāo)本和糞便標(biāo)本發(fā)現(xiàn)，帕金森病患者糞便中具有“抗炎”作用的布勞特氏菌屬(blautia)、糞球菌屬(coproccuss)、羅斯伯里氏菌屬(roseburia)豐度降低，乙狀結(jié)腸黏膜中具有“促炎”作用的細(xì)菌(如rolstonia菌屬)豐度升高。以上研究提示，腸道菌群失調(diào)可能是通過減少分泌物SCFAs產(chǎn)生、改變腸道滲透性、促進(jìn)腸道炎癥反應(yīng)使腸道神經(jīng)系統(tǒng)的α-syn異常表達(dá)，從而參與帕金森病的發(fā)生發(fā)展。

3 腸道菌群和帕金森病睡眠障礙

睡眠障礙是帕金森病常見的非運(yùn)動癥狀之一[32]，包括失眠、快速眼動期行為障礙、不寧腿綜合征、周期性肢體運(yùn)動、睡眠相關(guān)性呼吸暫停、夜驚癥、日間覺醒障礙等。傳統(tǒng)觀念認(rèn)為，帕金森病患者睡眠障礙的原因有：①夜間運(yùn)動癥狀加重，如肢體僵硬、翻身困難、夜間震顫等；②藥物不良反應(yīng)、藥物使用不當(dāng)；③從病理生理學(xué)角度而言，導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退行性改變的病因會影響其他非黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元，病變波及控制睡眠-覺醒功能的神經(jīng)中樞和通路以及神經(jīng)遞質(zhì)時會產(chǎn)生一系列睡眠障礙問題；④抑郁、自主神經(jīng)功能紊亂等其他非運(yùn)動癥狀導(dǎo)致。

3.1 睡眠生理晝夜節(jié)律是一種內(nèi)源性的生物過程，與地球的晝夜變化在24 h內(nèi)相匹配。哺乳動物的晝夜節(jié)律是由位于下丘腦視交叉上核的主時鐘安排的[33]。人的生理性晝夜節(jié)律是由下丘腦視交叉上核通過多個腦區(qū)的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)的[34]，包括促進(jìn)睡眠的下丘腦腹外側(cè)視前區(qū)和促進(jìn)覺醒的外側(cè)下丘腦的下視丘分泌素神經(jīng)元和腦橋藍(lán)斑核(locus cerul eus，LC)。夜間睡眠時，腹外側(cè)視前區(qū)中分泌睡眠性神經(jīng)遞質(zhì)甘丙肽、γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)的甘丙肽能神經(jīng)元和GABA能神經(jīng)元處于活躍狀態(tài)；日間覺醒時，下視丘分泌素神經(jīng)元與LC通過神經(jīng)纖維聯(lián)系，促使LC分泌去甲腎上腺素(norepinephrine，NE)，從而維持覺醒狀態(tài)。促進(jìn)睡眠的腹外側(cè)視前區(qū)和促進(jìn)覺醒的LC之間相互制約，調(diào)控著人體正常的睡眠-覺醒功能。

3.2 帕金森病睡眠障礙原因線粒體功能障礙和氧化應(yīng)激反應(yīng)是帕金森病腦內(nèi)神經(jīng)元變性的原因，變性部位波及腦干睡眠覺醒中樞和皮質(zhì)通路時，會伴生睡眠障礙，尤其是損傷參與睡眠-覺醒機(jī)制的神經(jīng)遞質(zhì)，如去甲腎上腺素(norep inephrine,NE)、多巴胺(dopamine,DA)、5-HT、GABA等[35]。帕金森病和線粒體損傷的關(guān)系早在20世紀(jì)80年代就被發(fā)現(xiàn)了，MPTP(1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶)作為一種外源性神經(jīng)毒素，能夠抑制線粒體呼吸。它可通過血腦屏障，在體內(nèi)氧化成MPP+后通過DA轉(zhuǎn)運(yùn)體被DA神經(jīng)元吸收。在DA神經(jīng)元內(nèi)，MPP+在線粒體內(nèi)積聚，抑制電子傳遞鏈的復(fù)合物I，從而破壞線粒體的結(jié)構(gòu)。α-syn的過表達(dá)也參與了線粒體的破裂。α-syn作為一種神經(jīng)毒素，有類似MPTP的毒性作用，可抑制線粒體復(fù)合物I的活性，減少ATP的生成，增加活性氧的形成，從而破壞線粒體DNA、呼吸鏈的組成和其他線粒體因素，引發(fā)線粒體損傷和氧化應(yīng)激之間的惡性循環(huán)[36]。上文已闡述，腸道菌群失調(diào)可能會影響腸神經(jīng)系統(tǒng)中α-syn的表達(dá)，使其沿腦腸軸逐步轉(zhuǎn)移至腦內(nèi)。此外，腸道菌群可以分泌神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)，通過循環(huán)免疫系統(tǒng)或腸神經(jīng)系統(tǒng)影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的活動，從而影響帕金森病睡眠障礙的發(fā)生發(fā)展。比如大腸桿菌中能產(chǎn)生DA，乳酸桿菌和雙歧桿菌能分泌大量GABA，DE、5-HT、乙酰膽堿、組胺、胍丁胺等神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)均能夠通過腸道微生物的代謝在腸道內(nèi)產(chǎn)生[37]。

3.2.1 5-HT、褪黑素(melatonin，MLT)和帕金森病睡眠障礙帕金森病睡眠障礙和腸道微生物群之間的聯(lián)系可能跟5-HT缺乏、MLT水平的變化有關(guān)。腸道微生物群能產(chǎn)生少量5-HT，孢子形成菌通過結(jié)腸嗜鉻細(xì)胞調(diào)節(jié)5-HT，而5-HT也是褪黑素的前體物質(zhì)。另外，褪黑素水平的降低與腸道微生物多樣性和豐富性的降低，阿克曼氏菌、類桿菌、糞桿菌的減少以及氣單胞菌的增加有關(guān)[33]。5-HT缺乏會導(dǎo)致睡眠障礙，褪黑素的晝夜節(jié)律分泌異常會導(dǎo)致夜間失眠和日間嗜睡。劉揚(yáng)等[38]發(fā)現(xiàn)經(jīng)魚藤酮處理過的大鼠模型中縫背核色氨酸羥化酶(5-HT的合成限速酶)、5-HT表達(dá)均降低。王麗敏等[39]研究顯示，帕金森病患者血漿中5-HT的濃度明顯低于正常人。褪黑素是由松果體分泌的一種神經(jīng)遞質(zhì)，正常情況下夜間分泌量增加以促進(jìn)睡眠，日間分泌量下降以維持覺醒，調(diào)節(jié)機(jī)體晝夜節(jié)律。Videnovic等[40]實(shí)驗發(fā)現(xiàn)，雖然帕金森病患者和正常人均有MLT日間分泌量少、夜間分泌量多的晝夜節(jié)律，但是帕金森病患者M(jìn)LT分泌的晝夜振幅減弱和24小時MLT分泌總量顯著降低，且帕金森病伴日間睡眠時間過長的患者這種異常節(jié)律更加明顯。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，帕金森病伴睡眠障礙患者白天的MLT分泌量高于帕金森病非睡眠障礙患者。這些研究說明，褪黑素分泌的晝夜節(jié)律異?？赡苁桥两鹕∷哒系K的原因[41]。

3.2.2 時鐘基因和帕金森病睡眠障礙時鐘基因如clock、per1、per2、bmal1、cry1和cry2，表達(dá)信使核糖核酸(messenger RNA，mRNA)，產(chǎn)生蛋白質(zhì)，通過自我維持的轉(zhuǎn)錄/翻譯反饋環(huán)在分子水平調(diào)控晝夜節(jié)律，腸道微生物代謝物如短鏈脂肪酸丁酸鹽和乙酸鹽可能會影響時鐘基因的表達(dá)。腸道微生物群的缺乏以及微生物代謝物的缺乏，導(dǎo)致中樞和肝臟生物鐘基因表達(dá)明顯受損，表明腸道微生物群在分子水平上可能在晝夜節(jié)律方面發(fā)揮作用[33]。

3.2.3 HPA軸和帕金森病睡眠障礙腸道微生物群可以通過腸道屏障通透性增加和微生物群驅(qū)動的促炎狀態(tài)激活下丘腦-垂體-腎上腺(hypothalamus-pituitary-adrenal，HPA)軸[42]。HPA軸起自下丘腦室旁核(paraventricular nucleus,PVN)，PVN釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)，誘導(dǎo)促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)進(jìn)入全身循環(huán)，ACTH隨后誘導(dǎo)糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)的分泌。HPA軸被認(rèn)為是調(diào)節(jié)各種身體活動的主要神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，以應(yīng)對心理壓力和生理壓力，包括感染，確保對壓力源作出適當(dāng)反應(yīng)。但是睡眠對HPA軸有抑制作用，特別是深度睡眠，激活HPA軸可導(dǎo)致覺醒和失眠。失眠癥是最常見的睡眠障礙，與24 h內(nèi)ACTH及皮質(zhì)醇分泌的增加有關(guān)[43]。

4 針灸調(diào)節(jié)腸道菌群

研究發(fā)現(xiàn)，針灸對腸道菌群具有調(diào)節(jié)作用，能夠明顯改善腸道菌群的多樣性及有益菌群的含量，優(yōu)化腸道內(nèi)環(huán)境，達(dá)到調(diào)整腸道菌群的目的[44]。謝文松等[45]發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合中藥可有效提高潰瘍性結(jié)腸炎患者雙歧桿菌和乳酸桿菌等益生菌的含量，改善臨床癥狀。李湘力[46]觀察腹瀉型腸易激綜合征(irritable bowel syndrome with diarrhea，IBS-D)大鼠模型時發(fā)現(xiàn)，針刺雙側(cè)天樞、大橫、足三里、上巨虛、太沖、百會等穴位可以提升大鼠腸道菌群多樣性，且乳酸桿菌科和雙歧桿菌科豐度上升。另外兩項對 IBS-D 患者的臨床觀察同樣支持針刺能提升腸道乳酸桿菌和雙歧桿菌豐度的觀點(diǎn)[47-48]。王旒靖等[49]發(fā)現(xiàn)，針刺“百會”“中脘”“足三里”等穴位能降低胃潰瘍大鼠模型胃黏膜損傷指數(shù)和胃黏膜病變程度，提高腸道菌群豐富度指數(shù)Chao1、Observed species及多樣性指數(shù)Shannon。Wei等[50]采用電針和艾灸治療葡聚糖硫酸鈉誘導(dǎo)的潰瘍性結(jié)腸炎小鼠，并通過高通量測序法檢測腸道菌群基因組，結(jié)果表明，電針、艾灸對腸道菌群α多樣性指數(shù)和β多樣性指數(shù)均有改善作用，尤以艾灸治療為甚。宋蕙杉等[51]將SD大鼠隨機(jī)分組，造模成功后予不同干預(yù)方法，觀察各組大鼠行為學(xué)及腸道微生物AWCD、Shannon-Wiener多樣性指數(shù)的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與模型組比較，調(diào)神暢情組和普通電針組大鼠抑郁樣癥狀明顯改善，AWCD、Shannon-Wiener多樣性指數(shù)明顯升高。Xu等[52]采用不同穴位針刺及穴位組合治療骨肉瘤荷瘤小鼠，采用體外成像技術(shù)觀察針刺對腫瘤生長的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，針刺治療延緩了類桿菌、硬壁菌和糖化假絲酵母相對豐度的變化。此外，許多細(xì)菌的相對豐度(如catabacter、acetatifactor、aestuariispira)通過針刺治療得到了調(diào)節(jié)。這些研究表明針灸可以改善病理狀態(tài)下的腸道菌群結(jié)構(gòu)，且通過增加益生菌比例治療某些疾病。

5 針灸治療帕金森病睡眠障礙

針灸可以通過多種途徑對帕金森病的發(fā)生發(fā)展進(jìn)行干預(yù)。首先，針灸有抗氧化應(yīng)激、抗凋零的功效，能夠有效抑制過氧化氫和丙二醛的產(chǎn)生，提高谷胱甘肽濃度和總超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)活性，保護(hù)黑質(zhì)紋狀體系統(tǒng)[53]。其次，針灸可以通過抑制具有細(xì)胞毒性的α-syn的聚集[54]，減少炎癥因子的表達(dá)[55]，抑制黑質(zhì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)基因、蛋白、通路的表達(dá)[56-58]，促進(jìn)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)的表達(dá)[59]，保護(hù)黑質(zhì)多巴胺神經(jīng)元的缺失。針灸可以提高帕金森病睡眠量表(Parkinson′s disease sleep scale，PDSS)的分?jǐn)?shù)，改善帕金森病患者包括睡眠在內(nèi)的生活質(zhì)量[60]，這可能跟針灸能夠抑制交感神經(jīng)興奮、抑制HPA軸激活、促進(jìn)GABA釋放、調(diào)節(jié)褪黑素釋放有關(guān)[61]。Aroxa等[62]對帕金森病伴睡眠障礙患者進(jìn)行為期8周的實(shí)驗，通過針刺太沖、三陰交、合谷、外關(guān)、神門、內(nèi)關(guān)、曲池、風(fēng)池穴進(jìn)行干預(yù)，發(fā)現(xiàn)針灸能顯著改善患者夜間睡眠質(zhì)量、夜間精神癥狀和夜間運(yùn)動癥狀，且睡眠的發(fā)生和維持、夜間躁動、夜尿癥、放松睡眠和白天嗜睡等癥狀均有改善趨勢。于振華[63]發(fā)現(xiàn)頭針療法聯(lián)合口服地黃飲子能夠降低帕金森病伴失眠患者匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)(pittsburgh sleep quality index，PSQI)評分，提高其睡眠質(zhì)量。王松山[64]采用歸脾湯加減聯(lián)合針灸治療帕金森病伴失眠患者，試驗組的治療有效率為92.68%，癥狀積分和PSQI評分均低于對照組，證明針灸聯(lián)合歸脾湯加減可以改善帕金森病伴失眠患者的臨床癥狀，提高睡眠質(zhì)量，另一項研究的結(jié)果也支持此觀點(diǎn)[65]?；翮┑萚66]發(fā)現(xiàn)龜鹿二仙湯加減聯(lián)合針刺療法能縮短帕金森病伴睡眠障礙患者的睡眠潛伏期，提高總睡眠時間，減少覺醒次數(shù)，改善睡眠結(jié)構(gòu)，提高快速眼動期睡眠總百分比，提升血清5-HT含量，降低血清P物質(zhì)含量，同時緩解運(yùn)動癥狀，改善抑郁狀態(tài)。李永紅等[67]以針刺百會、四神聰、太沖、合谷、申脈、照海、三陰交、安眠等穴位聯(lián)合心理療法對帕金森病伴睡眠障礙患者進(jìn)行治療，并采用PDSS和PSQI評分進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合心理療法對帕金森病睡眠障礙患者有較好的療效，值得臨床推廣應(yīng)用。周久誠[68]研究表明，頭針+體針+溫針灸等針灸療法聯(lián)合多巴絲肼治療帕金森病，療效和安全性均比單純多巴絲肼更優(yōu)，能夠減輕多巴絲肼的不良反應(yīng)，療效確切，值得推廣。早些年楊仕洪[69]的研究結(jié)果和周久誠的研究結(jié)果相同。葉家盛[70]在常規(guī)抗帕金森病藥物治療的基礎(chǔ)上加用針刺百會、印堂、列缺(雙)、照海(雙)等穴位，結(jié)合重復(fù)經(jīng)顱磁刺激治療帕金森病伴失眠患者，療效顯著，且無明顯不良反應(yīng)，安全可靠，值得臨床應(yīng)用。

6 總結(jié)和展望

帕金森病作為僅次于阿爾茨海默病的第二大神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，嚴(yán)重影響著我國老年人的生活質(zhì)量和生活幸福感。隨著我國逐漸進(jìn)入老齡化社會，必然伴隨著老年性疾病的增加，帕金森病的治療比重在醫(yī)療資源中的占比必然增多，因此，帕金森病的發(fā)病機(jī)制、治療手段必會更加受到重視。近年來，關(guān)于腸道菌群及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的研究越來越多，2020年，一篇發(fā)表在Cell上的文章指出，長期熬夜引發(fā)過早死亡是由氧化物在腸道內(nèi)堆積所導(dǎo)致的，這更提醒我們要引起對腸道菌群、腦腸軸和神經(jīng)系統(tǒng)疾病相關(guān)性的關(guān)注[71]。

針灸作為一種安全、無不良反應(yīng)的治療手段，在治療包括帕金森病在內(nèi)的許多疾病上都有顯著療效。2018年，美國將針灸療法納入醫(yī)保范圍，說明針灸的療效在世界范圍內(nèi)是值得肯定的。針灸通過抑制黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元的凋亡、調(diào)節(jié)腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的含量治療帕金森病睡眠障礙。腸道菌群可以通過腦腸軸分泌大量神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)和調(diào)節(jié)時鐘基因來改善帕金森病睡眠障礙癥狀，而針灸對各種腸道菌群的豐度有著良好的調(diào)節(jié)作用。帕金森病睡眠障礙、針灸療法及腸道菌群三者存在緊密的關(guān)聯(lián)性，針灸可能通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療帕金森病睡眠障礙。盡管臨床研究及基礎(chǔ)研究均論證了針灸治療帕金森病睡眠障礙的療效和腸道菌群的聯(lián)系，但研究也存在一定的不足：臨床研究中，試驗組多為針刺聯(lián)合其他療法，無法明確療效是來源于單純針刺還是聯(lián)合的藥物；臨床缺乏統(tǒng)一的針對帕金森病睡眠障礙的選穴配穴方案，多重視選穴而輕視手法，然而針刺手法往往對療效的發(fā)揮具有至關(guān)重要的作用。目前，大數(shù)據(jù)的盛行為我們提供了一種通過數(shù)據(jù)挖掘的方式篩選最佳選穴配穴方案和針刺手法方案的路徑；臨床研究中的療效評價工具多為主觀量表，缺乏客觀的、量化的評價指標(biāo)；基礎(chǔ)研究中對其機(jī)制的研究多為間接的，直接的機(jī)制研究不足。因此，今后需開展更加詳盡的相關(guān)性研究，發(fā)揮針灸等傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)優(yōu)勢，以單純針刺療法為治療組，確立最佳的選穴配穴方案，驗證針刺手法的療效，以調(diào)節(jié)腸道菌群為治療靶點(diǎn)，找出客觀量化的評價指標(biāo)，明確相關(guān)通路及機(jī)制，為帕金森病睡眠障礙的治療提供新思路。