李 梅 譚國(guó)瑜 黃秋芬 黃群英

(江西省宜黃縣中醫(yī)醫(yī)院藥劑科，江西 宜黃 344400)

中藥配方顆粒保留了中藥飲片的主要有效成分，檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)相對(duì)統(tǒng)一、療效較穩(wěn)定，具有攜帶方便，易于調(diào)劑、服用、儲(chǔ)運(yùn)等飲片不具備的優(yōu)勢(shì),近年來(lái)應(yīng)用廣泛。本文對(duì)傳統(tǒng)中藥飲片與顆粒劑進(jìn)行多角度對(duì)比，以期找尋中藥飲片應(yīng)用及發(fā)展的合理方向。

1 中藥配方顆粒的產(chǎn)業(yè)布局

我國(guó)中藥配方顆粒目前主要有國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)的6家中藥配方顆粒試生產(chǎn)企業(yè)：華潤(rùn)三九、天江藥業(yè)、康仁堂藥業(yè)、培力(南寧)藥業(yè)、四川新綠色藥業(yè)以及廣東一方藥業(yè)。除此以外吉林敖東、安徽濟(jì)人藥業(yè)、神威藥業(yè)分別開始在吉林省、安徽省和河北省進(jìn)行省試點(diǎn)。神馬藥業(yè)、德康生物制品有限公司僅限外銷試點(diǎn)。銷售額約為藥飲片銷售額的5.0%，這些企業(yè)的資質(zhì)生產(chǎn)管理水平不一，基礎(chǔ)研究與臨床研究有待深入，目前中藥配方顆粒研究有待加強(qiáng)，生產(chǎn)技術(shù)、生產(chǎn)方式、臨床用藥有待進(jìn)一步合理化。此外中藥配方顆粒和傳統(tǒng)飲片對(duì)比還有許多需要解決和完善之處。

2 中藥配方顆粒質(zhì)量把控較難

配方顆粒是以傳統(tǒng)中藥飲片為原材料提取加工而成，中藥配方顆粒的外在性狀已發(fā)生變化，難以從外形來(lái)判斷其真?zhèn)位蛸|(zhì)量好壞，中藥材(飲片)成分的復(fù)雜，單從某一個(gè)或幾個(gè)化學(xué)成分檢測(cè)結(jié)果不能反映配方顆粒的質(zhì)量[1]，因此配方顆粒，從原料的品種炮制及成品的控制方面都存在一些弊端。

中藥配方顆粒原料的品種與真?zhèn)尾灰状_定，中藥配方顆粒原料質(zhì)量難以把控。中藥飲片的來(lái)源多樣，可能來(lái)源不同，成分卻相同。對(duì)于傳統(tǒng)飲片來(lái)說(shuō)，可以通過(guò)性狀、顯微等手段進(jìn)行鑒別，而配方顆粒，通過(guò)化學(xué)成分檢測(cè)，不能反映原料的真實(shí)性。如2020版《中華人民共和國(guó)藥典》(以下簡(jiǎn)稱《中國(guó)藥典》)將關(guān)黃柏和黃柏單列，主要以鹽酸小檗堿的含量作為質(zhì)控指標(biāo)，如果以黃柏和關(guān)黃柏混合投料，作為關(guān)黃柏配方顆粒進(jìn)行生產(chǎn)，成品的檢測(cè)就不能正常反映原料的特性。又如金櫻子，傳統(tǒng)飲片要求去除種子及果實(shí)內(nèi)的細(xì)毛。如果是傳統(tǒng)飲片，質(zhì)檢人員通過(guò)實(shí)物很容易判斷是否合格，現(xiàn)顆粒劑質(zhì)檢以成分判定、檢查成品是否合格，這些原料雜質(zhì)未去除，原料不合格，成品檢驗(yàn)卻合格，影響藥效?！吨袊?guó)藥典》與某些地方標(biāo)準(zhǔn)所收錄的藥材名稱一致，但是藥材來(lái)源實(shí)際上不是同一種植物。如金錢草，藥典的來(lái)源是報(bào)春花科過(guò)路黃，而有些地方藥材標(biāo)準(zhǔn)收錄的是唇形科植物活血丹，外包裝相同，飲片名稱相同，這種同名異物現(xiàn)象會(huì)導(dǎo)致藥品誤用。還有以其他動(dòng)物冒充正品入藥難以檢測(cè)出來(lái)，如用貝殼粉假冒珍珠粉、用鴨內(nèi)金冒充雞內(nèi)金、用蟾蜍的輸卵管冒充蛤蟆油、用豬皮冒充驢皮等。以其他不是藥物的原料來(lái)冒充藥物投料，如用蘋果皮冒充板藍(lán)根投料生產(chǎn)板藍(lán)根顆粒，也無(wú)法檢測(cè)出來(lái)。

顆粒劑原料藥炮制是否得當(dāng)難以確定及檢驗(yàn)。制備制劑之前，應(yīng)根據(jù)臨床用藥目的以及儲(chǔ)存、配方或制劑的不同要求，并結(jié)合藥材的自身特點(diǎn)，對(duì)中藥材進(jìn)行一定的加工處理，以達(dá)到增強(qiáng)藥效作用，提高臨床療效，滿足治療不同疾病的需要。茯苓切成1 cm左右的茯苓丁或切成2 mm厚的薄片，同樣煎煮提取0.5 h，茯苓丁未煎透，茯苓片則基本提取完畢。不同的炮制方法(切制方法)，提取出的藥液治療效果就不一樣。為了用藥安全，對(duì)半夏進(jìn)行多方法炮制，如姜半夏、法半夏、制半夏等，目的是消除半夏的毒性以達(dá)到增強(qiáng)藥物作用，提高臨床療效。很難辨別顆粒劑中這些飲片是否符合炮制規(guī)范，很難確定其毒性是否在《中國(guó)藥典》規(guī)定的合格范圍內(nèi)。

國(guó)家批準(zhǔn)的中藥配方顆粒試點(diǎn)生產(chǎn)企業(yè)均按國(guó)家頒布的《中藥配方顆粒質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的技術(shù)要求》對(duì)常用400多種中藥的有效成分及提取分離工藝進(jìn)行了研發(fā)，制定了質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)。但因受地域、用藥習(xí)慣不同等因素的影響，各生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的品種、原料來(lái)源、炮制方法等均有一定差異，在制備工藝受到企業(yè)原有條件限制，在定性檢測(cè)和定量檢測(cè)方面各家企業(yè)產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不一、工藝標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)不盡相同、質(zhì)量參差不齊[2]。在技術(shù)層面上，主要借助薄層色譜法和高效液相色譜法，還有氣相色譜法、毛細(xì)管電泳法與原子吸收光譜儀等定性定量檢測(cè)手段，相比之下，氣相質(zhì)譜、液相質(zhì)譜、電感耦合等離子體質(zhì)譜等新興聯(lián)用技術(shù)的普及程度則不高[3，4]。雖然檢測(cè)的方法在不斷提高，但是對(duì)指標(biāo)設(shè)定上，還是沒有更好的手段和方法。目前多著重收集顆粒劑中1～3種特征成分，盡量選取主成分信息，相繼推出了《中藥配方顆粒薄層色譜彩色圖集》《中藥二維相關(guān)紅外光譜鑒定圖集》[5]等指導(dǎo)性資料，但因技術(shù)保護(hù)與經(jīng)濟(jì)效益等因素，沒有更深層次的推廣和使用，限制了成品質(zhì)量控制的進(jìn)步。

動(dòng)物類中藥更難以掌控。在傳統(tǒng)飲片中，對(duì)動(dòng)物類藥材的局部鑒定非常困難。動(dòng)物藥材、飲片的專屬性鑒定的研究基礎(chǔ)相對(duì)薄弱，目前多采用DNA檢測(cè)，DNA檢測(cè)昂貴，使用企業(yè)很少，甚至很多藥檢部門沒有設(shè)立DNA檢測(cè)。動(dòng)物類藥材多數(shù)價(jià)格較貴，為了獲得最大利益，成了造假者青睞的目標(biāo)，如麝香、烏梢蛇、鹿茸等偽品較多，如用蟾蜍的輸卵管冒充蛤蟆油、用羊胎盤冒充人胎盤、用病死甲魚骨等加工后出售，有的直接用塑料、明膠、面粉等物質(zhì)加工壓制成正品藥材形狀出售。因此難以對(duì)動(dòng)物類藥物的配方顆粒成品進(jìn)行檢驗(yàn)。配方顆粒成品質(zhì)量控制比傳統(tǒng)的飲片更難，除了技術(shù)手段，指標(biāo)成分的制定，還有提取方法、制劑工藝等各種因素影響著配方顆粒的質(zhì)量。

3 中藥配方顆粒對(duì)臨床療效的影響

中藥配方顆粒品種的局限影響中藥臨床療效的正常發(fā)揮。炮制能改變藥物的性能，使其更加適應(yīng)病情或擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，傳統(tǒng)中藥飲片配方時(shí)，醫(yī)生往往根據(jù)患者的病情，對(duì)炮制品有更多的選擇余地，有利于疾病的治療。經(jīng)過(guò)中藥配方顆粒試點(diǎn)生產(chǎn)單位的研究和努力，雖然已有400余種中藥配方顆粒，但相對(duì)于傳統(tǒng)中藥飲片的近900余種品規(guī)，醫(yī)生在使用時(shí)還是有所限制。如鬼箭羽、丁公藤、三白草、土木香等比較常用的中藥，由于沒有此種顆粒劑，臨床只能用其他藥物做以替代，影響臨床治療效果。如澀腸止瀉藥石榴皮，只能用懷山藥和白果替代。除了中藥配方顆粒藥材品種的限制，炮制品的品種也限制了醫(yī)生的自由使用。對(duì)江西省宜黃縣中醫(yī)院配方顆粒統(tǒng)計(jì)，93%的配方顆粒品種只有一個(gè)炮制規(guī)格，只用近7%的品種有2種炮制規(guī)格。多數(shù)有的只用生品，沒有炮制品，即使有炮制品，一般也僅有2種規(guī)格。而傳統(tǒng)中藥飲片，往往一個(gè)品種有多種炮制規(guī)格，極大地豐富了臨床醫(yī)生的選擇和使用。如大黃，有炮制品生大黃、酒制大黃、酒洗大黃和大黃炭；又如半夏，炮制品有生半夏、法半夏、姜半夏、清半夏、仙半夏等。每種炮制品功效不一樣，方便醫(yī)生針對(duì)不同的病癥，選擇正確的炮制品。而配方顆粒的炮制品限制了醫(yī)生最大化發(fā)揮中藥長(zhǎng)處治愈疾病，影響治療效果。

4 中藥配方顆粒劑型對(duì)藥效的影響

幾千年的用藥實(shí)踐，豐富了中藥理論，對(duì)中華民族的發(fā)展起了巨大的作用。自古中醫(yī)以君臣佐使的藥物配伍為組方原則，方中既要有君藥、臣藥，還要有起協(xié)助作用的佐使之藥，在組方時(shí)應(yīng)該充分考慮藥物的特性，其比例可按照一君、二臣、三佐、五使或一君、三臣、九佐使的原則施以配伍藥物，用在一個(gè)方劑中相互作用產(chǎn)生不同的理化反應(yīng)，可增強(qiáng)治療效果，也可能降低治療效果；有的藥可降低其他藥物毒性。藥物之間的關(guān)系包括單行、相須、相使、相畏、相惡、相反、相殺等，認(rèn)為對(duì)此“七情”要“合和視之”。這是中藥中最基本的配伍原則，而配方顆粒采用各味藥單獨(dú)提取，無(wú)需煎煮，沖泡使用，藥物之間反應(yīng)不充分，失去了最基本的配伍原則。中藥飲片在配伍合煎過(guò)程中某些成分會(huì)發(fā)生物理或化學(xué)作用,使湯劑中的某些有效成分含量發(fā)生改變,或產(chǎn)生新的物質(zhì),從而增強(qiáng)或降低中藥復(fù)方的協(xié)同藥效,增強(qiáng)或減低毒副作用等。配方顆粒能否達(dá)到中藥飲片合煎的療效值得進(jìn)一步探討。雖然諸多研究發(fā)現(xiàn)，中藥配方顆粒與傳統(tǒng)中藥飲片的湯劑或丸劑效果沒有顯著差別，但大多只是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。許多臨床醫(yī)生反映其效果不如傳統(tǒng)湯劑[6]。有研究對(duì)比黃連解毒湯配方顆粒和煎劑對(duì)臨床慢性胃炎合并發(fā)熱患者的治療作用，發(fā)現(xiàn)采用顆粒劑治療疾病，起效快，但長(zhǎng)期療效沒有煎劑好[7]。黃芪桂枝五物湯配方顆粒與湯劑對(duì)氣虛凍傷大鼠免疫系統(tǒng)的作用研究，結(jié)果表明配方顆粒在免疫調(diào)節(jié)方面的功效較傳統(tǒng)煎劑弱[8]。

湯劑合煎和配方顆粒單獨(dú)提取后再?zèng)_泡，在化學(xué)反應(yīng)上存在不同。湯劑合煎，草藥中不同的成分會(huì)發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，配方顆粒雖然是所謂的全成分提取，提取后成分肯定有減少，對(duì)赤芍配方顆粒的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究[9]表明，采用TLC法進(jìn)行定性鑒別，HPLC法對(duì)芍藥苷進(jìn)行含量測(cè)定表明，提取后的配方顆粒，雖然主要指標(biāo)成分相似，但與飲片相比，未知成分的色譜峰明顯較少。況且簡(jiǎn)單的沖泡只是物理反應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)，因?yàn)閹追N藥材一起煎煮，所含的有效成分發(fā)生了一系列的化合、絡(luò)合、共溶等化學(xué)變化，達(dá)到傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為相畏相殺的配伍原則，而顆粒配方則沒有這些反應(yīng)，療效大打折扣，這在許多配方上已有驗(yàn)證。

5 中藥配方顆粒制備工藝

中藥配方顆粒以水提取為主，根據(jù)根、莖、葉、花、果實(shí)、種子、全草、動(dòng)物、礦石等類別的不同以及所含化學(xué)成分不同，選擇煎煮、動(dòng)態(tài)溫浸、超聲提取、水蒸氣蒸餾等不同的浸提方法。對(duì)于傳統(tǒng)粉末入藥的品種，采用超微粉碎技術(shù)。一般生產(chǎn)流程是：藥材檢驗(yàn)→提取→濃縮→干燥→制?！偦旌稀b→成品檢驗(yàn)。在顆粒劑的生產(chǎn)過(guò)程中，還采用了超濾技術(shù)、吸附分離技術(shù)、β-環(huán)糊精包合技術(shù)[10]、噴霧干燥、干法造粒等中藥制藥新技術(shù)，雖然有效解決了某些藥材成分遇熱不穩(wěn)定、有效成分損失過(guò)多等問題，但是一些特殊類的中藥相對(duì)于傳統(tǒng)的制法，還值得商榷。如礦物藥質(zhì)地堅(jiān)硬，雖采用超微粉碎技術(shù)，保留了原有飲片的成分，但礦物中有毒成分的處理研究不夠。古人對(duì)礦物藥的使用中，不僅需要研細(xì)，既水飛降低毒性，還需要在水中澄清過(guò)濾。明·繆希雍《炮炙大法》記載礦物藥26種，每種藥物皆須水飛法進(jìn)行炮制加工。水飛法可減輕礦物藥在研磨時(shí)產(chǎn)生的熱變化和氧化，并可防止藥粉飛揚(yáng)，借水對(duì)藥粉的懸浮作用，可除去體輕的非藥用部分，分離被水充分溶解的物質(zhì)。一種原料藥含有幾種礦物時(shí)，研成粉狀加水可去除表面飄浮的黏土，古稱“打去濁汁”，也可每次只傾出懸浮液的上半部分，比重大的可棄去。如爐甘石常用此法去除黏土及富鐵、鉛的質(zhì)重部分以及二氧化硅雜質(zhì)等。又如雄黃用此法除去藥材中部分As2O3。礦物通過(guò)水飛法，不僅能加工成極細(xì)粉末，便于制劑，還利于去除礦物中水溶性的有害成分，還能避免在加工過(guò)程中粉塵飛揚(yáng)吸入后造成的人體傷害。配方顆粒采用直接粉碎法取得細(xì)粉會(huì)含有毒性成分，不利于人體健康。傳統(tǒng)中藥飲片中有來(lái)源于同一種礦物，成分相同，作用不同的藥物。如皮硝、芒硝和玄明粉3種飲片來(lái)源相同，成分相同，功效有所差異。如果采用配方顆粒的生產(chǎn)方式，生產(chǎn)出來(lái)的配方顆粒就相同了，無(wú)法區(qū)別使用。

6 中藥配方顆粒難以符合傳統(tǒng)煎藥流程

傳統(tǒng)中藥的特殊煎法有先煎、后下、包煎、另煎、烊化和沖服等。《神農(nóng)本草經(jīng)》曰：“藥性宜丸者、宜散者、宜水煎者、宜酒漬者、宜膏煎者，亦有一物兼宜者，亦有不可入湯酒者，并隨藥性，不得違越”。傳統(tǒng)中藥飲片的煎煮法，特別是特殊類中藥，需要認(rèn)真選擇。在配方顆粒的生產(chǎn)上雖然可以通過(guò)延長(zhǎng)提取時(shí)間來(lái)解決先煎，但礦物類藥物未能和其他藥物共煎，未能發(fā)生有效的相互作用。如磁石、石膏、牡蠣、煅自然銅以及龜甲、鱉甲等，有毒的附子、川烏、草烏等需要進(jìn)行先煎，配方顆粒雖然經(jīng)過(guò)較長(zhǎng)時(shí)間煎煮，但未與其他藥物混合，療效的優(yōu)劣和藥物毒性是否降低還沒有足夠的數(shù)據(jù)支持。

后下藥多為揮發(fā)性成分，煎煮時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致該類成分損失；有些藥物的有效成分不耐高溫，煎煮時(shí)間過(guò)長(zhǎng)會(huì)發(fā)生變化；有些藥需要?dú)⒚副＼?，避免有效成分酶解或產(chǎn)生有毒物質(zhì)。含揮發(fā)性成分的藥物，如薄荷、荊芥、丁香、牡丹皮等，雖然在提取時(shí)先用水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油，將揮發(fā)油精制后再加入顆粒中，但是傳統(tǒng)的飲片一般煎煮2次，第一次煎煮時(shí)采用后下，第二次煎煮是共煎，有可能產(chǎn)生新的物質(zhì)，而顆粒只是沖泡，溫度低反應(yīng)時(shí)間短，對(duì)新的物質(zhì)的產(chǎn)生影響極大。

7 中藥配方顆粒價(jià)格較高

全國(guó)政協(xié)委員、國(guó)家藥典委員會(huì)執(zhí)行委員、中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院專家委員會(huì)委員周超凡介紹，目前配方顆粒的價(jià)格比中藥飲片的價(jià)格平均高出30%～50%。由此可見。配方顆粒的價(jià)格遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)飲片的價(jià)格，對(duì)于患者來(lái)講，在相同的治療效果下，投入的費(fèi)用要遠(yuǎn)高于傳統(tǒng)費(fèi)用。我國(guó)的衛(wèi)生事業(yè)總費(fèi)用只占GDP的5%左右，對(duì)醫(yī)療資源投入相對(duì)較少，從我國(guó)的醫(yī)保政策來(lái)看，經(jīng)過(guò)50多年的發(fā)展，城鎮(zhèn)社保體系基本完善。但是在醫(yī)療衛(wèi)生方面，人民群眾的醫(yī)療負(fù)擔(dān)還很重。在整體醫(yī)?？傤~入不敷出的情況下，不宜采用價(jià)格相對(duì)較高的中藥配方顆粒。

中藥配方顆粒的優(yōu)勢(shì)在于使用、儲(chǔ)存及攜帶方便，所說(shuō)的質(zhì)量穩(wěn)定也僅僅是指其指標(biāo)性成分含量方面，指標(biāo)性成分屬于人為設(shè)定，總體的質(zhì)量控制方法還是有很多缺陷，對(duì)配方顆粒的質(zhì)量檢測(cè)及控制方式還要加強(qiáng)研究。配方顆粒的價(jià)格明顯高于傳統(tǒng)飲片，對(duì)本來(lái)處于醫(yī)療投入不足的我國(guó)來(lái)講并不適宜廣泛應(yīng)用。在其存在的有關(guān)問題沒有解決之前，應(yīng)提倡傳統(tǒng)飲片的傳承、應(yīng)用，配方顆?？勺鳛閭鹘y(tǒng)飲片的補(bǔ)充。