崔亦鍇 湯日波

心房顫動(簡稱房顫)和心力衰竭(簡稱心衰)是心血管領(lǐng)域二十一世紀(jì)兩大流行病[1]。兩者擁有許多共同的危險因素，并互相促進(jìn)。超過一半的心衰患者會發(fā)生房顫，超過三分之一的房顫患者會發(fā)生心衰[1]。同時，房顫合并心衰患者預(yù)后更差[2]。無論是房顫患者還是心衰患者，都面臨心率管理問題。筆者將著重圍繞房顫合并心衰患者的心室率控制進(jìn)行綜述。

1 節(jié)律控制與心室率控制

節(jié)律控制策略和心室率控制策略是房顫的兩項重要治療策略。對于兩種策略的選擇，現(xiàn)有證據(jù)結(jié)論不同。多中心隨機(jī)對照試驗AF-CHF 顯示，對于房顫合并左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)＜0.35的心衰患者，心室率控制策略在降低全因死亡率方面不差于藥物節(jié)律控制策略，其二次研究發(fā)現(xiàn)，兩種策略對患者紐約心功能分級、6 min步行試驗結(jié)果及生活質(zhì)量評分的改善能力相同[3]。這種中性結(jié)果可能來自于抗心律失常藥物的低效性及副作用。大型隨機(jī)對照研究CASTLE-AF提示，對于LVEF≤0.35 的房顫患者，相較于藥物治療，導(dǎo)管消融術(shù)顯著降低全因死亡率[4]。但這項研究著眼于比較導(dǎo)管消融術(shù)與藥物治療，未將藥物治療方案細(xì)分為心室率控制與節(jié)律控制。

在房顫合并射血分?jǐn)?shù)保留心衰(HFp EF)患者中，回顧性研究GWTG-HF 發(fā)現(xiàn)，對于房顫合并HFp EF 患者，節(jié)律控制組(包括節(jié)律控制藥物與射頻消融術(shù))有更低的全因死亡率[5]。而美國一項小型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于房顫合并HFpEF患者，心室率控制與節(jié)律控制(包括節(jié)律控制藥物與射頻消融術(shù))并無差別[6]。

2 心室率控制目標(biāo)

RACEⅡ研究證實，與寬松心室率控制策略(靜息心率≤110次/分)相比，普通房顫患者無法從嚴(yán)格心室率控制策略(靜息心率≤80次/分，中等運(yùn)動時心率≤110次/分)中獲益[7]。竇性心律心衰患者能夠通過控制心率獲益。面對兩者的矛盾，房顫合并心衰患者應(yīng)尋找特定的心室率控制目標(biāo)。現(xiàn)有研究結(jié)果不一致。

對于房顫合并射血分?jǐn)?shù)降低心衰(HFr EF)患者，現(xiàn)有研究提示，嚴(yán)格的心室率目標(biāo)不能改善預(yù)后。對MAGGIC 研究中房顫患者單獨(dú)分析發(fā)現(xiàn)，對于房顫合并HFr EF患者，心室率(＜77、78～98、＞98次/分)與死亡率無關(guān)[8]。對PARADIGM-HF研究與ATMOSPHERE 研究中的房顫患者進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，房顫合并HFrEF患者的心室率與患者心源性死亡或心衰再住院無關(guān)[9]。不僅如此，Rienstra等[10]發(fā)現(xiàn)對房顫合并嚴(yán)重心衰患者(LVEF＝0.23±0.08)，低心率組相較于高心率組(≤80次/分vs＞80次/分)有著更高的全因死亡率。

對于房顫合并 HFp EF 患者，結(jié)論不同。通過對GWTG-HF研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧發(fā)現(xiàn)，對于射血分?jǐn)?shù)中間值心衰(HFmrEF)或HFp EF合并房顫患者，無論心室率＞或＜75次/分，患者均能通過降低心室率來減少全因死亡，但從房顫合并HFr EF 隊列中無法觀察到這個現(xiàn)象[11]。對OPTIMIZE-HF數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于房顫合并HFpEF者，將心率控制在70次/分以下能夠降低患者全因死亡率[12]。上述結(jié)論均來自回顧性研究，尚需隨機(jī)對照試驗的驗證。

因此，房顫合并HFrEF 患者應(yīng)采取寬松心室率目標(biāo)(＜110次/分)作為起始控制目標(biāo)[13]。對于房顫合并HFp EF患者，可采取更為嚴(yán)格的心室率起始控制目標(biāo)。

3 心室率控制藥物

β受體阻滯劑，非二氫吡啶類鈣通道阻滯劑(non-dihydropyridine calcium channel blocker，NDCC)，地高辛類三類藥物被廣泛用于控制房顫心室率。此外，胺碘酮也是備選藥物。

3.1 β受體阻滯劑 不同于β受體阻滯劑能夠顯著降低竇性心律HFr EF患者的死亡率，對于房顫合并心衰患者，研究結(jié)果并未給出統(tǒng)一的結(jié)論。瑞典觀察性研究提示，對于房顫合并HFr EF患者，β受體阻滯劑顯著降低患者死亡率[14]。AF-CHF研究[15]事后分析發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑顯著降低房顫伴LVEF＜0.35患者的死亡率。盡管多個研究都提示β受體阻滯劑在房顫合并HFr EF患者中的有利作用，多個大型隨機(jī)對照試驗的薈萃分析卻得出了不同的結(jié)論。Kotecha等[16]對11個檢驗β受體阻滯劑在心衰患者中作用的大型隨機(jī)對照試驗進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，無論患者初始心率如何，β受體阻滯劑不會影響房顫合并HFr EF 患者的死亡率[HR

＝0.96，(0.81～1.12)；P＝0.58]。

對于房顫合并HFp EF患者，我國回顧性研究發(fā)現(xiàn)，β受體阻滯劑與患者死亡率降低相關(guān)，但同時與心衰再住院的增加相關(guān)[17]。對于此類患者，尚無更可靠證據(jù)。

在最新研究中，Karwath 等[18]利用基于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的層次聚類算法，將9個β受體阻滯劑相關(guān)隨機(jī)對照試驗中的房顫合并心衰患者依據(jù)基線特征進(jìn)行患者分組，發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑能夠降低一組死亡風(fēng)險較低但射血分?jǐn)?shù)與其他分組接近的年輕患者的死亡率[OR＝0.57，(0.35～0.93)；P＝0.02]。這為下一步在房顫合并心衰這一患者人群中尋找β受體阻滯劑的有效應(yīng)用對象提供了依據(jù)。雖然尚無有力證據(jù)證明β受體阻滯劑能夠降低房顫伴心衰患者的死亡率，但尚未發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑在這一人群中的有害證據(jù)。因此，β受體阻滯劑是控制各類心衰患者的房顫心室率的首選藥物[13]。

3.2 NDCC NDCC 能夠有效控制房顫患者的心室率。因其具有負(fù)性肌力作用，指南僅推薦此類藥物用于LVEF＞0.40的房顫患者[13]。臨床中關(guān)于NDCC 對房顫合并心衰患者預(yù)后影響的研究較少。

隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，對于房顫合并HFpEF患者，與β受體阻滯劑相反，NDCC有效保留了患者的運(yùn)動能力，并降低了氨基酸腦鈉肽前體水平[19]。這一研究體現(xiàn)了NDCC 在改善房顫患者心臟舒張能力和維護(hù)心臟功能上的優(yōu)勢。因此，對于房顫合并HFp EF患者，NDCC 可作為首選心室率控制藥物。

3.3 地高辛 DIG 研究為地高辛在心衰患者中的應(yīng)用奠定了理論基礎(chǔ)。Ziff等[20]對包括DIG 研究的地高辛相關(guān)隨機(jī)對照試驗進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，地高辛不會增加心衰患者死亡率。但相關(guān)隨機(jī)對照試驗或是直接排除房顫患者，或是對房顫沒有明確記錄，這與地高辛廣泛用于房顫合并心衰患者的現(xiàn)狀存在差別。

近些年，地高辛增加房顫合并心衰患者死亡率的證據(jù)不斷出現(xiàn)。ROCKET-AF研究[21]事后分析發(fā)現(xiàn)地高辛?xí)黾臃款澃樾乃セ颊呷蛩劳雎?，且以心源性死亡與猝死為主。對AF-CHF研究的事后分析發(fā)現(xiàn)，地高辛增加房顫合并HFr EF患者的全因死亡，且主要原因為心律失常[22]。這可能因為地高辛能夠顯著增加心衰患者超高心率(心率≥200次/分)的室性心動過速或心室顫動風(fēng)險[23]。不同的是，對于Aristotle研究的事后分析提示，對于房顫伴心衰患者，如果入組時就已經(jīng)使用地高辛，繼續(xù)應(yīng)用地高辛與患者的死亡率無關(guān)，而入組后開始加用地高辛與患者死亡率增加獨(dú)立相關(guān)。并且，對于房顫合并心衰患者，尤其在地高辛血清濃度大于1.2 ng/ml的情況下，血清地高辛濃度與患者死亡率獨(dú)立正相關(guān)[24]。

大量的研究提示了地高辛在房顫合并心衰患者中的劣性結(jié)果，但最新隨機(jī)對照試驗發(fā)現(xiàn)，對于房顫合并心衰患者，小劑量地高辛在6個月時對生活質(zhì)量的改善與小劑量比索洛爾相同，但在EHRA 分級和NYHA 心功能分級的改善上優(yōu)于比索洛爾。此外，地高辛組的不良事件更少[25]。這一研究雖仍未解答對于地高辛增加房顫合并心衰患者全因死亡風(fēng)險的擔(dān)憂，但提示應(yīng)探究房顫合并心衰患者能否從小劑量地高辛中獲益。

盡管目前大量研究提示了地高辛在房顫合并心衰患者中的潛在危害，但在2020 年ESC 房顫指南中，地高辛仍然是房顫患者控制心室率的二線用藥[13]。結(jié)合目前研究，應(yīng)用地高辛?xí)r應(yīng)從小劑量開始，并嚴(yán)格檢測患者地高辛血藥濃度。

3.4 胺碘酮 胺碘酮的安全性一直受到質(zhì)疑。Andrey等[26]通過觀察性研究發(fā)現(xiàn)，胺碘酮與心衰患者尤其是HFp EF患者的全因死亡率增加相關(guān)，并且差異主要來自非心血管死亡。對于房顫患者，Chang等[27]發(fā)現(xiàn)胺碘酮與服用新型口服抗凝藥的患者的大出血幾率增加獨(dú)立相關(guān)。因此，胺碘酮僅應(yīng)作為心室率控制的最后一種手段用于房顫合并心衰患者心室率的控制[13]。

4 房室結(jié)消融+心室起搏

最新隨機(jī)對照試驗提示，對于窄QRS波(QRS波時限≤110 ms)的永久性房顫伴心衰患者，與心室率藥物控制相比，房室結(jié)消融聯(lián)合心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)有效減少全因死亡[HR＝0.26，(0.10～0.65)；P＝0.004][28]，并改善活動能力、減輕心衰癥狀[29]。因此房室結(jié)消融聯(lián)合CRT 應(yīng)作為心衰合并房顫患者心室率控制手術(shù)策略的重要方式。考慮右室起搏對心功能的影響及既往研究證據(jù)，CRT 應(yīng)為首選。對于新型起搏方式，房室結(jié)消融聯(lián)合His束起搏已在房顫合并心衰患者中驗證有效[30]。回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于房室結(jié)消融的房顫伴心衰患者，His束起搏是CRT 的可行替代方案[31]。新興的左束支區(qū)域起搏尚未在房室結(jié)消融的房顫患者中與CRT 比較。

對于伴有心室傳導(dǎo)障礙(QRS波時限＞120 ms)和永久性房顫的心衰患者，與單純CRT 治療相比，CRT 聯(lián)合房室結(jié)消融治療能夠長期改善左室功能和運(yùn)動能力[32]，并且降低埋藏式心臟轉(zhuǎn)復(fù)除顫器電擊發(fā)生率，減少全因和心衰住院[33]。因此，房室結(jié)消融聯(lián)合心室起搏將有更廣泛的適用范圍。

5 總結(jié)

心室率控制治療是房顫合并心衰患者管理的重要部分。但尚無有力證據(jù)證明藥物心室率控制策略能夠降低房顫合并心衰患者死亡率，因此，控制癥狀仍是現(xiàn)階段心室率控制的主要目標(biāo)。對于手術(shù)策略，盡管新型起搏方式發(fā)展迅速，房室結(jié)消融聯(lián)合CRT 仍是藥物無法控制癥狀的永久性房顫合并心衰患者的首選。相關(guān)問題如最佳的心室率目標(biāo)、地高辛的應(yīng)用等，值得進(jìn)一步的探究。