乳腺癌術(shù)后輔助治療研究進(jìn)展

謝 秋

（廣西醫(yī)科大學(xué)附屬武鳴醫(yī)院，廣西 南寧 530199）

目前為止，臨床對(duì)于非轉(zhuǎn)移性乳腺癌仍以手術(shù)作為主要治療手段[1]。但有學(xué)者提出，乳腺癌作為一種全身性疾病，輔助治療在臨床進(jìn)行大量研究，研究結(jié)果顯示，輔助治療能夠使乳腺癌死亡率降低，降低幅度在百分之三十至百分之四十，而輔助性化療能夠使乳腺癌死亡率降低百分之二十五。上述研究結(jié)果均證實(shí)了輔助治療在乳腺癌治療中的重要性，且乳腺癌的治療從以往單純手術(shù)治療逐漸轉(zhuǎn)向綜合性治療發(fā)展[2-3]。本文對(duì)乳腺癌術(shù)后輔助治療研究進(jìn)展作一綜述。

1 輔助化療

研究認(rèn)為，輔助化療對(duì)乳腺癌患者術(shù)后長(zhǎng)期生存率具有提高作用，且對(duì)于10年復(fù)發(fā)危險(xiǎn)超過(guò)百分之十的乳腺癌患者，需給予其術(shù)后全身性輔助性治療。而對(duì)于低危復(fù)發(fā)患者，術(shù)后輔助化療十分有限。故此，需對(duì)乳腺癌輔助化療的指征進(jìn)行明確[4-5]。對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性的乳腺癌患者，術(shù)后均需給予其輔助化療治療；而對(duì)于區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性的浸潤(rùn)性乳腺癌，應(yīng)根據(jù)其不同病情程度分為轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)低危組、中危組和高危組，其中低危組無(wú)需進(jìn)行術(shù)后輔助化療，而中危和高危患者術(shù)后需給予其輔助性化療治療。但低危組患者需符合下述條件，即激素受體呈陽(yáng)性；年齡在35歲以上；組織學(xué)分級(jí)為I級(jí)、腫瘤直徑在2厘米以?xún)?nèi)，若無(wú)法滿(mǎn)足上述任何一個(gè)條件均列入中危和高危病人中。

臨床上多數(shù)乳腺癌臨床試驗(yàn)均收取70歲以上的高齡患者，故此對(duì)于年齡在70歲以上的乳腺癌患者是否需要進(jìn)行術(shù)后輔助化療仍存在爭(zhēng)議，但研究認(rèn)為需參照70歲以下人群的治療標(biāo)準(zhǔn)[6-8]。但由于該類(lèi)人群的生理?xiàng)l件十分特殊，且預(yù)期壽命較短，且存在經(jīng)術(shù)后輔助化療后非腫瘤因素死亡風(fēng)險(xiǎn)可能增高等問(wèn)題，故此需對(duì)70歲以上乳腺癌人群的受益和風(fēng)險(xiǎn)比進(jìn)行充分衡量，而后再明確是否需要進(jìn)行術(shù)后輔助化療。

紫杉類(lèi)藥物和蒽環(huán)類(lèi)藥物聯(lián)合化療方案為近年來(lái)研究熱點(diǎn)，相關(guān)研究報(bào)道顯示，若乳腺癌患者腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)為1～3個(gè)，3年無(wú)瘤生存率TAC方案為90%、CAF方案為79%，3年總生存率TAC方案為96.00%、CAF方案為89.00%，兩組數(shù)據(jù)均具有顯著差異。由此認(rèn)為腋淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌術(shù)后化療中，實(shí)施TAC方案的治療效果顯著優(yōu)于CAF方案[9-10]?；熕幬镆话闶遣捎靡欢ǖ谋壤瑢Ⅲw內(nèi)殘存腫瘤細(xì)胞殺死，能對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖進(jìn)行抑制，從而將化療藥物劑量密度提高。根據(jù)臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)，提高患者術(shù)后輔助化療的劑量密度，能顯著提高生存率。如果其劑量密度相當(dāng)，聯(lián)合化療與序貫化療的療效相似，毒性反應(yīng)輕。

2 輔助內(nèi)分泌治療

相關(guān)研究建議，對(duì)于孕激素受體陽(yáng)性、雌激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者，無(wú)需考慮其區(qū)域淋巴結(jié)、腫瘤大小、月經(jīng)狀況、年齡等情況，術(shù)后均應(yīng)采用輔助治療，若患者腋淋巴結(jié)陰性、腫瘤直徑小于1厘米、年齡小于35歲的患者，且患者不愿意進(jìn)行內(nèi)分泌治療，可以不用對(duì)患者實(shí)施輔助內(nèi)分泌治療。若乳腺癌患者絕經(jīng)后伴有血栓性疾病，應(yīng)避免對(duì)患者采用三苯氧胺輔助治療[11-13]。

三苯氧胺為抗雌激素藥物，在1986年就開(kāi)始使用，目前三苯氧胺廣泛應(yīng)用在乳腺癌輔助內(nèi)分泌治療中，主要通過(guò)患者體內(nèi)雌激素競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，從而達(dá)到抑制患者腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)目的。同時(shí)，三苯氧胺還能對(duì)腫瘤新生血管形成進(jìn)行抑制，能提高患者機(jī)體細(xì)胞免疫水平，從而對(duì)患者乳腺癌細(xì)胞生長(zhǎng)進(jìn)行抑制。在理論上來(lái)說(shuō)，三苯氧胺與芳香化酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，能提高患者治療效果。但是根據(jù)臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用與單一用藥療效相比，具有顯著差異。主要是由于在聯(lián)合用藥時(shí)，芳香化酶抑制劑就已經(jīng)降到了外周循環(huán)雌激素水平，同時(shí)三苯氧胺的作用能抵消聯(lián)合用藥的抗雌激素作用，因此不推薦將兩種藥物聯(lián)合應(yīng)用。但是，上述兩種藥物序貫應(yīng)用是否能提高療效，目前應(yīng)進(jìn)一步研究。

LHRH抑制劑能降低患者腦垂體細(xì)胞內(nèi)LHRH受體水平，從而將腦垂體LH和FSH釋放，從而達(dá)到藥物性卵巢切除的目的。1971年首先提出了開(kāi)展LHRH抑制劑的研究，預(yù)測(cè)在LHRH分子中取代或刪去某些氨基酸殘基可能導(dǎo)致一個(gè)類(lèi)似物，它具有的結(jié)構(gòu)特征是能有效地與受體結(jié)合，但又不引起生理效應(yīng)，這樣的類(lèi)似物可能是LHRH的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，同時(shí)LHRH拮抗劑對(duì)患者垂體-性腺系統(tǒng)、排卵、受孕等方面具有一定的影響[14-15]。如今該藥物批準(zhǔn)擴(kuò)大適應(yīng)癥，用于激素受體陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療中，相關(guān)研究顯示，若乳腺癌患者年齡在40歲以下，在患者標(biāo)準(zhǔn)輔助治療中加入該藥物，能顯著提高患者療效。但是目前為止，LHRH抑制劑還需要進(jìn)一步研究證明。采用輔助化療和輔助內(nèi)分泌治療方式聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，一般均采用序貫應(yīng)用，但是其治療效果還需要等待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)研究證明。內(nèi)分泌治療是指降低人體雌激素水平，從而達(dá)到抑制人體腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)作用。

3 個(gè)體化治療

輔助內(nèi)分泌治療多年來(lái)經(jīng)過(guò)臨床實(shí)踐證明，對(duì)激素受體為陽(yáng)性的乳腺癌患者實(shí)施該項(xiàng)治療，能夠取得顯著效果。在臨床中，促性腺素釋放激素、芳香化酶、雌激素受體為治療內(nèi)分泌常見(jiàn)靶點(diǎn)[16-17]。個(gè)體化輔助化療研究目前處于探索階段，一般認(rèn)為對(duì)于淋巴結(jié)陽(yáng)性患者實(shí)施多西他賽方案顯著優(yōu)于FAC方案。

近年來(lái)，采用個(gè)體化治療受到廣泛關(guān)注，但是未得到臨床應(yīng)用，針對(duì)乳腺癌患者局部復(fù)發(fā)有效方式為放療與手術(shù)，而對(duì)于腫瘤遠(yuǎn)處播散患者的有效方式為生物治療、內(nèi)分泌治療、化療治療等等，多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，術(shù)后采用放療與內(nèi)科治療，能顯著提高患者生存率、降低復(fù)發(fā)率，除了對(duì)患者實(shí)施規(guī)范化治療外，還需要重視患者個(gè)體化治療。同時(shí)，采用微陣列技術(shù)分析方式也受到廣泛關(guān)注，無(wú)論是實(shí)施個(gè)體化治療還是規(guī)范化治療，均離不開(kāi)循證醫(yī)學(xué)，臨床實(shí)踐為檢驗(yàn)治療效果的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，可以建立大規(guī)模臨床試驗(yàn)。

4 靶向藥物研究

目前臨床對(duì)于乳腺癌的靶向治療藥物包括多種，比如拉帕替尼、吉非替尼、西妥昔單抗等，上述藥物對(duì)ER受體陽(yáng)性患者具有十分顯著效果，但對(duì)于TNBC患者的有效性尚未明確，其主要是由于多數(shù)患者均納入經(jīng)過(guò)多線治療的多個(gè)亞型患者。在目前為止，EGFR靶向藥物具有兩大類(lèi)，一類(lèi)為作用于受體胞內(nèi)區(qū)的小分子EGFR抑制劑，比如拉帕替尼和吉非替尼等；另一類(lèi)主要是作用于受體胞外區(qū)的抗EGFR單克隆抗體，比如西妥昔單抗等。有學(xué)者將拉帕替尼用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌中，其結(jié)果顯示該藥物對(duì)EGFR陽(yáng)性患者的療效較好，且對(duì)HER-2陽(yáng)性患者治療效果顯著。拉帕替尼單藥治療的Ⅱ期試驗(yàn)顯示，其對(duì)HER-2陰性患者無(wú)效。

5 展望

隨著臨床對(duì)于乳腺癌基因水平和生物學(xué)行為的分子了解的加深，導(dǎo)致臨床新的藥物不斷出現(xiàn)，乳腺癌輔助治療方案不斷更新，且治療效果也不斷提高，使術(shù)后輔助治療在乳腺癌的治療地位不斷升高，現(xiàn)已成為乳腺癌治療的重要組成部分，且能夠有效提高患者長(zhǎng)期生存率。但值得注意的是，在乳腺癌術(shù)后輔助治療中，有較多問(wèn)題需進(jìn)一步研究，故此要求在實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中將研究計(jì)劃嚴(yán)格設(shè)計(jì)，并應(yīng)用與國(guó)際接軌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，使臨床研究的有效性和可信度得以提高，進(jìn)而使乳腺癌治療的效果得以提高。