羅潔萍

（馬山縣人民醫(yī)院，廣西 南寧，530699）

女性陰道在正常情況下，由于解剖結(jié)構(gòu)特殊且內(nèi)分泌環(huán)境良好，導(dǎo)致陰道內(nèi)部菌群處于一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)，臨床將其稱(chēng)為陰道微生態(tài)環(huán)境[1-2]。有報(bào)道指出，陰道微生態(tài)環(huán)境能夠有效抵御外界致病菌的侵襲，有效降低宮頸病變發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[3]。宮頸病變是臨床婦科常見(jiàn)疾病，其主要包括慢性子宮頸炎、子宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）及子宮頸癌（CC），這類(lèi)疾病近年來(lái)臨床患病率逐年遞增且呈年輕化趨勢(shì)發(fā)展。有研究指出，臨床患者若持續(xù)感染高危型HPV 可能會(huì)誘發(fā)宮頸癌變，其中HPV16 是導(dǎo)致患者發(fā)生癌癥的主要基因型、HPV18 其次；這表明HPV 感染與宮頸病變存在密切聯(lián)系[4]。本文對(duì)近年來(lái)臨床分析的陰道微生態(tài)與HPV 感染及宮頸病變相關(guān)性等方面研究進(jìn)行綜述，為今后臨床醫(yī)師針對(duì)病因開(kāi)展治療提供一定參考依據(jù)。

1.陰道微生態(tài)失衡

微生物數(shù)量、繁殖速度及宿主機(jī)體狀態(tài)的變化等可影響陰道內(nèi)這種微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡，一旦這種平衡被打破，就會(huì)發(fā)生細(xì)菌性陰道病、滴蟲(chóng)性陰道炎、外陰陰道假絲酵母菌病及HPV感染等微生物感染性疾病[5-6]。

1.1 乳酸桿菌減少乳酸桿菌是女性陰道內(nèi)一種益生菌，其可與陰道黏膜上皮細(xì)胞緊密結(jié)合，形成一層生物膜，形成“定植抗力”，有效阻礙外界病原菌與黏膜表面接觸、黏附及定植，還可與外界病原菌爭(zhēng)奪營(yíng)養(yǎng)，從而對(duì)其生長(zhǎng)繁殖起到良好的抑制作用[7]。此外，乳酸桿菌還可大量分泌乳酸，為生殖道內(nèi)提供酸性環(huán)境，從而有效殺滅各種不耐酸微生物。當(dāng)乳酸桿菌減少時(shí)，陰道pH＞4.5，陰道菌群失調(diào)，并增加有害菌和病毒定植率[8]。張倩玉、王雅楠、宋殿榮[9]等人研究發(fā)現(xiàn)，乳桿菌通過(guò)產(chǎn)生 各種代謝產(chǎn)物，以及激活機(jī)體免疫功能而發(fā)揮抵抗HPV 感染、抑制腫瘤的作用，有效預(yù)防宮頸病變。韋彩素、陳慧峰、李建湘[10]等學(xué)者也指出，子宮頸病變患者陰道乳酸桿菌減少、陰道pH＞4.5、陰道菌群密度Ⅲ、Ⅳ級(jí)與HR-HPV 感染呈正相關(guān)；提示女性陰道正常的微生態(tài)環(huán)境能夠抵御HR-HPV 的侵襲；但當(dāng)女性陰道內(nèi)益生菌（如乳酸桿菌）大幅度減少時(shí)，其陰道pH 值明顯升高，非酸性環(huán)境下有害菌群異常增殖，導(dǎo)致機(jī)體對(duì)HR-HPV感染的抵抗能力下降；此外，HR-HPV 進(jìn)入人體后又會(huì)對(duì)乳酸桿菌及其他菌群代謝起到抑制作用，導(dǎo)致陰道內(nèi)菌群失調(diào)，進(jìn)一步破壞微生態(tài)環(huán)境。

1.2 凝固酶（GADP）與白細(xì)胞酯酶（LE）陽(yáng)性GADP 及LE 均為臨床反映生殖道感染情況的重要指標(biāo)，GADP 陽(yáng)性提示陰道內(nèi)部?jī)?yōu)勢(shì)菌群失調(diào)，LE 陽(yáng)性則提示陰道內(nèi)黏膜存在損失情況。HR-HPV陽(yáng)性患者LE、GADP 陽(yáng)性率均顯著高于HR-HPV 陰性，提示當(dāng)陰道微生態(tài)環(huán)境處于失衡狀態(tài)時(shí)，患者發(fā)生宮頸病變的可能性增加[11]。

2.陰道微生態(tài)與HPV 感染

HPV 屬于環(huán)狀DNA 雙鏈病毒，可分為皮膚型與黏膜型，具有高度特異性；女性感染HPV 后容易導(dǎo)致其生殖道鱗狀上皮疣狀呈增生樣病變，且這一病變具有高度傳染性。大部分患者感染HPV 后可通過(guò)自身免疫力有效清除病毒清除，但有少部分患者受不潔性行為、多次妊娠等不良因素的影響而導(dǎo)致其體內(nèi)HPV無(wú)法自動(dòng)清除。流行病學(xué)及分子生物學(xué)研究表明，宮頸HPV 感染與宮頸癌前病變、宮頸癌病情進(jìn)展密切相關(guān)，是臨床引發(fā)宮頸癌的重要致病因素[12]。若患者體內(nèi)HPV 未能及時(shí)清除，則發(fā)生子宮頸癌前病變的風(fēng)險(xiǎn)較高。陰道微生態(tài)失調(diào)會(huì)導(dǎo)致機(jī)體陰道內(nèi)微環(huán)境抵抗外來(lái)病原體入侵的能力下降，而外來(lái)病原體持續(xù)感染會(huì)對(duì)患者宮頸上皮細(xì)胞造成不同程度的損壞。陳慧峰、潘琦文、李建湘[13]等人研究經(jīng)過(guò)Spearman 分析顯示，乳酸桿菌減少、細(xì)菌性陰道病與HR-HPV 病毒載量及HPV E6/E7 均呈顯著正相關(guān)；進(jìn)一步說(shuō)明陰道微生態(tài)失衡與HR-HPV 感染后病情進(jìn)展具有一定相關(guān)性。此外，還有研究指出，HPV 感染后的不同結(jié)局轉(zhuǎn)歸不僅受到病毒自身因素以及患者自身易感性的影響，還可能與陰道微生態(tài)平衡狀況密切相關(guān)。王娟[14]的報(bào)道中經(jīng)過(guò)多因素logistic 回歸分析，明確指出陰道茵群多樣性及陰道茵群性質(zhì)是HPV 轉(zhuǎn)歸的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；提示維持陰道微生態(tài)平衡是HPV 轉(zhuǎn)歸的關(guān)鍵。因此，臨床目前認(rèn)為，HPV 感染與陰道菌群平衡失調(diào)相互影響，HPV 感染可破壞陰道微生態(tài)的菌群構(gòu)成，而陰道菌群平衡失調(diào)可增強(qiáng)HPV 的表達(dá)，形成惡性循環(huán)，從而引發(fā)宮頸病變，最終導(dǎo)致宮頸癌的發(fā)生。

3.陰道微生態(tài)與宮頸病變

女性陰道微生態(tài)一旦失衡，其生殖道內(nèi)微生態(tài)菌群的多樣性發(fā)生變化，出現(xiàn)局部免疫失調(diào)情況，容易引發(fā)生殖道炎癥；而慢性炎癥可刺激生殖道內(nèi)細(xì)胞不斷更新，有可能出現(xiàn)細(xì)胞突變甚至具有致瘤的風(fēng)險(xiǎn)，即CIN。因此，陰道微生態(tài)失衡與宮頸病變也存在密切聯(lián)系。梁月娟、曾月、陳夢(mèng)捷[15]等學(xué)者研究中，CIN 患者HPV 感染率明顯高于宮頸正?；颊撸桓叨洒[狀上皮內(nèi)病變（HSIL）組患者陰道pH 值高于低度鱗狀上皮內(nèi)病變（LSIL）組及對(duì)照組，HPV（+）合并CIN 組陰道pH 值顯著高于單HPV（+）組和HPV（-）組；提示HPV 是CIN 發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，其中陰道pH 升高可增加HPV 感染的風(fēng)險(xiǎn)及CIN 的發(fā)生。還有相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)患者出現(xiàn)乳酸桿菌下降等陰道微生態(tài)失衡情況時(shí)，機(jī)體會(huì)通過(guò)上調(diào)HR-HPV 的DNA 復(fù)制及致病蛋白（HPV E6/E7）的mRNA 轉(zhuǎn)錄活性以促進(jìn)宮頸癌病程進(jìn)展。

4.小結(jié)

綜上所述，陰道微生態(tài)失衡（如乳酸桿菌減少、陰道pH值升高等）均可增加女性感染HR-HPV 的風(fēng)險(xiǎn)，而HR-HPV 后又會(huì)加劇患者陰道微生態(tài)紊亂現(xiàn)象，二者相互影響持續(xù)干擾后又可引起宮頸細(xì)胞發(fā)生病變。