一例EB 病毒陽性Richter 綜合征病例報道并文獻復習

周雯霏 陳志爐

經(jīng)典的Richter 綜合征（Richter’s symdrome，RS）是指慢性淋巴細胞白血?。╟hronic lymphocytic leukemia，CLL）向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，其生存時間短，治療效果差，尚未有統(tǒng)一的治療方案?，F(xiàn)報道Epstein-Barr 病毒（EBV）陽性RS 病例1 例并對RS的診療進展，特別是靶向藥物時代RS 診治變化進行文獻復習。

1 臨床資料

本文病例報道經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，批號2022-143（K）。

患者，男，80 歲，2016 年6 月因發(fā)現(xiàn)“全身多發(fā)淋巴結腫大”就診于浙江省立同德醫(yī)院血液科。PET/CT 提示雙側(cè)胸骨旁及雙側(cè)肺門、肝門區(qū)、脾門部、腸系膜間隙、腹膜后胰腺周圍、沿腹主動脈走形及雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結腫大伴FDG 代謝不同程度增高，脾臟腫大；右2 前肋、胸11 椎體及右側(cè)椎弓根骨質(zhì)破壞，F(xiàn)DG 代謝增高。腹股溝淋巴結活檢提示：左腹股溝非霍奇金淋巴瘤，小淋巴細胞淋巴瘤/白血病。當時未達治療指征，予中醫(yī)中藥治療。

2016 年11 月患者開始出現(xiàn)白細胞進行性升高，血常規(guī)：白細胞131.5×109/L，淋巴細胞128.2×109/L，血紅蛋白74 g/L，血小板87×109/L。外周血流式細胞學：異常B 細胞94%，CLL 積分5 分，主要表達CD5，CD19，DR，CD23，CD22，CD25，CD20，CD45。外周血IGHV 突變陰性，TP53 陰性。2016 年11 月至2017 年6 月共行R-COP（美羅華、環(huán)磷酰胺、長春地辛、潑尼松片）方案7 周期。?；熀?，定期復查病情穩(wěn)定。2018 年8 月患者再次出現(xiàn)白細胞進行性升高，最高200×109/L。外周血送檢FISH 檢測TP53 缺失、del（13q）、+12、ATM 缺失均陰性，IGHV 突變陰性，于2019 年10 月16 日開始伊布替尼420 mg 每日1 次口服治療，之后患者血象穩(wěn)定，淋巴結縮小。

患者2021 年1 月開始無誘因下發(fā)熱，伴咳嗽，經(jīng)抗感染治療無效，來浙江省同德醫(yī)院查PET/CT 提示全身多發(fā)腫大淋巴結，F(xiàn)DG 代謝增高，SUVmax13.7，全身多發(fā)骨髓FDG 代謝增高伴多發(fā)骨質(zhì)破壞，脾臟體積增大，F(xiàn)DG 攝取彌漫性增高，以上病灶Deauville 評分5 分。骨髓常規(guī)提示異常淋巴細胞約占27%，以大細胞為主。流式細胞學分析提示CD45設門中檢測到兩群異?？寺⌒訠 細胞，體積小的占6.72%，體積大的占9.13%。染色體核型分析提示復雜核型。FISH檢測TP53 突變陽性，BCL2、BCL6、MYC 基因重排均陰性。IGHV 突變陰性。2021 年2 月23 日行左鎖骨上淋巴結穿刺，病理：（左鎖骨上淋巴結穿刺組織）送檢組織見大量組織細胞及小淋巴細胞，其間見異形細胞散在或簇狀排列，結合臨床及免疫組化首先考慮EBV 陽性彌漫大B 細胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma，DLBCL），非特指型。EBV-DNA：1.37×105copies/mL。患者診斷為RS，于2021 年2 月22 日起至2021 年3 月19 日予維奈克拉聯(lián)合R-miniCHOP 方案（利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、長春地辛、多柔比星脂質(zhì)體、潑尼松片）治療2 周期。治療間歇期評估淺表淋巴結縮小，骨髓常規(guī)及流式細胞學均陰性，染色體核型正常，EBV 滴度陰性。

2021 年4 月初患者無明顯誘因下再次出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫39 ℃以上，鐵蛋白進行性升高，最高至7985 ng/mL，sCD25 達到20670 pg/mL，EBV 滴度上升至7.88×103copies/mL，合并明顯低纖維蛋白原血癥、高三酰甘油血癥，骨髓常規(guī)提示淋巴瘤細胞6%，見網(wǎng)狀細胞噬血現(xiàn)象，腹部增強CT 提示肝脾腫大。根據(jù)HLH-2004 診斷標準診斷為淋巴瘤相關噬血細胞綜合征，于2021 年4 月16 日啟動HLH-94 方案治療。噬血情況控制后，于2021 年4 月25 日至2021年6 月22 日行3 周期信迪利單抗聯(lián)合R-GemOx（美羅華、吉西他濱、奧沙利鉑）方案治療。末次治療后患者持續(xù)粒缺伴高熱，血培養(yǎng)提示耐碳青霉烯肺炎克雷伯桿菌，最終死于感染性休克。

2 討論

RS 由Maurice Richter 在1928 年首次提出，并以其名字命名[1]。經(jīng)典型RS 是指慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化，2016 版WHO 淋巴造血系統(tǒng)腫瘤中也將其定義為CLL 向侵襲性淋巴瘤轉(zhuǎn)化的過程[2]。大部分RS 轉(zhuǎn)化為DLBCL，小部分可轉(zhuǎn)化為霍奇金淋巴瘤（Hodgkin lymphoma，HL）、漿母細胞淋巴瘤（plasmablastic lymphoma，PBL），還有其他一些罕見淋巴瘤類型也可見報道[3-4]，本例患者經(jīng)病理確診為EBV陽性DLBCL。

RS 在CLL 患者中的總發(fā)生率為2.3%～8.0%，在經(jīng)治患者中的發(fā)生率明顯高于未達治療指征患者，各為每年1.0%和0.5%[5-6]。近年來CLL 治療領域靶向藥物層出不窮，包括BTK 抑制劑、BCL-2 抑制劑、PI3K 抑制劑等都在CLL 治療中都取得了良好的療效。但在靶向治療時代，Richter 轉(zhuǎn)化的發(fā)生率在3%～20%，較傳統(tǒng)化療相比并沒有下降[4]。也就是說目前新藥仍無法克服RS 的發(fā)生。本例患者亦為經(jīng)傳統(tǒng)化療后進展，后使用BTK 抑制劑伊布替尼靶向治療過程中發(fā)生Richter 轉(zhuǎn)化。

RS 主要的臨床表現(xiàn)為短期內(nèi)出現(xiàn)淋巴結進行性腫大、高熱、與治療無關的血細胞減少、乳酸脫氫酶升高、高鈣血癥等。當出現(xiàn)這些臨床表現(xiàn)時，PET/CT 有助于綜合評價病情，并根據(jù)SUV 值確定最佳活檢部位。有研究報道，CLL 和DLBCL 中位SUV 值分別為3.5 和14，SUVmax≥5 可作為CLL 不良預后因素，但其對RS 的陽性預測值為53%，陰性預測值為97%[7]。也有研究發(fā)現(xiàn)，SUVmax≥10 作為界值判斷RS其敏感性和特異性均可達到90%以上[8]。因此，一般活檢前完善PET/CT 能明顯提高活檢明確組織學轉(zhuǎn)化的陽性率。本例患者PET/CT 發(fā)現(xiàn)SUVmax13.7，為右頸部淋巴結位置，對該位置進行病理活檢明確存在組織學轉(zhuǎn)化。但在新藥時代，PET/CT 在RS 中的價值也受到了一定的挑戰(zhàn)。研究顯示，在既往使用BTK抑制劑或PI3K 抑制劑治療的CLL 患者中，SUVmax≥10 對于RS 的敏感性僅26%，特異性82%[9]。因此，目前靶向藥物廣泛使用，如何精準早期發(fā)現(xiàn)RS 值得進一步探索。

RS 的發(fā)生機制尚未完全闡明。目前研究顯示，大部分Richter 轉(zhuǎn)化是CLL/SLL 病程中多步驟克隆演變的過程，其中向DLBCL 轉(zhuǎn)化的病例中80%與克隆相關，而HL 中僅40%～50%與克隆相關[10]。可以通過測定兩者免疫球蛋白重鏈可變區(qū)來鑒別其克隆來源，但目前臨床上這種方法還沒有被廣泛應用，本例患者也未進行該檢測。已有的報道中約60%的克隆相關Richter 轉(zhuǎn)化患者中存在TP53 基因的缺失或突變，約30%的RS 患者中存在NOTCH1 突變，特別是在12 號染色體三體患者中尤其常見，CDKN2A 缺失也可見于約30%的RS 病例中。另外，BCL-2 過表達、MYC 重排也經(jīng)常在RS 患者中檢測到[4，11]。Chigrinova 等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CDKN2A 作為CLL 向DLBCL 轉(zhuǎn)化的驅(qū)動因子，通過TP53 失活、MYC 活化，最終導致CDKN2A 缺失進而引起細胞周期異常為CLL 發(fā)生組織學轉(zhuǎn)化的最常見機制。本例患者FISH 檢測發(fā)現(xiàn)TP53 突變，可能與RS 的發(fā)生有密切關系。EBV感染在RS 發(fā)生過程中的作用也是目前研究的一大熱點。EBV 滴度升高可作為CLL 預后不良的獨立危險因素，且在RS 患者中EBV 滴度較其他CLL 患者高，但并沒有達到統(tǒng)計學差異（1234 copies/mL vs.185 copies/mL，P=0.16）[12]。本例患者發(fā)現(xiàn)組織學轉(zhuǎn)化時，EBV 滴度升高明顯，且在治療過程中定期監(jiān)測EBV 定量，其滴度與疾病進程基本平行。

RS 尚缺乏有效的治療方法。在新藥前時代，病理轉(zhuǎn)化為DLBCL 患者多采用以蒽環(huán)類或鉑類為基礎方案，總反應率（overall response rate，ORR）為40%左右，完全緩解率（complete response rate，CR）僅5%～15%[13-14]。而病理類型轉(zhuǎn)化為HL 者預后相對較好，治療上多參照原發(fā)患者治療，可采用經(jīng)典的ABVD 或在ABVD 基礎上連用利妥昔單抗，有文獻報道其ORR 可達77.3%，CR 率為68%，總生存期（overall survival，OS）為37.8 個月[15]。在新藥時代，在CLL 治療上獲得顯著療效的靶向藥物，如伊布替尼、維奈克拉、idelalisib 等在RS 中的應用經(jīng)驗仍十分有效。在伊布替尼治療成功的RS 病例報道中，多為單藥使用，但隨訪時間都僅數(shù)月，缺乏長期生存數(shù)據(jù)[16-18]。目前對RS 治療唯一有循證報道的只有二代Bruton酪氨酸激酶抑制劑acalabrutinib，在22 例病理確診RS 患者中，acalabrutinib 單藥治療組ORR 為38%，CR 為14%，其中6 例伊布替尼耐藥患者中仍有3 例達到部分緩解（partial remission，PR）[19]。程序性死亡受體1（PD-1）抑制劑在淋巴瘤中的價值也日益收到重視，Ding 等[20]報道帕博麗珠單抗單藥治療的9 例RS 患者中，ORR 為44%，中位生存時間10.4 個月，且所有治療有效的患者既往都曾接受伊布替尼治療。嵌合抗原受體T 細胞療法（chimeric antigen receptor T cell therapy，CAR-T）在難治復發(fā)CLL 中取得了較好的療效，同時也可見成功治療RS 的病例報道[22-23]。對于造血干細胞移植的價值方面，由于Richter 轉(zhuǎn)化患者普遍存在高齡、體能狀況差等因素制約，難以耐受強化療及移植，所以移植相關臨床研究普遍樣本量不多，但對于年輕患者造血干細胞移植，特別是異基因移植能明顯延長患者生存[13]。目前在多項RS 新型靶向藥物的臨床研究中，既往曾報道過這些新型靶向藥物的CLL 患者出現(xiàn)Richter 轉(zhuǎn)化，特別是用藥早期發(fā)生組織學轉(zhuǎn)化者，預后極差[4]，PD-1 抑制劑、CAR-T 等或許會在CLL 新藥治療時代為RS 患者帶來曙光。本例患者亦為伊布替尼用藥過程中發(fā)生組織學轉(zhuǎn)化，使用維奈克拉聯(lián)合蒽環(huán)類為主的化療方案過程中疾病進展并發(fā)噬血細胞綜合征，病情兇險，經(jīng)過PD-1 抑制劑聯(lián)合以鉑類為基礎的方案化療，疾病得到控制，但因高齡、體能狀況不佳，最終死于化療并發(fā)癥，總生存期為6 個月。

綜上所述，CLL 患者出現(xiàn)Richter 轉(zhuǎn)化后預后差，特別是在靶向藥物治療過程中出現(xiàn)進展者，對藥物治療效果不佳，目前尚缺乏有效手段。本例患者EBV 陽性，且病毒滴度與疾病進展密切相關，EBV 與RS 發(fā)生相關機制間的關系，尚缺乏分子學研究及臨床大宗報道證實，PD-1 抑制劑在EBV 相關淋巴瘤中的療效優(yōu)于其他淋巴瘤類型，這可能成為RS 治療領域一大方向。