阿司匹林與CDC25B/PTP1B酶的分子對接研究

劉雪潔，于曉灃

（天津天獅學(xué)院 醫(yī)學(xué)院，天津 301700）

阿司匹林（Aspirin，ASP）是第一個合成藥物，主要作為一種非甾體抗炎藥而被廣泛使用，具有抗癌[1-2]、抗糖尿病[3-4]、抗炎[5]、抗帕金森綜合征[6-8]、治療心腦血管疾病[9-11]和川崎病[12-13]等多種生物活性。其中，抗腫瘤活性和抗糖尿病活性已成為現(xiàn)階段的熱點研究。

蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B（Protein Tyrosine Phosphatase 1B，PTP1B）是一種非常典型的非活性受體。PTP1B在多種胰島素神經(jīng)信號調(diào)節(jié)通路中一直扮演著重要的正向負(fù)離子調(diào)節(jié)作用，是目前預(yù)防和有效治療慢性Ⅱ型糖尿病及慢性肥胖癥的新應(yīng)用靶點[14]。CDC25B蛋白位點酪氨酸酯酶（Cell Division Cycle 25B）是一種高度保守的雙蛋白位點磷酸酯酶，由于其對人體細胞周期的調(diào)節(jié)作用和在人體各腫瘤疾病中的異常表現(xiàn)，被廣泛地作為惡性腫瘤診斷和治療的靶點[15]。

本文利用分子對接方法研究阿司匹林與CDC25B和PTP1B中可能的結(jié)合位點與結(jié)合能力，從而印證阿司匹林在抗糖尿病、抗癌方面的潛力。

1 數(shù)據(jù)準(zhǔn)備

利用DockingServer（https://www.dockingserver.com/web/）對阿司匹林和CDC25B/PTP1B酶進行前期處理和結(jié)構(gòu)優(yōu)化，再進行分子對接。相關(guān)分子信息來自 PDB（https://www.rcsb.org/），CDC25B，PDB ID：1QB0；PTP1B，PDB ID：1NNY。

2 理論計算

2.1 阿司匹林與PTP1B的分子對接

阿司匹林和PTP1B酶的對接結(jié)果3D圖見圖1，由圖可知，阿司匹林與PTP1B酶相互作用良好，阿司匹林進入PTP1B酶的活性中心部位；由對接數(shù)據(jù)能量結(jié)果可知，阿司匹林與PTP1B酶結(jié)合能為-17.79 kJ/mol；阿司匹林和PTP1B酶相互作用見表1，阿司匹林與PTP1B酶相互作用有1個氫鍵，鍵長為3.44 nm，疏水相互作用1個，其他相互作用4個。

圖1 阿司匹林和PTP1B酶對接結(jié)果3D圖

表1 阿司匹林和PTP1B酶相互作用結(jié)果表

綜上實驗結(jié)果，阿司匹林與PTP1B酶相互作用良好，結(jié)合穩(wěn)固，阿司匹林進入到了PTP1B酶的活性中心位點處，其中在結(jié)合中起主要作用的部位為阿司匹林羧基C=O與PTP1B酶中的絲氨酸相互作用產(chǎn)生的氫鍵。

2.2 阿司匹林與CDC25B的分子對接

阿司匹林和CDC25B酶對接結(jié)果3D圖見圖2，由圖2可知，阿司匹林與CDC25B酶相互作用良好，阿司匹林進入了CDC25B酶中的活性部位；由對接數(shù)據(jù)能量結(jié)果可知，阿司匹林與CDC25B酶結(jié)合能為-17.20 kJ/mol；阿司匹林和CDC25B酶相互作用結(jié)果見表2，可知阿司匹林與CDC25B酶相互作用有一個氫鍵，鍵長為3.32 nm，極性相互作用3個，疏水相互作用4個，其他相互作用9個。

圖2 阿司匹林和CDC25B酶對接結(jié)果3D圖

表2 阿司匹林和CDC25B酶相互作用結(jié)果表

綜上，阿司匹林與CDC25B酶相互作用良好，結(jié)合穩(wěn)固，其中在結(jié)合中起主要作用的部位為阿司匹林乙?；鵆=O與CDC25B酶中的酪氨酸相互作用產(chǎn)生的氫鍵。

2.3 阿司匹林的分子靜電勢計算

利用Multiwfn軟件，在HF/3-21G基組上計算了阿司匹林的分子靜電勢（Molecular Electrostatic Potential，MEP），見圖3和表3。由MEP計算結(jié)果可知，化合物的靜電勢最大負(fù)值區(qū)域集中在羧基C＝O旁的氧原子附近和乙?；腃=O氧附近(負(fù)6區(qū)和負(fù)1區(qū))，其值分別約為-1.95 eV和-1.73 eV，表明該區(qū)域優(yōu)先與氫原子形成氫鍵，與分子對接結(jié)果一致。

圖3 阿司匹林的MEP計算結(jié)果圖

表3 阿司匹林的MEP負(fù)電荷計算結(jié)果表

3 結(jié)論

本研究報道了小分子阿司匹林和抗糖尿病、抗癌靶點PTP1B/CDC25B的分子對接情況，結(jié)果顯示，阿司匹林羧基C=O與PTP1B酶的SER80形成氫鍵，占據(jù)了活性中心，說明阿司匹林有潛在的抗糖尿病活性；阿司匹林乙?；鵆=O與CDC25B酶的TYR428形成氫鍵，占據(jù)了活性中心，說明阿司匹林有潛在的抗癌活性；根據(jù)阿司匹林的MEP計算結(jié)果可知，化合物的靜電勢最大負(fù)值區(qū)域集中在羧基C=O的氧附近和乙酰基C=O的氧附近，與分子對接結(jié)果一致，進一步印證了阿司匹林的抗糖尿病/抗癌活性，為今后阿司匹林開發(fā)成為新的抗糖尿病、抗癌藥物提供了理論依據(jù)和數(shù)據(jù)支撐。