肝硬化門靜脈高壓的無(wú)創(chuàng)篩查管理

張曉豐， 陳金軍

1 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院 肝病中心， 廣州 510515； 2 南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院增城分院 肝病科， 廣州 511300;3 廣東省肝臟疾病研究所， 廣州 510515

慢性肝病(chronic liver disease, CLD)患者可經(jīng)歷纖維化程度不同的肝病階段，最終發(fā)展為肝硬化?！按鷥斊谶M(jìn)展期慢性肝病”(compensated advanced chronic liver disease, cACLD)是指持續(xù)進(jìn)展的CLD患者由嚴(yán)重肝纖維化演變?yōu)榇鷥斊诟斡不倪B續(xù)過(guò)程，臨床上較“代償期肝硬化”更實(shí)用[1]。cACLD患者發(fā)生失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)較高；發(fā)生食管胃靜脈曲張破裂出血、腹水、肝性腦病等失代償事件后，生存期明顯縮短[2-3]。因此，需早期識(shí)別、轉(zhuǎn)診、診斷和監(jiān)測(cè)cACLD患者。門靜脈高壓是cACLD患者發(fā)生失代償事件的主因，cACLD患者門靜脈高壓的篩查和管理至關(guān)重要。

肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是評(píng)估門靜脈壓力的金標(biāo)準(zhǔn)，HVPG>5 mmHg可診斷門靜脈高壓，HVPG>10 mmHg定義為臨床顯著性門靜脈高壓 (clinically significant portal hypertension, CSPH)，CSPH患者合并靜脈曲張、發(fā)生失代償事件的風(fēng)險(xiǎn)更高[1,4]。所有肝硬化，尤其是懷疑CSPH的患者，需上消化道內(nèi)鏡檢查篩查和評(píng)估食管胃靜脈曲張。HVPG和上消化道內(nèi)鏡檢查均為侵入性操作，且醫(yī)療成本較高，患者接受程度低，不利于普遍篩查、診斷和監(jiān)測(cè)門靜脈高壓。簡(jiǎn)便、安全和準(zhǔn)確的無(wú)創(chuàng)診斷手段及策略更易于普及，可用于快速篩查cACLD、準(zhǔn)確甄別cACLD失代償風(fēng)險(xiǎn)、動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)門靜脈高壓藥物治療應(yīng)答，減少門靜脈高壓相關(guān)的有創(chuàng)操作，改善cACLD患者的長(zhǎng)期結(jié)局。

1 瞬時(shí)彈性成像技術(shù)(transient elastography, TE)

基于TE原理的FibroScan肝臟硬度(liver stiffness measurement, LSM)測(cè)量目前臨床應(yīng)用最廣泛，接受程度最高。各種病因CLD均可用TE值五分法(5-10-15-20 kPa)代表逐漸升高的失代償發(fā)生和肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)[1]。TE可在不依賴肝活檢、HVPG、胃鏡的情況下，快速識(shí)別cACLD患者。Baveno Ⅵ共識(shí)[5]最早提出，無(wú)已知臨床表現(xiàn)及影像學(xué)征象時(shí)，TE值<10 kPa和>15 kPa可分別用于排除和診斷cACLD。2020年，歐洲一項(xiàng)多中心橫斷面研究建議將TE值<8 kPa(病毒型肝炎<7 kPa)及>12 kPa作為cACLD的最佳雙截?cái)嘀礫6]。Ji等[7]總結(jié)了220例代謝相關(guān)脂肪性肝病(metabolic dysfunction-associated fatty liver disease, MAFLD)患者肝組織學(xué)診斷與LSM的關(guān)系，確認(rèn)Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于MAFLD患者可能更加適用。近期，鄭明華團(tuán)隊(duì)[8]分析了880例經(jīng)肝活檢證實(shí)的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)患者的組織學(xué)與LSM關(guān)系，確認(rèn)TE值<8 kPa及>12 kPa是排除和診斷NAFLD患者cACLD的最佳雙截?cái)嘀?。不同病因cACLD的TE排除和納入截?cái)嘀等杂写M(jìn)一步研究。最新的Baveno Ⅶ門靜脈高壓共識(shí)[1]依然建議LSM<10 kPa者可除外cACLD，>15 kPa者需要篩查門靜脈高壓及失代償風(fēng)險(xiǎn)。

1.1 LSM和HVPG cACLD患者的HVPG和LSM密切相關(guān)，但當(dāng)HVPG超過(guò)10～12 mmHg時(shí)，兩者的相關(guān)性顯著下降[9-10]；此時(shí)血流動(dòng)力學(xué)改變(內(nèi)臟血管舒張、高動(dòng)力循環(huán)、門體側(cè)支循環(huán))可能也參與門靜脈壓力的升高，LSM無(wú)法完全反映這些肝外因素[11]。雖無(wú)法根據(jù)LSM來(lái)確定HVPG值，LSM在甄別是否為CSPH方面仍有較高實(shí)用價(jià)值。2015年Baveno Ⅵ共識(shí)[5]將LSM≥20～25 kPa作為診斷CSPH的無(wú)創(chuàng)標(biāo)準(zhǔn)，該建議主要基于病毒相關(guān)cACLD患者的觀察結(jié)果，不適用于肥胖型非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的cACLD患者[12]。近期，Baveno Ⅶ共識(shí)[1]推薦以LSM≥25 kPa診斷病毒、酒精或NASH(非肥胖，BMI<30 kg/m2)相關(guān)的CSPH(特異度和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值>90%)；肥胖型NASH相關(guān)的CSPH無(wú)創(chuàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究。LSM結(jié)合脾臟參數(shù)、血小板計(jì)數(shù)[13-14]的聯(lián)合模型也為CSPH的無(wú)創(chuàng)診斷提供更佳選擇。Baveno Ⅶ專家共識(shí)強(qiáng)調(diào)可用LSM<15 kPa聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)>150×109/L除外CSPH[1,12]。

1.2 LSM和靜脈曲張 可用LSM篩查靜脈曲張[10]，LSM聯(lián)合門靜脈高壓相關(guān)其他參數(shù)(血小板計(jì)數(shù)、脾臟大小等)篩查效能更佳。Baveno Ⅵ共識(shí)提出LSM<20 kPa及血小板計(jì)數(shù)>150×109/L可安全除外高風(fēng)險(xiǎn)胃食管靜脈曲張(high-risk varices, HRV)，之后在多種病因(HBV、HCV、NASH、酒精性肝病及膽汁淤積性肝病)未開(kāi)始治療的cACLD中得到驗(yàn)證[15]；最近的兩個(gè)研究[16-17]，進(jìn)一步驗(yàn)證該標(biāo)準(zhǔn)適用于獲得病毒學(xué)應(yīng)答的病毒性肝病。有研究[13]構(gòu)建LSPS評(píng)分(LSM×脾臟長(zhǎng)徑/血小板計(jì)數(shù))以篩查HRV，LSPS<3.5用于排除HRV(陰性預(yù)測(cè)值，94.0%)，LSPS>5.5用于診斷HRV(陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，94.2%)。ANTICIPATE研究[14]也支持以LSPS評(píng)分用于排除HRV。但脾臟大小的測(cè)量尚未標(biāo)準(zhǔn)化且受操作者影響較大，需進(jìn)一步規(guī)范化；LSPS的篩查效能需要更多驗(yàn)證。LSM和血小板計(jì)數(shù)的聯(lián)合模型除外HRV更簡(jiǎn)便、有效[18]。鑒于此，Baveno Ⅶ延續(xù)此前Baveno Ⅵ的推薦：符合LSM<20 kPa且血小板計(jì)數(shù)>150×109/L的cACLD患者，不需要胃鏡篩查胃食管靜脈曲張；該策略可減少>20%的胃鏡檢查且HRV漏診率<5%[1]。

1.3 脾臟硬度(spleen stiffness measurement, SSM)與門靜脈高壓 相較于LSM，TE測(cè)量的SSM和HVPG、CSPH以及HRV的相關(guān)性更高[19]。SSM≤46 kPa的cACLD患者可安全豁免胃鏡檢查，特異性較Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)(LSM≤20 kPa聯(lián)合血小板計(jì)數(shù)>150×109/L)高，聯(lián)合SSM≤46 kPa和Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)可以豁免更多的胃鏡檢查[20]。Wang等[16]在341例病毒學(xué)抑制的乙型肝炎肝硬化患者中進(jìn)一步驗(yàn)證了此聯(lián)合模型，其胃鏡豁免率可達(dá)到61.6%，HRV漏診率為4.3%。Baveno Ⅶ共識(shí)推薦，對(duì)于病毒性肝炎(未治療的丙型肝炎；未治療或治療中的乙型肝炎)導(dǎo)致的cACLD患者，SSM<21 kPa和>50 kPa可分別用于排除和納入CSPH；根據(jù)Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)需要內(nèi)鏡篩查食管胃靜脈曲張的cACLD，如SSM≤40 kPa可進(jìn)一步豁免胃鏡檢查[1]。目前SSM應(yīng)用的相關(guān)研究主要使用LSM專用TE設(shè)備(FibroScan@ 502)，該設(shè)備的硬度值測(cè)量上限為75 kPa。SSM較LSM更高，嚴(yán)重門靜脈高壓患者SSM可超過(guò)75 kPa。迫切需要以SSM專用設(shè)備(FibroScan@ 630)驗(yàn)證、探索重要臨床事件的相關(guān)截?cái)嘀怠?/p>

1.4 TE與門靜脈高壓臨床事件 TE測(cè)量的LSM及SSM與CLD患者的預(yù)后密切相關(guān)。一項(xiàng)納入100例CLD患者的前瞻性研究[21]比較了HVPG和TE測(cè)定的LSM對(duì)患者預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值，兩者預(yù)測(cè)效能較一致(AUC分別為0.815、0.837)。將患者根據(jù)LSM是否小于21.1 kPa分組，兩組患者2年內(nèi)失代償事件發(fā)生率明顯不同，LSM<21.1 kPa組失代償事件發(fā)生率低。一項(xiàng)歐洲前瞻性多中心研究[17]納入了891例病毒性肝硬化(HCV為主)患者，在61.2個(gè)月的中位隨訪時(shí)間內(nèi)，獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的200例患者中有80例持續(xù)符合Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)(LSM<20 kPa及血小板計(jì)數(shù)>150×109/L)，這些患者均未發(fā)展為HRV。2021年我國(guó)香港的一項(xiàng)研究[22]同樣證實(shí)，Baveno Ⅵ標(biāo)準(zhǔn)可用于有效預(yù)測(cè)患者失代償事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Baveno Ⅶ共識(shí)[1]最新提出，cACLD患者可每年復(fù)測(cè)LSM以監(jiān)測(cè)其變化，LSM<20 kPa者LSM下降≥20%或下降至LSM<10 kPa與失代償事件及肝病相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)的顯著降低相關(guān)，可定義為有臨床意義的LSM下降。一項(xiàng)針對(duì)代償期丙型肝炎肝硬化患者的相關(guān)研究[23]提示，SSM及MELD評(píng)分為CLD患者發(fā)生失代償事件的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

2 聲輻射力脈沖彈性成像(acoustic radiation force impulse, ARFI)

使用ARFI測(cè)量的LSM和SSM對(duì)于監(jiān)測(cè)肥胖或合并腹水患者的門靜脈高壓可能實(shí)用性更強(qiáng)，與HVPG具有一定相關(guān)性，可用于篩查CSPH[24]。一項(xiàng)韓國(guó)的前瞻性研究[25]基于ARFI測(cè)量SSM，提出用SSM動(dòng)態(tài)變化預(yù)測(cè)卡維地洛預(yù)防HRV出血的應(yīng)答情況。上述結(jié)論需要更多驗(yàn)證。鑒于ARFI相關(guān)研究的臨床應(yīng)用場(chǎng)景及報(bào)告較少，需要更多研究豐富其應(yīng)用。

3 剪切波彈性成像(shear wave elastography, SWE)

SWE包括二維實(shí)時(shí)剪切波以及點(diǎn)剪切波技術(shù)，可用于測(cè)量LSM和SSM，在評(píng)估和監(jiān)測(cè)門靜脈高壓上可能同樣有效。使用SWE測(cè)量的肝臟硬度(L-SWE)和脾臟硬度(S-SWE)用于無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)門靜脈高壓的截?cái)嘀瞪腥狈y(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。2017年發(fā)表一項(xiàng)多中心前瞻性研究納入了158例行HVPG測(cè)量的肝硬化患者，提出L-SWE≤16.0 kPa及>29.5 kPa(或S-SWE≤21.7 kPa及>35.6 kPa)可分別用于排除和納入CSPH[26]。2019年發(fā)表的一項(xiàng)針對(duì)155例乙型肝炎肝硬化患者的相關(guān)研究[27]發(fā)現(xiàn)，L-SWE<13.2 kPa及>24.9 kPa(或S-SWE<23.2 kPa及>34.2 kPa)可分別用于排除和納入CSPH。歐洲一項(xiàng)多中心回顧性研究[28]發(fā)現(xiàn)L-SWE和MELD評(píng)分是ACLD患者生存的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，提出L-SWE≥20 kPa且MELD評(píng)分>10的ACLD患者發(fā)生失代償和進(jìn)一步失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)更高，此類患者需要接受密切監(jiān)測(cè)。

4 其他無(wú)創(chuàng)手段

磁共振彈性成像(MR elastography, MRE)與其他彈性成像技術(shù)原理類似。使用MRE測(cè)量的LSM和肝纖維化程度有關(guān)[29-30]，基于該技術(shù)測(cè)量的LSM和SSM與HVPG存在一定的相關(guān)性[31]。次諧波的振幅隨著環(huán)境流體壓力的增加而線性下降，并且為諧波和二次諧波峰值波動(dòng)的3倍以上。2013年，次諧波超聲造影(subharmonic-aided pressure estimation, SHAPE)技術(shù)被用于評(píng)估門靜脈壓力[32]。2021年，該團(tuán)隊(duì)總結(jié)了125例行HVPG測(cè)定及SHPAE的CLD患者，發(fā)現(xiàn)HVPG超過(guò)12 mmHg時(shí)其SHPAE梯度值相對(duì)更高[(0.79±2.53) dB vs (-4.95±3.44) dB，P<0.001][33]。除此之外，一些生物標(biāo)志物也可用于篩查CSPH，包括凝血酶原時(shí)間、血小板和膽紅素評(píng)分等[34-35]。上述無(wú)創(chuàng)篩查手段需進(jìn)一步的外部驗(yàn)證。

5 小結(jié)

cACLD患者門靜脈高壓的篩查和監(jiān)測(cè)需要很多臨床資源；無(wú)創(chuàng)手段和策略日益重要，可用于早期篩查、分層及監(jiān)測(cè)。無(wú)創(chuàng)手段較多，基于TE的研究及臨床應(yīng)用最為廣泛。在臨床場(chǎng)景中確定有效的無(wú)創(chuàng)監(jiān)測(cè)手段及重要事件(CSPH、HRV)的無(wú)創(chuàng)診斷界值需要進(jìn)一步探索；需要更多研究以統(tǒng)一不同平臺(tái)的相應(yīng)診斷界值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：張曉豐負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn)，撰寫文稿；陳金軍負(fù)責(zé)確定寫作思路，指導(dǎo)文章撰寫及最后定稿。