余煥香，彭建博，黃 樺

（云南省昭通市第一人民醫(yī)院藥劑科，云南 昭通 657000）

乙型病毒性肝炎（乙型肝炎）是一種由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的傳染病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)乙型肝炎表面抗原（HBsAg）呈陽(yáng)性的人群占5% ～6%，HBV 感染者約有7000 萬(wàn)例[1]。母嬰傳播是乙型肝炎的主要傳播途徑之一。我國(guó)在廣泛開(kāi)展乙型肝炎疫苗接種前，通過(guò)母嬰傳播感染HBV 的患者約占乙型肝炎患者總數(shù)的50%[2]。研究顯示，為新生兒接種乙型肝炎疫苗并采用乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）對(duì)孕婦及其新生兒進(jìn)行治療能降低HBV 的母嬰傳播率，但治療后孕婦乙型肝炎E 抗原（HBeAg）的陽(yáng)性率仍高達(dá)11%左右。對(duì)妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療能降低病毒載量和HBV 的母嬰傳播率，但進(jìn)行抗病毒治療的時(shí)機(jī)、藥物的選擇、停藥的時(shí)機(jī)、安全性等諸多問(wèn)題仍存在爭(zhēng)議。本文就1 例妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療時(shí)的用藥情況進(jìn)行探討和分析。

1 病例資料

患者，女，33 歲，2020 年3 月5 日因“停經(jīng)7 月余，發(fā)現(xiàn)膽汁酸升高5 d”入院。其末次行經(jīng)（LMP）時(shí)間為2019 年8 月19 日，胎兒預(yù)計(jì)自然分娩時(shí)間（EDC）為2020 年5 月26 日。該患者在出生時(shí)即感染HBV，孕前為“乙型肝炎小三陽(yáng)”〔即HBsAg、乙型肝炎E 抗體（HBeAb）和乙型肝炎核心抗體（HBcAb）均呈陽(yáng)性〕”，孕25+1周時(shí)出現(xiàn)“乙型肝炎大三陽(yáng)（即HBsAg、HBeAg 和HBcAb 均呈陽(yáng)性）”，HBV DNA 為2×107IU/mL?？诜获R酸替諾福韋二吡呋酯片進(jìn)行治療，每次服300 mg，每天服1 次，一直用藥至此次入院。其在孕25+6周時(shí)發(fā)現(xiàn)膽汁酸升高至48.7 μmol/L，伴后背瘙癢癥狀，口服熊去氧膽酸膠囊進(jìn)行治療，每次服250 mg，每天服3 次，一直用藥至此次入院。入院后對(duì)該患者進(jìn)行體格檢查顯示其生命體征無(wú)異常，胎齡為28+3周，宮高為25 cm，胎位為頭位。對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查的結(jié)果是：總膽汁酸為48.7 μmol/l ；HBsAg（+）、HBeAg（+）、HBeAb（+）、HBcAb- 免疫球蛋白M（IgM）（+）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）為22.10 IU/L，谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）為33.80 IU/L。入院診斷結(jié)果：1）孕1 產(chǎn)0（G1P0），孕28+3周，單胎頭位；2）妊娠期膽汁淤積綜合征；3）肝功能損傷，原因待查（乙型肝炎？）；3）低蛋白血癥；4）腎功能不全。

2 治療經(jīng)過(guò)

該患者于3 月5 日入院后完善相關(guān)檢查，繼續(xù)口服熊去氧膽酸膠囊，每次服250 mg，每天服3 次。其在孕25+1周時(shí)開(kāi)始口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯片進(jìn)行抗病毒治療（每次服300 mg，每天服1 次），入院后繼續(xù)口服此藥。3 月12 日（孕29+4周）其出現(xiàn)雙下肢水腫癥狀，對(duì)其進(jìn)行相關(guān)檢查的結(jié)果是：24 h 尿微量總蛋白肌酐比為1931.54 mg/g Cre，尿微量白蛋白為1531.66 mg/24 h，尿微量總蛋白為2.11 g/24 h，尿N- 乙酰-β-D- 氨基葡萄糖苷酶（NAG）肌酐比值為38.27 U/g Cre ↑，尿蛋白肌酐比值為1404.78 mg/g Cre，血清總蛋白為47.8 g/L，血清白蛋白為21.2 g/L?？紤]該患者出現(xiàn)腎功能不全，改用富馬酸丙酚替諾福韋片對(duì)其進(jìn)行治療，每次服25 mg，每天服1 次。3 月23 日該患者雙下肢存在輕度凹陷性腫脹，活動(dòng)可，眼瞼及顏面部水腫明顯，夜間胸悶不適，有大量腹水?？紤]其病情危重，無(wú)法繼續(xù)妊娠，遂對(duì)其進(jìn)行“子宮下段剖宮產(chǎn)手術(shù)”，助娩一活女?huà)?。手術(shù)當(dāng)天讓其停用富馬酸丙酚替諾福韋片。4 月3 日該患者生命體征平穩(wěn)，準(zhǔn)許其出院。出院診斷結(jié)果：1）經(jīng)剖宮產(chǎn)手術(shù)分娩一活女?huà)耄?）妊娠期膽汁淤積綜合征；3）肝功能損傷，原因待查（乙型肝炎？）；4）低蛋白血癥；5）腎功能不全。

3 討論

3.1 對(duì)妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療的閾值及用藥時(shí)機(jī)

國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究指出，當(dāng)孕婦HBV DNA的水平≥2×105IU/mL 時(shí)，為了最大程度地阻斷HBV 的母嬰傳播，應(yīng)對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療[1-6]。但關(guān)于抗病毒藥物的用藥時(shí)機(jī)，各研究觀點(diǎn)略有不同?！稓W洲肝病研究學(xué)會(huì)HBV 感染臨床實(shí)踐指南（2017 年）》 《美國(guó)肝病研究學(xué)會(huì)慢性乙型肝炎防治指南（2018 年）》《慢性乙型肝炎防治指南（2019年）》和《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2019 年）》均建議在妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠24 ～28 周時(shí)開(kāi)始對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療。《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020 年）》建議妊娠合并乙型肝炎患者妊娠28 ～32 周時(shí)開(kāi)始服用抗病毒藥物。Fung 等[7]研究指出，妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠28 周前，若其胎盤(pán)屏障未出現(xiàn)明顯損害，通常情況下HBV 很難通過(guò)胎盤(pán)屏障；其在妊娠28 周后，隨著胎兒的生長(zhǎng)發(fā)育，胎盤(pán)的胎膜和滋養(yǎng)層會(huì)逐漸變薄，胎盤(pán)絨毛組織中毛細(xì)管膜的通透性會(huì)逐漸增加，導(dǎo)致胎盤(pán)的屏障功能減弱，使HBV 更易通過(guò)胎盤(pán)屏障，此時(shí)可對(duì)患者進(jìn)行有針對(duì)性的抗病毒治療，且此時(shí)胎兒的主要器官已基本發(fā)育成熟，進(jìn)行抗病毒治療對(duì)其造成的影響較小。本例患者在出生時(shí)就感染了HBV，有HBV 家族感染史，其在孕25+1周時(shí)HBV DNA的水平達(dá)到2×107IU/mL，HBsAg 和HBeAg 均呈陽(yáng)性。與該患者進(jìn)行充分溝通后，開(kāi)始對(duì)其進(jìn)行抗病毒治療。最新的研究顯示，可在妊娠合并乙型肝炎患者妊娠28 ～32 周時(shí)啟動(dòng)抗病毒治療方案。

3.2 對(duì)妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療時(shí)抗病毒藥物的選擇

《乙型肝炎病毒母嬰傳播預(yù)防臨床指南（2020年）》中指出，富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替比夫定和拉米夫定均能有效降低妊娠合并乙型肝炎患者的病毒載量，無(wú)需聯(lián)合用藥。因富馬酸替諾福韋二吡呋酯不易產(chǎn)生耐藥性，故建議首選此藥進(jìn)行抗病毒治療[3]。由此可見(jiàn)，對(duì)妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行初始抗病毒治療時(shí)，若其腎功能無(wú)異常，應(yīng)首選富馬酸替諾福韋二吡呋酯對(duì)其進(jìn)行治療。本例患者服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯3 周后，出現(xiàn)雙下肢水腫的癥狀，且對(duì)其進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)其尿微量白蛋白的水平較高，說(shuō)明其出現(xiàn)腎功能受損，且考慮其腎功能受損的發(fā)生與服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯有關(guān)，故換用富馬酸丙酚替諾福韋對(duì)其進(jìn)行治療。研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸替諾福韋二吡呋酯可在腎小管內(nèi)蓄積，長(zhǎng)期口服此藥可導(dǎo)致腎小管的功能受損[8-9]。Bam 等[8]研究指出，富馬酸丙酚替諾福韋在血漿中的穩(wěn)定性高且濃度低，對(duì)患者腎功能的影響較小，用藥的安全性較高。研究指出，用富馬酸丙酚替諾福韋替換富馬酸替諾福韋二吡呋酯后，可發(fā)揮同樣的抗病毒效用，且能降低患者的骨骼毒性和腎臟毒性，提高用藥的安全性[10]。一項(xiàng)小樣本前瞻性研究指出，為妊娠中晚期的乙型肝炎患者應(yīng)用富馬酸丙酚替諾福韋可有效降低其HBV DNA 的水平，改善其腎小管的功能[11]。富馬酸丙酚替諾福韋的歐洲及中國(guó)版說(shuō)明書(shū)中均提到 “如有必要，可考慮在妊娠期間使用”?！兑倚透窝撞《灸笅雮鞑ヮA(yù)防臨床指南（2020 年）》中指出，妊娠合并乙型肝炎患者若存在骨質(zhì)疏松或腎功能不全等問(wèn)題時(shí)，可選用拉米夫定或替比夫定進(jìn)行治療。關(guān)于富馬酸丙酚替諾福韋在妊娠合并乙型肝炎患者治療中安全性的數(shù)據(jù)有限，不建議優(yōu)先選擇。但妊娠合并乙型肝炎患者服用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后若出現(xiàn)腎功能損害，可改用富馬酸丙酚替諾福韋對(duì)其進(jìn)行治療，也可考慮換用替比夫定或拉米夫定。

3.3 對(duì)妊娠合并乙型肝炎患者進(jìn)行抗病毒治療時(shí)的停藥時(shí)機(jī)

國(guó)內(nèi)外的相關(guān)研究[4-5]對(duì)母嬰阻斷抗病毒治療、妊娠后停藥的安全性仍有疑慮，關(guān)于停藥時(shí)機(jī)尚未達(dá)成一致?！兑倚透窝撞《灸笅雮鞑ヮA(yù)防臨床指南（2020 年）》建議以預(yù)防母嬰傳播為目的的妊娠期抗病毒治療，應(yīng)在患者分娩的當(dāng)日停藥；在患者妊娠后的6 個(gè)月內(nèi)，每2 ～3 個(gè)月應(yīng)對(duì)其進(jìn)行1 次肝功能檢查，及時(shí)了解停藥后其是否出現(xiàn)肝功能損害。研究指出，妊娠合并乙型肝炎患者在停藥后，其病毒載量通?？苫謴?fù)到原來(lái)的水平[12-13]，其中約有20% 的患者在停藥后可出現(xiàn)肝功能異常（ALT ＞40 IU/L）[12]。也有研究指出，部分妊娠合并乙型肝炎患者在停藥后出現(xiàn)的肝功能損害可能與停藥無(wú)明顯關(guān)聯(lián)，一些未使用抗病毒藥物的患者也可能發(fā)生肝功能損害[6-7]。部分肝功能損害較輕的患者經(jīng)休息、保肝等治療后其肝功能可恢復(fù)正常[12]。因此，針對(duì)停藥后出現(xiàn)肝功能異常但無(wú)進(jìn)展為重型肝炎傾向的患者，應(yīng)首先考慮對(duì)其進(jìn)行保肝等治療，繼續(xù)進(jìn)行抗病毒治療應(yīng)嚴(yán)格掌握其適應(yīng)證[14-15]。本例患者接受抗病毒治療的目的是阻斷HBV 的母嬰傳播，在其分娩當(dāng)日即停用抗病毒藥物。產(chǎn)后1 個(gè)月對(duì)其進(jìn)行復(fù)查提示ALT 為48.2 IU/L，AST 為50.3 IU/L，其肝酶輕度升高，無(wú)明顯的肝功能損害。

4 小結(jié)

國(guó)內(nèi)外的指南均建議當(dāng)妊娠合并乙型肝炎患者HBV DNA 的水平≥2×105IU/mL 時(shí)，可通過(guò)口服抗病毒藥物阻斷HBV 的母嬰傳播，但關(guān)于用藥時(shí)機(jī)尚無(wú)統(tǒng)一定論?！兑倚透窝撞《灸笅雮鞑ヮA(yù)防臨床指南（2020 年）》推薦妊娠合并乙型肝炎患者在妊娠28 ～32 周時(shí)可開(kāi)始服用抗病毒藥物，不推薦在妊娠28 周前開(kāi)始用藥。在藥物的選擇方面，推薦采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯、替比夫定、拉米夫定等藥物對(duì)此類患者進(jìn)行治療，首選藥物為富馬酸替諾福韋二吡呋酯?；颊咴诜酶获R酸替諾福韋二吡呋酯后若出現(xiàn)腎功能損害，應(yīng)優(yōu)先換用對(duì)腎功能影響較小的替比夫定或拉米夫定。在安全性方面，富馬酸替諾福韋二吡呋酯或拉米夫定均可通過(guò)胎盤(pán)，替比夫定尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。小樣本研究認(rèn)為富馬酸丙酚替諾福韋很少經(jīng)腎臟代謝，是妊娠合并腎功能受損乙型肝炎患者抗病毒治療的一個(gè)新選擇。但目前關(guān)于富馬酸丙酚替諾福韋用藥安全性的證據(jù)級(jí)別不高，未來(lái)需尋找更高級(jí)別的循證依據(jù)來(lái)證實(shí)此藥的安全性。