宋 佳， 王以恒， 張 穎， 束 航， 郎 悅， 崔 俐

急性泛自主神經(jīng)病(acute panautonomic neuropathy，APN)是以交感神經(jīng)損害(體位性低血壓、皮膚干燥)及副交感神經(jīng)損害(惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、尿潴留、口干、眼睛干燥、瞳孔收縮障礙等)為臨床表現(xiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)疾病[1]. 可伴有輕微的感覺或運(yùn)動(dòng)癥狀[2]。由于可能的免疫機(jī)制和相似的臨床特點(diǎn)，在2019年的中國吉蘭-巴雷綜合征診治指南中[2]，APN被歸類為吉蘭-巴雷綜合征(Guillain-Barré syndrome，GBS)的少見亞型。結(jié)合既往報(bào)道，治療上以免疫球蛋白等免疫治療或激素治療為主。腹痛是急診、胃腸科及心內(nèi)科常見的臨床重癥。當(dāng)排除他科疾病后，就診于神經(jīng)科腹痛患者的病因不同尋常。我們在此報(bào)道了1例以腹痛為首發(fā)癥狀的廣泛自主神經(jīng)受累的APN患者。基礎(chǔ)疾病包括2型糖尿病及橋本氏甲狀腺炎。兩種疾病均可導(dǎo)致疼痛及自主神經(jīng)病變，因此為診斷帶來困難。我們旨在為APN的診治提供臨床思路，并推測APN的發(fā)病機(jī)制與自身免疫相關(guān)。

1 臨床資料

1.1 病史 患者55歲，女性，主因“腹痛1 m，加重伴四肢麻木2w”于2020年7月28日入院?；颊哂? m前情緒波動(dòng)后出現(xiàn)腹痛。最初為持續(xù)的劍突下方至臍上方4橫指的上腹部脹痛，程度尚可，無放射痛。就診于胃腸科，腹部CT、腹部彩超、心電圖、心肌酶未見明顯異常。促甲狀腺激素(TSH)：65.432uIU/ml，游離T3(FT3)：2.64pmol/L，游離T4(FT4)：6.22 pmol/L，甲狀腺球蛋白抗體(A-TG)>1000 IU/ml，甲狀腺過氧化物酶抗體(A-TPO)：208.63IU/ml。診斷為橋本氏甲狀腺炎。每日服用25μg左旋甲狀腺素，疼痛并未緩解。2w前，疼痛加劇，以夜間疼痛為主。伴頭暈、惡心。就診于內(nèi)分泌科，結(jié)合既往糖尿病病史，診斷為糖尿病周圍神經(jīng)病變。復(fù)查TSH：31.405 uIU/ml，F(xiàn)T3：4.12 pmol/L，F(xiàn)T4：13.89 pmol/L。將左旋甲狀腺加至50 μg/d，1w后100 μg/d口服。在降糖治療的同時(shí)注射曲馬多止痛。疼痛持續(xù)性加重，伴有四肢麻木、眼、口、皮膚干燥、腹脹、嚴(yán)重便秘和性功能障礙。近1 m內(nèi)體重增加15斤。既往2型糖尿病11y，諾和銳30早14IU、晚12IU皮下注射，血糖控制尚可。否認(rèn)高血壓、心臟病、水痘病史。否認(rèn)吸煙飲酒史。1.2 體格檢查 體溫36.5 ℃，臥位血壓149/90 mmHg，心率：85次/min，立位1 min血壓139/76 mmHg，心率82次/min，立位3 min血壓112/72 mmHg，心率83次/min。顏面部水腫，面色蒼白，全身無皰疹。甲狀腺查體：雙側(cè)腺體輕度腫大，質(zhì)硬。心肺查體無異常。腹部查體：腹軟，上腹部壓痛，無反跳痛。四肢皮溫低。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清語明。記憶力減退。腦神經(jīng)查體無異常。四肢肌力5級。四肢肌張力正常。深淺感覺查體無異常。雙上肢腱反射對稱引出，雙下肢腱反射消失。雙側(cè)病理征陰性。淚腺、唾液腺分泌減少，皮膚無汗，皮膚劃痕試驗(yàn)遲鈍。視覺模擬量表(VAS)評分評估疼痛：7分。

1.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血紅蛋白：105 g/L。肌酸激酶：1483U/L?？崭寡牵?.0～8.0 mmol/L，餐后2 h血糖：11.0～12.0 mmol/L。類風(fēng)濕因子：44.69 IU/ml。心肌酶、BNP、D-二聚體、腫瘤標(biāo)志物、其它風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)無異常。心電、心臟彩超未見明顯異常。膀胱殘余尿量因無法憋尿而未知。甲狀腺彩超：甲狀腺實(shí)質(zhì)彌漫性改變，甲狀腺低回聲，甲狀腺雙葉多發(fā)結(jié)節(jié)，雙側(cè)頸部淋巴結(jié)顯示。肺部CT提示少許炎癥，全腹CT提示直結(jié)腸內(nèi)容物增多。頸、胸、腰段MRI未見髓內(nèi)異常信號。

1.3 診斷及治療 初步診斷患者為糖尿病周圍神經(jīng)病變?；颊叩淖灾魃窠?jīng)癥狀以腹痛為主。頭暈考慮為體位性低血壓相關(guān)，但患者基礎(chǔ)血壓不低，叮囑患者穿彈力襪，增加飲水量。但由于疼痛進(jìn)展迅速，程度劇烈，不是糖尿病周圍神經(jīng)病常見的遠(yuǎn)端向近端擴(kuò)散模式，且對降糖治療不敏感，我們暫排除此診斷。據(jù)報(bào)道，橋本氏甲狀腺炎可表現(xiàn)為以瞳孔收縮舒張障礙為主的自主神經(jīng)病變[3]。繼續(xù)對患者進(jìn)行甲狀腺激素替代治療，并升級鎮(zhèn)痛方案(加巴噴丁、普瑞巴林和曲馬多)?；颊呙娌克[減輕，而疼痛無改善，VAS評分為8分。

進(jìn)一步為患者行腰椎穿刺術(shù)。腦脊液蛋白：1.64g/L；白細(xì)胞總數(shù)：4.00×106/L；腦脊液IgG：266 mg/L。血、腦脊液中副腫瘤和抗GQ1b相關(guān)抗體均為陰性。神經(jīng)電圖提示左尺感覺神經(jīng)動(dòng)作電位振幅降低。四肢多個(gè)運(yùn)動(dòng)和感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢。F波最小潛伏期延長，提示周圍感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷，以脫髓鞘為主。交感神經(jīng)皮膚反應(yīng)未引出。拒絕腓腸神經(jīng)活檢。

臨床證據(jù)提示患者合并APN[1，2]。患者拒絕注射免疫球蛋白并啟動(dòng)了糖皮質(zhì)激素治療。激素使用3 d后頭暈緩解，10 d后疼痛略有改善，VAS評分為5分。復(fù)查腰穿：腦脊液蛋白：1.46 g/L；腦脊液 IgG：188 mg/L。出院后改為口服糖皮質(zhì)激素。1 m后復(fù)查甲狀腺功能：TSH：4.034 uIU/ml，T3：3.87 pmol/L，T4：16.03 pmol/L，A-Tg：375.92 IU/ml，A-TPO：38.61 IU/ml。建議患者必要時(shí)行甲狀腺穿刺活檢。9 m后隨訪，患者疼痛癥狀完全消失。

2 討 論

1969年Young等醫(yī)生首次描述了1例廣泛自主神經(jīng)受損而后完全康復(fù)的患者，并提出APN的概念[4]。此后該病主要以病例報(bào)告形式報(bào)道。然而隨著對疾病病理模式、電生理和影像學(xué)結(jié)果的深入探索，以及gAChR抗體的發(fā)現(xiàn)，2019年的國際GBS指南將APN排除在GBS亞型之外[5]。具體而言，APN患者腓腸神經(jīng)活檢結(jié)果以周圍神經(jīng)無髓纖維的丟失為主，電生理檢查可見神經(jīng)源性損傷，脊髓MRI偶見特征性的脊髓后部高信號。此外，Vernino和Lennon[6，7]創(chuàng)建了檢測gAChR血清抗體的方法，從而提出自身免疫性自主神經(jīng)節(jié)病的概念。然而，國際上對于抗體陰性或無法檢測抗體的APN尚無統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，考慮到疾病自身免疫機(jī)制的可能性，在gAChR抗體陰性的APN患者中或許存在未知抗體，這需要更加完善的實(shí)驗(yàn)技術(shù)證實(shí)。而由于國內(nèi)尚無法檢測gAChR抗體以及兩種疾病臨床特點(diǎn)的相似性，目前仍將APN歸類為GBS的亞型[2]，具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[2]：(1)急性發(fā)病，快速進(jìn)展，多在2 w左右達(dá)高峰。(2)廣泛的交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)功能障礙，可伴有輕微肢體無力和感覺異常。(3)可以出現(xiàn)腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象。(4)病程有自限性。(5)排除其他病因。綜上，為加深對APN發(fā)病機(jī)制的認(rèn)識，學(xué)者們需從國內(nèi)、國際不同的角度看待此類疾病。

本例患者的內(nèi)分泌系統(tǒng)并發(fā)癥可能會損害自主神經(jīng)，但不是主要因素。一方面，患者疼痛進(jìn)展迅速，而水腫減輕、血糖值及甲狀腺激素水平改善。另一方面，患者通過糖皮質(zhì)激素治療改善癥狀，而針對糖尿病和甲狀腺功能減退癥的治療對于疼痛癥狀的緩解無效。報(bào)道稱，IgG4相關(guān)的橋本氏甲狀腺炎患者的癥狀在使用糖皮質(zhì)激素后也可以得到改善，但此類橋本氏甲狀腺炎患者病程更快，更具侵襲性[8]。因此，在甲狀腺激素替代治療后仍存在亞臨床甲狀腺功能減退。此外，橋本氏甲狀腺炎患者的自主神經(jīng)病變主要表現(xiàn)為瞳孔改變[3]而不是疼痛。該患者除以周圍神經(jīng)脫髓鞘為主的神經(jīng)電圖模式外均符合APN的診斷標(biāo)準(zhǔn)，這可能與她的合并癥相關(guān)。此外，APN的診斷通常需要排除糖尿病、淀粉樣變等已知病因，然而這些存在已知病因的患者仍有可能并發(fā)APN?？紤]到治療方案的不同，因此在針對原發(fā)疾病的治療無效時(shí)，醫(yī)生需警惕APN的診斷。

目前，這3種疾病之間的關(guān)聯(lián)尚不清楚。在1項(xiàng)前瞻性研究中，Bae發(fā)現(xiàn)糖尿病會加重GBS的臨床癥狀，可能的機(jī)制包括糖尿病相關(guān)的慢性炎癥和神經(jīng)缺血性改變[9]。然而，目前尚不清楚非自身免疫性的2型糖尿病是否會對APN的進(jìn)展產(chǎn)生影響。橋本氏甲狀腺炎是器官特異性自身免疫性疾病，也是甲狀腺功能減退癥的常見病因。典型的臨床癥狀、甲狀腺抗體滴度升高和甲狀腺超聲彌漫性低回聲可提示該診斷。必要時(shí)，細(xì)針穿刺有助于提供病理學(xué)證據(jù)。目前，尚無橋本氏甲狀腺炎合并APN的病例報(bào)告。據(jù)報(bào)道，1例APN患者患有甲狀腺功能減退癥，但甲狀腺抗體滴度未知[10]。也有報(bào)道稱APN可并發(fā)其他自身免疫性疾病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡和潰瘍性結(jié)腸炎[11]。根據(jù)上述疾病的免疫模式，我們推測在APN中存在T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫反應(yīng)。

在此，我們總結(jié)了自主神經(jīng)病變的常見原因[1]，以便于鑒別診斷。(1)免疫性疾?。篏BS、APN；(2)內(nèi)分泌疾?。禾悄虿?、甲狀腺功能減退、糖尿病治療引起的神經(jīng)病變；(3)淀粉樣神經(jīng)??；(4)副腫瘤綜合征：抗CRMP5抗體相關(guān)副腫瘤綜合征；(5)遺傳性自主神經(jīng)病變：急性肝卟啉癥、法布里??；(6)感染性自主神經(jīng)病變：水痘-帶狀皰疹病毒感染、萊姆病；(7)中毒性自主神經(jīng)病變：酒精、鉛、有機(jī)溶劑和鉈中毒。

本文報(bào)告了第1例同時(shí)合并糖尿病和橋本氏甲狀腺炎的APN患者。創(chuàng)新點(diǎn)如下：(1)3種疾病均可引起周圍神經(jīng)病變，因此及時(shí)準(zhǔn)確的診斷十分必要，有助于改善患者預(yù)后。我們詳細(xì)描述了診斷過程，為臨床醫(yī)生提供自主神經(jīng)病變病因推斷的思路。(2)在神經(jīng)內(nèi)科的住院患者中腹痛的患者很少見。神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)該排除多系統(tǒng)疾病的可能性。(3)由于APN患者可并發(fā)多種自身免疫性疾病，我們推測APN的病理機(jī)制與自身免疫相關(guān)。本文缺陷：(1)由于技術(shù)限制，無法檢測抗gAChR抗體。(2)由于患者拒絕導(dǎo)致檢查不全面，如腓腸神經(jīng)活檢、甲狀腺細(xì)針穿刺活檢以及隨訪時(shí)的神經(jīng)電圖及腰穿檢查。綜上，我們報(bào)道的此例患者在病因?qū)W上具有特殊性，但需更多的臨床數(shù)據(jù)來支持我們推測的免疫機(jī)制。