張 元， 郭曉紅， 劉國榮， 吳 娟， 武田琳， 許愛珍， 李秀娥

亨廷頓病(Huntington disease，HD)又稱亨廷頓舞蹈病，臨床上以隱匿起病、緩慢進(jìn)展的舞蹈癥、精神異常和癡呆為特征。該病是一種常染色體顯性遺傳性神經(jīng)變性病，遺傳方式為基因動(dòng)態(tài)突變，具有遺傳早現(xiàn)特點(diǎn)。我們收集1例亨廷頓病家系，3代人中共有8例發(fā)病，本文對該家系先證者臨床癥狀及神經(jīng)影像學(xué)、基因檢測等結(jié)果進(jìn)行分析總結(jié)，并結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行討論。

1 資料和方法

1.1 臨床特點(diǎn) 先證者，女，41歲，已婚，無業(yè)，初中畢業(yè)，漢族。以“癲癇病”在外院治療無效，于2021年3月1日我院門診收入院?；颊甙滋祛l繁地抿嘴唇、做吞咽動(dòng)作以及右側(cè)嘴角抽動(dòng)，發(fā)作時(shí)意識(shí)清醒；偶有夜間熟睡中突然四肢屈曲伴抽動(dòng)、大喊大叫、胡言亂語，持續(xù)十余秒后自行緩解，被家人喚醒，醒后無回憶，并否認(rèn)做夢。追溯病史：10余年前因家人意外去世，有過2年的幻覺，表現(xiàn)為感覺已去世的親人站在背后；近十年來注意力、記憶力、計(jì)算力及語言理解能力逐漸變差，說話邏輯稍混亂、重復(fù)語言多，并有細(xì)微顫音，不能勝任工作及復(fù)雜的家務(wù)。就診時(shí)精神尚可，近期2 m內(nèi)體重減少20斤。既往史：2020年6月行卵巢囊腫手術(shù)。無特殊藥品服藥史。入院查體：神清，重復(fù)語言、有細(xì)微顫音，抿嘴、右側(cè)嘴角抽動(dòng)，左手大拇指及食指末端細(xì)微的蚯蚓樣手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)，雙上肢肌張力低，四肢肌力5級，雙側(cè)霍夫曼征及羅索里莫征陽性。家族史：該家系先證者的父親、叔叔、三個(gè)哥哥、侄子及堂姐均有類似癥狀，爺爺奶奶情況不詳，姥爺姥姥自然死亡，母親健在。父親及二哥癥狀較重，表現(xiàn)為典型舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，伴有精神行為異常，父親40歲時(shí)發(fā)病，50歲時(shí)去世(死因不詳)，二哥43歲發(fā)病。先證者大伯、大哥、三哥及堂姐癥狀與其類似，以口咽部不自主運(yùn)動(dòng)為主，伴輕度認(rèn)知功能下降，大哥49歲發(fā)病，三哥44歲發(fā)病，堂姐25歲發(fā)病(現(xiàn)已去世，死因不詳)。先證者侄子(三哥的兒子)14歲出現(xiàn)智能損害，隨之出現(xiàn)輕度的運(yùn)動(dòng)癥狀?；颊吲c其丈夫(正常)育有1子1女，目前兒子初中，女兒高中，均體健。該家系圖譜如下(見圖1)。

圖1 先證者家系圖譜

1.2 方法 (1)神經(jīng)電生理：采用40導(dǎo)聯(lián)數(shù)字化腦電圖儀(澳大利亞康迪Grael EEG)，按國際10-20系統(tǒng)導(dǎo)聯(lián)安放法則記錄，設(shè)定敏感度100 μV/cm，低頻濾波0.3 Hz，高頻濾波20 Hz；(2)核磁共振：采用西門子1.5T核磁共振機(jī)對患者進(jìn)行腦部平掃，掃描序列包括T1WI、T2WI、FLAIR、DWI及海馬磁共振成像；(3)認(rèn)知功能檢測：簡易智力狀態(tài)檢查量表(MMSE)、Hamilton抑郁量表(HAMD)、蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCa)、臨床癡呆評定量表(CDR)；(4)基因檢測：在先證者及家屬知情同意情況下，對先證者進(jìn)行基因檢測。采取靜脈血4 ml，提取基因組DNA，由杭州漠柏醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所進(jìn)行HTT基因檢測。

2 結(jié) 果

2.1 腦核磁共振 腦萎縮，雙側(cè)海馬體積縮小，F(xiàn)LAIR序列信號(hào)增高，提示海馬硬化可能，左側(cè)海馬區(qū)脈絡(luò)膜裂囊腫(見圖2)。

2.2 神經(jīng)電生理 背景持續(xù)β節(jié)律。結(jié)論輕度異常成人腦電圖。

2.3 認(rèn)知功能評定 MMSE：17分。MoCa：14分。Hamilton抑郁量表：7分。臨床癡呆評定量表CDR：1分，診斷：癡呆(輕度)。

2.4 裂隙燈下K-F環(huán) 陰性。

2.5 化驗(yàn) 銅藍(lán)蛋白、腫瘤標(biāo)志物、甲功5項(xiàng)、感染4項(xiàng)、生化及血、尿常規(guī)均正常。

2.6 基因檢測結(jié)果 檢測到IT15基因變異。先證者IT15基因的一個(gè)等位基因CAG重復(fù)次數(shù)為16次，屬正常范圍；另一個(gè)CAG重復(fù)次數(shù)為44次，在全突變范圍內(nèi)(見圖3)

圖2 a：FLAIR；b：T1；c：T2；d：DWI；e、f：海馬磁共振成像：腦溝池裂增寬，雙側(cè)海馬體積縮小，F(xiàn)LAIR序列信號(hào)增高，左側(cè)海馬區(qū)可見長T1長T2信號(hào)影，邊界清晰

圖3 先證者HTT基因檢測CAG重復(fù)數(shù)，一個(gè)為16次，屬于正常范圍；另一個(gè)為44次，屬于全突變范圍

3 討 論

Huntingtong病北美、歐洲和澳大利亞的患病率為5.70/10萬人，在亞洲為0.40/10萬人[1]。HD是第4號(hào)染色體上的IT15基因突變引起N端編碼區(qū)內(nèi)的三核苷酸(CAG)重復(fù)序列拷貝數(shù)異常增多，產(chǎn)生突變型亨廷頓蛋白(mHtt)導(dǎo)致的遺傳變性病[2]該病典型臨床表現(xiàn)主要涉及運(yùn)動(dòng)障礙、精神異常及認(rèn)知障礙三大方面。Huntingtong病理改變以基底節(jié)區(qū)的尾狀核、殼核以及大腦皮質(zhì) (特別是額葉) 萎縮為主；神經(jīng)細(xì)胞脫失亦可累及丘腦腹外側(cè)核、下丘腦、黑質(zhì)網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、橄欖體、薄束核和楔束核、白質(zhì)和間腦核等部位。Masnata等[3]的研究顯示，tau病理證據(jù)支持將HD歸類為繼發(fā)性tau病，tau功能障礙是否直接導(dǎo)致一些與HD相關(guān)的特征，特別是認(rèn)知缺陷尚需深入研究，有研究者認(rèn)為tau蛋白和突變的Huntingtin蛋白(mHTT)共同作用于神經(jīng)退行性變和認(rèn)知功能障礙。

該家系共有HD患者8人，其中先證者父親及二哥2人運(yùn)動(dòng)癥狀最重，表現(xiàn)為典型舞蹈樣不自主運(yùn)動(dòng)，伴有明顯精神行為異常，父親40歲時(shí)發(fā)病，50歲時(shí)去世(死因不詳)，二哥43歲發(fā)?。幌茸C者及其大伯、大哥、三哥、堂姐共5人的運(yùn)動(dòng)癥狀較輕，以口咽部不自主運(yùn)動(dòng)為主，伴輕度認(rèn)知功能下降，先證者同時(shí)存在左手大拇指及食指末端細(xì)微的蚯蚓樣手足徐動(dòng)樣不自主運(yùn)動(dòng)，大伯45歲發(fā)病，大哥49歲發(fā)病，三哥44歲發(fā)病，堂姐25歲發(fā)病(現(xiàn)已去世，死因不詳)；先證者侄子14歲發(fā)病，以智能障礙為首發(fā)癥狀，隨后出現(xiàn)與先證者相似的運(yùn)動(dòng)癥狀。

該家系先證者在出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀前多年即出現(xiàn)了精神及認(rèn)知方面的異常，患者的侄子14歲時(shí)首先出現(xiàn)智能的減退。一系列研究[4～13]的結(jié)論可以很好解釋該現(xiàn)象：HD患者的非運(yùn)動(dòng)癥狀例如觀念運(yùn)動(dòng)性失用、思維變緩及執(zhí)行功能障礙等，可以在就診前多年即出現(xiàn)。這與CAG重復(fù)數(shù)相關(guān)，首先表現(xiàn)為認(rèn)知障礙的HD患者年齡較小、CAG重復(fù)數(shù)目較多，青少年和成人HD患者運(yùn)動(dòng)癥狀發(fā)病年齡(AAO)與CAG重復(fù)數(shù)呈負(fù)相關(guān)，老年HD患者的CAG重復(fù)數(shù)與AAO無相關(guān)性。這與HD的基因動(dòng)態(tài)突變及遺傳早現(xiàn)有關(guān)。

該家系中患者運(yùn)動(dòng)癥狀的多樣性與既往文獻(xiàn)報(bào)道[14，15]相一致，舞蹈樣癥狀為其典型表現(xiàn)，還可見肌張力障礙(斜頸、角弓反張、弓足等)、姿勢反射消失、運(yùn)動(dòng)遲緩和肌強(qiáng)直等非舞蹈樣癥狀，但相關(guān)報(bào)道較少。在HD患者因明顯運(yùn)動(dòng)癥狀就診前數(shù)年，即可出現(xiàn)較細(xì)微、不易察覺的臨床前運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)，包括眼球運(yùn)動(dòng)、步態(tài)和精細(xì)運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)的變化等，這種細(xì)微的、非特異性的運(yùn)動(dòng)癥狀常被忽略，易漏診或誤診。雷爾曼等于2014年依據(jù)患者臨床特征提出HD可分為癥狀前期、前驅(qū)期和癥狀期，癥狀期又可分為早期、中期和晚期。癥狀前期，致病基因攜帶者沒有任何運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知及精神方面的癥狀。前驅(qū)期，致病基因攜帶者多表現(xiàn)為性格及情緒變化等精神癥狀。癥狀期早期可以存在輕微的運(yùn)動(dòng)、精神或認(rèn)知癥狀，隨著疾病進(jìn)展，患者的運(yùn)動(dòng)癥狀逐漸明顯。

HD的病理改變主要為大腦皮質(zhì)及雙側(cè)基底節(jié)區(qū)萎縮，于是CT/MRI上表現(xiàn)為大腦皮質(zhì)和尾狀核萎縮，腦室擴(kuò)大。該家系先證者頭部MRI提示腦溝裂池增寬，腦萎縮，符合HD影像學(xué)改變。據(jù)此有研究[16]認(rèn)為CT/MRI上表現(xiàn)的 “蝴蝶征”屬于HD特征性的改變，但特異性較低。HD影像學(xué)改變還包括：(1)頭部PET/CT掃描可見雙側(cè)基底節(jié)、大腦各葉皮質(zhì)等部位代謝減低，而且先于尾狀核萎縮形態(tài)學(xué)改變，有利于 HD的早期診斷。(2)MR波譜基底節(jié)區(qū)NAA/Cr(N-乙酰門冬氨酸/肌酸)值明顯減低，Cho/Cr(膽堿/肌酸)值明顯增高，異常乳酸 (Lac)峰。HD患者腦電圖呈彌漫性異常，無特異性。

HD往往根據(jù)發(fā)病年齡，臨床癥狀及家族史可以作出臨床診斷，對于無家族史或者臨床表現(xiàn)不典型的HD患者，通過檢測IT-15基因CAG重復(fù)次數(shù)可以確診。目前基因診斷標(biāo)準(zhǔn)(美國醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)(ACMG)制定的HD基因測試技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)語指南(2004版)如下：正?；虻腃AG重復(fù)次數(shù)≦26；當(dāng)CAG重復(fù)次數(shù)為27∽35時(shí)，尚不足以引起臨床癥狀，但基因不穩(wěn)定，在通過精子傳遞給下一代時(shí)，可出現(xiàn)CAG重復(fù)次數(shù)的擴(kuò)增；當(dāng)CAG重復(fù)次數(shù)為36∽39時(shí)，具備不完全外顯率，部分?jǐn)y帶者可不發(fā)病或推遲發(fā)病時(shí)間；當(dāng)CAG重復(fù)次數(shù)≧40時(shí)，具備完全外顯率，所有攜帶者均發(fā)病。HD基因測試陽性定義為至少1個(gè)等位基因的CAG重復(fù)次數(shù)≧40，具有99%以上的敏感度和100%的特異度。該家系先證者臨床表現(xiàn)不典型，行HTT基因檢測，結(jié)果顯示：HTT一個(gè)等位基因CAG重復(fù)數(shù)為44次，屬于全突變范圍，確診HD。

予以先證者硫必利片(50 mg，tid)、丁苯酞軟膠囊(200 mg，tid)及B族維生素對癥治療后，患者動(dòng)癥狀較入院時(shí)改善?，F(xiàn)階段HD的治療仍以對癥治療為主，能夠緩解患者癥狀，但無法延緩病程進(jìn)展。近年來HD的分子遺傳學(xué)治療引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，雖然尚無法實(shí)現(xiàn)，但為HD的治療指明了新的方向。

由于在亨廷頓病(HD)的疾病過程中，代謝的改變早于形態(tài)學(xué)改變，而隨著紋狀體的病變達(dá)到一定程度之后逐漸出現(xiàn)臨床運(yùn)動(dòng)癥狀，因此，當(dāng)出現(xiàn)了HD的臨床表現(xiàn)，特別是臨床前運(yùn)動(dòng)癥狀或精神、認(rèn)知障礙，或者有明確家族史，應(yīng)本著早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療的原則，及早就醫(yī)，采取恰當(dāng)?shù)纳窠?jīng)保護(hù)措施以防止主要神經(jīng)元的丟失，延緩疾病進(jìn)程、提高生活質(zhì)量。