鄧 梅 左文麗 張春蕾

鄭州大學附屬腫瘤醫(yī)院 河南省腫瘤醫(yī)院血液內(nèi)科，河南省鄭州市 450008

周期性血小板減少(Cyclic thrombocytopenia，CTP)是一種罕見的血液系統(tǒng)疾病，以外周血血小板計數(shù)為特征。波動周期在20～40d不等。目前臨床上報道的尚不足百例。由于該病臨床特征與免疫性血小板減少癥(Idiopathic thrombocytopenia,ITP)相似，所以臨床上常被誤診為ITP。CTP臨床特點各異，發(fā)病機制尚不十分清楚。由于臨床常見的病例多半發(fā)生在女性，故推測可能與月經(jīng)周期有關，但逐漸增多的男性 CTP 患者更表明血小板減少似乎與月經(jīng)周期的關系不大。本文通過對1例男性CTP 患者疾病的描述，旨在進一步提高對CTP的臨床特點、相關發(fā)病機制、治療方法等方面的認識。

1 病例資料

患者男，49歲，以“間斷皮膚出血點5個月”為主訴入院。5個月前無明顯誘因出現(xiàn)皮膚黏膜出血點，至當?shù)蒯t(yī)院查血常規(guī)示：WBC：7.57×109/L、RBC:6.21×1012/L、HB:172g/L、PLT:84×109/L，未治療，定期復診，血小板波動在(20～90)×109/L，波動周期27～40d?；颊哂谘“鍦p少期間均可出現(xiàn)四肢皮膚少量出血點，不治療可自行緩解。1個月余前因再次出現(xiàn)皮膚黏膜出血點，查血常規(guī)示W(wǎng)BC:6.63×109/L、RBC：6.30×1012/L、Hb:169g/L、PLT:9×109/L，當?shù)蒯t(yī)院行骨穿，骨髓象顯示：骨髓有核細胞增生活躍，粒紅系增生明顯活躍，淋巴細胞比值減低，視片1張見巨核細胞12個，免疫分型未見明顯異常，染色體:46，XY[20]。輸機采血小板1個治療量，輸完次日復查血小板為13×109/L，后血小板持續(xù)上升至500×109/L以上。5d前再次出現(xiàn)皮膚出血點，至當?shù)蒯t(yī)院復查血常規(guī)，PLT:13×109/L。遂來我院就診。既往病史無特殊。入院后完善相關檢查，腫瘤標志物均正常。PNH克隆檢測：流式細胞分析顯示：患者紅細胞，成熟粒細胞，成熟單核細胞未檢測到PNH克隆?？购丝贵w滴度+ENA抗體譜均陰性。免疫球蛋白定量+風濕三項均正常。狼瘡抗凝因子DRVVT檢測+狼瘡抗凝因子均陰性?？剐牧字贵w測定+抗β2糖蛋白1抗體測定均陰性。淋巴細胞亞群(Treg)：調(diào)節(jié)T細胞占T淋巴細胞4.58%(1.2%～4.0%)，記憶調(diào)節(jié)T細胞占T淋巴細胞2.19%(0.7%～2.8%)，初始調(diào)節(jié)T細胞占T淋巴細胞2.31%(0.3%～1.9%)，活化調(diào)節(jié)T細胞占T淋巴細胞1.49%(0.04%～0.94%)。骨髓涂片細胞學檢查顯示：增生明顯活躍，粒紅兩系未見明顯異常。淋巴細胞比例減低，為成熟淋巴細胞。全片共見巨核細胞19個。其中成熟無血小板形成巨核細胞16個、裸核3個。血小板少見。外周血細胞形態(tài)分析：(1)白細胞數(shù)正常；(2)粒細胞比例增高，形態(tài)無明顯異常；(3)成熟紅細胞形態(tài)未見明顯異常；(4)淋巴細胞比例略低，為成熟淋巴細胞；(5)血小板少見。骨髓活檢顯示：HE及PAS染色示送檢骨髓增生較活躍(約70%)，粒紅比例大致正常，粒系各階段細胞可見，以中幼及以下階段細胞為主。嗜酸粒細胞較易見，紅系各階段細胞可見，以中晚幼紅細胞為主。巨核細胞易見，分葉核為主，可見分葉少的巨核細胞，少量淋巴細胞散在分布，形態(tài)成熟。網(wǎng)狀纖維染色(MF-1級)。診斷：常規(guī)報告：送檢骨髓增生較活躍，粒紅巨三系細胞增生。MDS/MPN免疫分型：各系表型未見明顯異常。血液系統(tǒng)疾病基因突變篩查全套檢測均陰性。淋巴細胞亞群(B/T/NK)：正常。免疫分型-LGL:成熟淋巴細胞占有核細胞的16.43%，CD3-CD16/CD56+NK細胞占淋巴細胞的8.29%，T-LGL占淋巴細胞10.32%,表達CD3,CD57,CD8,Perforin，GranzymeB；部分表達CD56，TCRgd；弱表達CD5,CD7；不表達CD16，CD4。TCRVβ未見克隆性改變。血小板相關抗體均陰性。免疫組織化學染色(CD41):正常。

該患者未接受任何增加血小板計數(shù)的治療，然而其血小板水平在隨后幾天逐漸恢復到正常水平，血紅蛋白和白細胞計數(shù)保持正常，沒有周期性變化。隨訪至2020年8月，其血小板計數(shù)持續(xù)波動，波動范圍為(5～523)×109/L。

2 討論

血小板生成減少主要表現(xiàn)為巨核細胞生成減少、成熟障礙或凋亡異常等。臨床上報道的周期性血小板減少患者以女性多見，男性少見。多數(shù)文獻報道認為[1-2],周期性血小板減少患者女性患者以免疫破壞為主，男性患者則以巨核細胞成熟障礙為主。有研究認為[3]，在男性患者中，巨核細胞功能異常導致的CTP可能占據(jù)主要地位。該病例淋巴細胞亞群(B/T/NK)：未見明顯異常。

臨床所見的CTP患者血小板波動周期的持續(xù)時間和減少的嚴重程度可能不同。在許多患者中，血小板最低點很低時可能會出現(xiàn)出血。部分患者血小板減少后會出現(xiàn)血小板反彈，血小板峰值高于正常范圍，可能會導致高凝狀態(tài)，甚至出現(xiàn)血栓等并發(fā)癥。本例患者的出血表型較輕，僅是皮膚黏膜出血點，與既往CTP患者的報道一致[1]。

大多數(shù)CTP病例報告無潛在疾病，即為特發(fā)性，且病理機制尚不清楚，很可能是異質(zhì)性的。Go RS、Zent CS等[1,4]從病理生理學角度提出了自身免疫性血小板破壞，巨核細胞發(fā)育不全和血小板形成調(diào)控過程缺陷等機制，還討論了激素或感染性病因。本例CTP患者不太可能有感染病原學，因為該患者無臨床相關的感染史。

回顧文獻發(fā)現(xiàn)，多數(shù)CTP患者按照ITP接受治療，如糖皮質(zhì)激素、脾切除術、靜脈注射免疫球蛋白等，無良好反應。目前CTP尚沒有標準的治療方案，應根據(jù)病因和疾病的嚴重程度制定不同的方案，對于無明顯出血病例有時無須治療。有文獻[5-6]報道達那唑、雄激素或環(huán)孢素A對部分患者有效。到目前為止，只有血液系統(tǒng)惡性腫瘤被報道與CTP[7-8]有關。本例患者將來的疾病轉(zhuǎn)歸還需進一步隨訪觀察。

通過本例患者的分析及對既往文獻的復習，筆者得出以下結(jié)論：(1)對于初診為ITP的患者，尤其是治療期間觀察到血小板有波動甚至高于正常水平現(xiàn)象的，需要考慮CTP的可能，并應該在患者接受免疫抑制或脾切除術前予以排除。(2)出血表現(xiàn)通常比較輕微，但也可能出現(xiàn)危及生命的出血。(3)CTP以女性多見，部分與月經(jīng)周期相關，也有部分與甲狀腺疾病有關，但在男性患者里的發(fā)病機制尚不是特別明確，有待進一步觀察探討。(4)CTP患者對糖皮質(zhì)激素、脾切除、丙種球蛋白或利妥昔單抗、TPO受體激動劑療效欠佳，但部分患者對環(huán)孢素治療可能有效。(5)有些患者可能發(fā)展為血液系統(tǒng)惡性腫瘤。(6)T細胞克隆介導的過程可能是一個重要的潛在病理機制，需要大樣本的研究來進一步證實。

由于周期性血小板減少的診斷需要在沒有任何治療的情況下證明血小板計數(shù)有周期性波動，但是無論對患者還是醫(yī)生來說，尤其是合并有出血的患者，只是觀察等待而不采取任何治療措施是很難接受的。因此，要加強對周期性血小板減少的認識，只有早期診斷周期性血小板減少，才可以避免患者接受不必要的治療，從而減輕患者的痛苦，并減少醫(yī)療資源的浪費。