蔡金云，王旋，陳娟，付萍*

（1.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，云南 昆明 650101；2.攀枝花市中心醫(yī)院風(fēng)濕免疫科，四川 攀枝花 617000；3.皖南醫(yī)學(xué)院附屬弋磯山醫(yī)院，安徽 蕪湖 241000）

1 病例介紹

患者男，22歲，既往系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）15年，此次因小便持續(xù)性失禁3年，加重伴發(fā)熱4 d入院?；颊?5年前因面部出現(xiàn)蝶形紅斑、發(fā)熱伴雙手指間關(guān)節(jié)疼痛，查抗核抗體（+），滴度1∶1 000，診斷為SLE。2015年9月患者再次出現(xiàn)全身紅斑伴脫屑性皮疹，以面部、背部、腹部為甚，伴小便難解、腹瀉、咳嗽、發(fā)熱，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行導(dǎo)尿術(shù)，無好轉(zhuǎn)后至上級醫(yī)院就診，病程中逐漸出現(xiàn)大小便失禁，雙下肢麻木，腳踩棉花感，全身乏力，雙下肢不能站立，耳鳴，完善相關(guān)檢查后診斷為SLE，神經(jīng)精神性狼瘡脊髓橫斷損傷，敗血癥，神經(jīng)源性膀胱，尿路感染；予甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯抑制免疫及萬古霉素抗感染等相關(guān)治療后，患者大小便可自行控制。出院后規(guī)律復(fù)診及用藥：甲潑尼龍，每天30 mg，嗎替麥考酚酯，每天0.5 g。2015年11月至2019年8月患者共于本科住院治療14次，其中因小便失禁、發(fā)熱入院8次，8次尿培養(yǎng)結(jié)果陽性，均為革蘭氏陰性桿菌主要為大腸埃希菌、奇異變形菌、銅綠假單胞菌（其中2次合并屎腸球菌）；3次血培養(yǎng)結(jié)果陽性，均為革蘭染色陰性桿菌主要為大腸埃希菌、銅綠假單胞菌（其中1次合并屎腸球菌，1次合并表皮葡萄球菌），根據(jù)藥敏實驗結(jié)果，予甲潑尼龍抗炎治療原發(fā)病，萬古霉素聯(lián)合亞胺培南/西司他丁抗感染，慶大霉素、阿米卡星膀胱沖洗，靜注人免疫球蛋白及對癥支持治療后患者好轉(zhuǎn)出院，但仍遺留持續(xù)性小便失禁，大便稍自控。出院后規(guī)律服用醋酸潑尼松片，每天12.5 mg。2019年9月10日因小便失禁加重、發(fā)熱伴左足疼痛收住本科。查體：體溫39.2℃，脈搏107次/min，呼吸21次/min，血壓128/85 mmHg。身高較同齡男性偏矮，向心性肥胖，滿月面容，神志清楚，精神欠佳，語言清晰，語音較低，步態(tài)蹣跚，查體合作。頭發(fā)稀疏，面部、頸部、軀干、可見多發(fā)、密集大小不一、形狀不規(guī)則色素沉著斑、色素減退斑。懸雍垂居中，咽反射減弱，斜方肌、胸鎖乳突肌萎縮，伸舌右偏，舌肌細(xì)微纖顫，無舌肌萎縮。肌力：雙上肢5級，左下肢4-級，右下肢4級。肌張力減低，雙下肢痛覺過敏。腹壁反射（上、中、下）：雙側(cè)亢進，肱二頭肌反射、肱三頭肌反射、膝反射，跟腱反射：雙側(cè)亢進。Babinski征、Chaddock征：雙側(cè)陽性，Oppenheim征：左側(cè)陽性，Gordon征：雙側(cè)陰性。頸部無抵抗感，Kernig征：陽性，Brudzinski征：陰性。小便失禁，大便稍自控。四肢肌肉萎縮，手指末端變細(xì)，指甲松脆；雙下肢汗少、干燥脫屑，趾甲松脆。

入院后查：腹部超聲：雙腎實質(zhì)回聲增強，雙腎輸尿管擴張并雙腎輕-中度積水聲像，膀胱壁增厚、毛糙；膀胱憩室聲像。胸部+全腹部男性CT螺旋平掃（16排）：①右肺尖肺大泡。②雙肺下葉炎癥。③雙側(cè)胸腔積液。④雙腎周多發(fā)滲出，考慮炎癥。⑤雙側(cè)輸尿管全程、雙側(cè)腎盂擴張、積水。⑥膀胱充盈差，后份團狀低密度影，結(jié)石可能。尿流動力學(xué)檢查：膀胱體積小、殘余尿多、順應(yīng)性偏差，伴有逼尿肌反射亢進。頭顱MRI：腦萎縮征象，腦室系統(tǒng)擴張；雙側(cè)側(cè)腦室旁少許缺血損害灶；腦積水。腰椎MRI：正常。實驗室檢查：IgG 24.50 g/L，IgA＜0.07 g/L，C3 0.37 g/L。ESR：102 mm/1 h。ANA（+）1∶320核顆粒型，抗dsDNA抗體（+）。AQP4（-）。急性感染3項：降鈣素原0.796 ng/ml，IL-6 2 628.00 pg/ml。血細(xì)胞分析：白細(xì)胞2.45×109/L，中性粒細(xì)胞1.50×109/L，血紅蛋白77 g/L，血小板244×109/L。24 h尿蛋白：0.42 g。尿培養(yǎng)：菌落計數(shù)＞100 000 cfu/ml，細(xì)菌1：奇異變形菌，細(xì)菌2：弗氏檸檬酸桿菌。血培養(yǎng)：陰性。SLEDAI：14分，病情中度活動。

診斷：①膿毒血癥；②感染性休克；③系統(tǒng)性紅斑狼瘡；④橫貫性脊髓炎可能；⑤狼瘡性腎炎；⑥神經(jīng)源性膀胱；⑦狼瘡性膀胱炎；⑧細(xì)菌性尿路感染。予醋酸潑尼松（每天12.5 mg）抗炎，J那屈肝素鈣（每天4 100 IU）抗凝，阿米卡星（0.2 g/12 h）抗感染以及其他對癥支持治療后，體溫恢復(fù)正常。行超聲引導(dǎo)下膀胱造瘺術(shù)術(shù)后患者再次出現(xiàn)高熱40.3℃，同時血壓70/53 mmHg，換用萬古霉素（0.5 g/12 h）聯(lián)合亞胺培南（每次1 g，每天2次）抗感染，去甲腎上腺素升壓，免疫球蛋白增強免疫治療后好轉(zhuǎn)出院，門診隨訪擬行回腸膀胱擴大手術(shù)。

2 討論

SLE是一種常見的累及多組織器官系統(tǒng)的自身免疫性疾病。免疫系統(tǒng)紊亂，T細(xì)胞和B細(xì)胞功能障礙以及使用皮質(zhì)類固醇和免疫抑制劑會導(dǎo)致SLE患者免疫力低下并易于感染，泌尿道是常見的感染部位之一[1-4]。

有研究表明[5]，SLE患者接受激素及免疫抑制劑治療的時間越長，細(xì)菌性尿路感染（urinary tract infection，UTI）的發(fā)生率越高，并且對于潑尼松≥15 mg/d及環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）累積用量≥4 g的患者，UTI的發(fā)生率顯著升高。提示SLE患者UTI的發(fā)生與激素及免疫抑制劑呈明顯的劑量依賴關(guān)系[5-6]。

由于尿潴留、排尿不良、脊髓或神經(jīng)損傷而導(dǎo)致的神經(jīng)源性膀胱功能障礙通常會導(dǎo)致發(fā)生UTI的風(fēng)險增加[7-8]。本研究患者小便持續(xù)性失禁3年，無外傷、手術(shù)、糖尿病、脊髓灰質(zhì)炎病史，尿流動力學(xué)檢查：膀胱體積小、殘余尿多、順應(yīng)性偏差，伴有逼尿肌反射亢進?？稍\斷為神經(jīng)源性膀胱功能障礙。神經(jīng)源性膀胱患者的膀胱憩室大量形成，在膀胱鏡下可見到殘余尿量不能排盡，并可殘存大量的殘渣，膀胱內(nèi)的殘余尿量及殘渣是泌尿系的感染源之一[9]。

在國外的報道中，UTI以革蘭染色陰性桿菌多見，大腸埃希菌是最常見的細(xì)菌，其他常見的為銅綠假單胞菌、奇異變形桿菌和克雷伯氏菌屬[6，10-14]。在革蘭染色陽性菌中常見的為金黃色葡萄球菌、腸球菌、腐生葡萄球菌。腸球菌、腐生葡萄球菌在女性中常見[10，14]，金黃色葡萄球菌則在男性中常見[10]。在巴勒斯坦地區(qū)，大腸埃希菌對阿莫西林/克拉維酸、環(huán)丙沙星、頭孢噻肟和頭孢曲松敏感[10]；在韓國地區(qū)，氟喹諾酮類、β內(nèi)酰胺/β內(nèi)酰胺酶抑制劑、廣譜頭孢菌素、氨基糖苷類和碳青霉烯類可用于治療復(fù)雜性尿路感染，磷霉素、甲氧芐啶-磺胺甲惡唑（TMP-SMZ）、頭孢吡肟、頭孢他啶-阿維巴坦、頭孢噻嗪-三唑巴坦、阿莫西林-克拉維酸、哌拉西林-他唑巴坦、阿米卡星可替代碳青霉烯類用于治療由產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶細(xì)菌引起的尿路感染[11]；在土耳其地區(qū)，最常用于治療泌尿系感染的抗生素為阿莫西林、TMP-SMZ、氨基糖苷類、頭孢菌素類和喹諾酮類[12]；由于氟喹諾酮類抗生素在瑞典的耐藥率高，瑞典將呋喃妥因作為治療女性單純性膀胱炎首選治療方案[13]；在歐洲地區(qū)，推薦將TMP/SMX作為治療尿路感染的主要抗生素[11]；在單純性膀胱炎的治療中，美國傳染病學(xué)會建議：對TMP/SMZ耐藥性不足10%～20%的地區(qū)，單獨服用3 d的TMP/SMZ或TMP是標(biāo)準(zhǔn)治療方案；在耐藥性超過10%～20%的地區(qū)，建議口服氟喹諾酮3 d，關(guān)于替代療法如服用呋喃妥因7 d或磷霉素單劑治療則需要更多研究證明[14]。

我國UTI以革蘭染色陰性桿菌感染最多見，其中以大腸埃希菌為主，其次是肺炎克雷伯桿菌、奇異變形桿菌、銅綠假單胞菌；在革蘭染色陽性菌中常見的為金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、糞腸球菌[15-16]。在復(fù)雜性尿路感染中革蘭染色陽性菌的檢出率高于單純性尿路感染；此外，表皮葡萄球菌在女性中更常見，糞腸球菌則在男性中更常見[15-16]。呋喃妥因、TMP-SMZ、磷霉素、氟喹諾酮類和β內(nèi)酰胺類藥物通常被推薦為治療尿路感染的抗菌藥；然而，磷霉素和呋喃妥因在我國并不經(jīng)常使用，且大腸桿菌對TMP-SMZ的耐藥率較高，因此，在我國常用于治療泌尿系感染的抗生素是β內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類和喹諾酮類，其中阿米卡星和哌拉西林-他唑巴坦抗感染療效較好，但碳青霉烯類仍然是治療UTI最有效的抗菌藥；碳青霉烯類適用于治療嚴(yán)重感染、產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶的細(xì)菌引起的尿路感染[15-16]。

在細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗結(jié)果未報告之前，可以進行1～2周經(jīng)驗性抗感染治療[7-8]：可用β內(nèi)酰胺類、碳青霉烯類和氟喹諾酮類、氨基糖苷類藥物治療，革蘭氏陰性菌合并革蘭氏陽性菌引起的尿路感染推薦用氟喹諾酮類藥物[17]?；颊卟〕讨卸啻文蚺囵B(yǎng)檢出革蘭染色陰性桿菌、革蘭染色陽性球菌，既往對青霉素、磺胺、磷霉素、林可霉素、頭孢菌素、環(huán)孢素A、美羅培南過敏，遂予以阿米卡星抗感染治療，行超聲引導(dǎo)下膀胱造瘺術(shù)術(shù)后患者再次出現(xiàn)高熱，遂換用萬古霉素聯(lián)合亞胺培南抗感染治療。

尿動力學(xué)結(jié)果提示，膀胱功能障礙可能是SLE患者復(fù)發(fā)性尿路感染的機制之一[18]，神經(jīng)源性膀胱功能障礙而導(dǎo)致小便失禁的患者應(yīng)進行尿動力學(xué)檢查以評估病情，并需進行尿動力學(xué)隨訪[7-8]。

膀胱沖洗是治療尿路感染的一種常用技術(shù)，改良膀胱沖洗技術(shù)是在間歇導(dǎo)尿技術(shù)的基礎(chǔ)上進行膀胱沖洗，能夠有效地減少膀胱憩室內(nèi)的殘渣及殘余尿量，有效地清除細(xì)菌，緩解尿路感染的癥狀，對于脊髓損傷致神經(jīng)源性膀胱患者是安全、有效的治療方法[7-8]。

其他減少膀胱殘余尿量的治療可同時改善膀胱過度活動，如M受體阻斷劑[7]；改善儲尿功能障礙，其中腸道膀胱擴大術(shù)作為膀胱擴大的金標(biāo)準(zhǔn)，其遠(yuǎn)期療效已明確[19]；脛神經(jīng)電刺激術(shù)治療較盆底電刺激能改善患者的膀胱功能。

LN是系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者UTI的危險因素[20]。CTX能減少尿蛋白，改善腎臟病變，在用貝利木單抗治療SLE中觀察到自身抗體和B細(xì)胞減少，補體C3和C4增加。與成功減少類固醇用量，降低蛋白尿和生物標(biāo)志物反應(yīng)有關(guān)，且耐受性良好[21]。

狼瘡性膀胱炎會引起膀胱容量減少，并可導(dǎo)致輸尿管及腎積水[22]。患者SLE病史15年，腹部超聲：雙腎輸尿管擴張并雙腎輕-中度積水聲像，膀胱壁增厚、毛糙；膀胱憩室聲像，可診斷為狼瘡性膀胱炎。狼瘡性膀胱炎對大劑量甲潑尼龍治療反應(yīng)良好，狼瘡性膀胱炎的延誤診斷和治療可能導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的梗阻性泌尿系統(tǒng)疾病或腎功能衰竭，需要加強治療和隨訪[22]。

感染會加劇SLE的活動，感染已成為SLE患者死亡的主要原因之一。在尿路感染得不到及時控制情況下，細(xì)菌會由尿路黏膜侵入血流，發(fā)生菌血癥，嚴(yán)重者導(dǎo)致膿毒血癥或膿毒性休克，病死率高，因此，在尿路感染早期能準(zhǔn)確判斷是否會發(fā)展為尿膿毒血癥對疾病的發(fā)展、轉(zhuǎn)歸具有重要意義，不僅要關(guān)注血、尿細(xì)菌培養(yǎng)的結(jié)果及相關(guān)實驗室檢查，還要重視患者有無發(fā)熱、頭痛等感染癥狀[23]。

SLE患者中，14%～90%的患者會出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累[24]，而其中橫貫性脊髓炎（transverse myelitis，TM）發(fā)生率僅占SLE患者的1%～2%[24-25]。其定義為常在SLE患者狼瘡活動時排除了感染、外傷、腫瘤等其他因素而并發(fā)的急性或亞急性截癱和感覺平面缺失，直腸和膀胱括約肌障礙，膝、腱或跖反射異常的一組神經(jīng)系統(tǒng)癥狀[27]。神經(jīng)源性膀胱功能障礙的常見特殊原因為脊髓損傷、馬尾神經(jīng)綜合征、多發(fā)性硬化癥或TM[8]。

根據(jù)1997年ACR的診斷標(biāo)準(zhǔn)[26]，患者可確診SLE。患者男性，22歲，小便持續(xù)性失禁3年，腹壁反射亢進，深反射亢進，病理反射陽性，雙下肢痛覺過敏、肌力減低，肌張力減低。腰椎MRI平掃未見明顯異常，沒有定位癥狀，可能由腦血管炎或彌漫性小血管梗塞所致?；颊弋?dāng)時雙下肢不能站立、腳踩棉花感、小便失禁，可能是脊髓炎或脫髓鞘病變，排除了其他原因引起的精神神經(jīng)損害，可診斷SLE并TM可能。SLE合并TM的治療包括激素以及改善疾病進展的藥物：首選CTX，其他藥物包括霉酚酸酯，硫唑嘌呤，血漿置換，利妥昔單抗，丙種球蛋白[25，27]。長期激素及免疫抑制劑的治療也會誘導(dǎo)UTI的發(fā)生[5-6]。遂考慮該患者神經(jīng)源性膀胱功能障礙繼發(fā)反復(fù)UTI由SLE合并TM引起，但由于經(jīng)濟原因未查其他部位脊髓MRI，未能明確診斷[24]，遂給予經(jīng)驗性治療。

綜上所述，SLE合并神經(jīng)源性膀胱功能障礙的患者若繼發(fā)反復(fù)細(xì)菌性尿路感染，且神經(jīng)系統(tǒng)查體陽性，需警惕SLE合并橫貫性脊髓炎可能，需完善脊髓MRI檢查以明確診斷，從而進一步指導(dǎo)治療。在使用激素及免疫抑制劑治療原發(fā)疾病、降低疾病的活動度、減輕系統(tǒng)性紅斑狼瘡引起的組織器官損害的同時需預(yù)防和治療以革蘭染色陰性桿菌為主的反復(fù)細(xì)菌性尿路感染。