莫小鳳，李 特，楊 舒，屈銘鴻，付林杰，田興星，李和駿

云南省阜外心血管病醫(yī)院，昆明650011

1 病例概況

患者女，27 歲，2 年前出現(xiàn)快走時(shí)喘息、胸痛，胸痛位于心前區(qū)絞痛，約1 拳大小，休息5～6 min 自行緩解。某醫(yī)院診斷為“肺動(dòng)脈高壓”。1 年前開(kāi)始出現(xiàn)雙下肢水腫乏力、腫脹，晨輕暮重。1 月前開(kāi)始出現(xiàn)平躺后胸悶，夜間大汗淋漓，改坐位式胸悶好轉(zhuǎn)。入院診斷：肺動(dòng)脈高壓、Ⅰ型呼吸衰竭、肺源性心臟病、心功能Ⅲ級(jí)高血壓3 級(jí)、抗磷脂綜合征等。

2 治療經(jīng)過(guò)

患者入院后給予波生坦片、他達(dá)拉非片抗肺動(dòng)脈高壓，托拉塞米片、呋塞米片、螺內(nèi)酯片利尿，地高辛片強(qiáng)心，非布司他片降尿酸，復(fù)方α-酮酸片改善腎功能，醋酸潑尼松片抑制免疫，依諾肝素鈉注射液抗凝等治療。入院第2 天，患者出現(xiàn)頭痛，化驗(yàn)表明，總膽紅素33.87 μmol·L-1↑，直接膽紅素6.51 μmol·L-1↑，間接膽紅素27.36 μmol·L-1↑，肌酐89.5 μmol·L-1↑，D-二聚體2.45μmol·L-1。藥師參與制定靶向藥物治療方案：安立生坦片10mg qd，他達(dá)拉非片20mg qd，曲前列尼爾注射液1.25 ng·kg-1·min-1皮下持續(xù)泵入?；颊叻瓮?灌注顯像示雙肺亞肺段性V/Q 不匹配，補(bǔ)充診斷為“肺栓塞”，藥師建議增加華法林鈉片3 mg qd 抗凝。第3 天，患者出現(xiàn)腹瀉8 次，量少、黃色稀便，予加用雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊0.63 g tid調(diào)整胃腸菌群。復(fù)查國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）1.55 不達(dá)標(biāo)。第4 天，患者訴擦拭鼻腔有少許新鮮血液、清晨第一口痰中含血絲。對(duì)此藥師認(rèn)為，可能是加量曲前列尼爾注射液至2.5ng·kg-1·min-1、出現(xiàn)的不耐受所致，建議減少該藥劑量至1.25 ng·kg-1·min-1。第5 天，腹瀉已緩解，給予調(diào)高曲前列尼爾注射液至1.7 ng·kg-1·min-1，皮下持續(xù)泵入。第8 天，調(diào)整華法林片至3.75mg qd，INR 1.55 不達(dá)標(biāo)，第11 天調(diào)整華法林鈉片至5mg qd，第12 天INR 2.0 達(dá)標(biāo)，病情好轉(zhuǎn)出院。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)討論

3.1 加用華法林的依據(jù)及劑量調(diào)整

抗磷脂綜合征（APS）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，是以血栓形成和/或病理妊娠為主要臨床特征，以及實(shí)驗(yàn)室檢查為持續(xù)性抗磷脂抗體（aPLs）陽(yáng)性的一組癥候群[1]。

患者慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，考慮與APS有關(guān)。《中國(guó)肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南（2021 版）》[2]推薦：慢性血栓栓塞性肺動(dòng)脈高壓，患者若無(wú)抗凝禁忌，推薦終生抗凝（1B），抗凝藥物宜選擇華法林。

該患者體重偏大，身體質(zhì)量指數(shù)（BMI）34.7 kg·m-2，需要華法林劑量較大，且患者腎功能不全，膽紅素升高，華法林鈉的需求量降低。Dingemanse J 等[3]研究表明，99 例接受華法林聯(lián)合波生坦長(zhǎng)期治療的慢性栓塞性肺動(dòng)脈高壓患者，用藥期間導(dǎo)致華法林劑量改變的患者占比為44.4%。地高辛可增強(qiáng)華法林的抗凝作用[3]。綜合以上各項(xiàng)因素，藥師建議以常規(guī)劑量給予華法林3 mg qd?？紤]INR 受狼瘡抗凝物的（LAC）干擾，LAC 陽(yáng)性者應(yīng)同時(shí)測(cè)定維生素K依賴性凝血因子的抑制水平來(lái)判斷華法林的療效。藥師建議監(jiān)測(cè)維生素K 依賴性凝血因子水平及INR，并對(duì)患者進(jìn)行華法林用藥宣教。

3.2 肺動(dòng)脈高壓靶向藥物的調(diào)整

患者總膽紅素與間接膽紅素已接近正常上線2倍。其既往服用波生坦降肺動(dòng)脈高壓，該藥說(shuō)明書明確總膽紅素水平超過(guò)正常上線2 倍的患者應(yīng)禁用?；颊呤褂貌ㄉ古c發(fā)生不良反應(yīng)的時(shí)間是吻合的，藥師考慮膽紅素升高與波生坦有關(guān)，不應(yīng)再繼續(xù)使用該藥，宜更換另一種內(nèi)皮素受體拮抗劑。

將波生坦更換為安立生坦的理由有四個(gè)：一是有報(bào)道稱[4]，安立生坦為高選擇性內(nèi)皮素A 受體拮抗劑，其對(duì)內(nèi)皮素A 的拮抗作用較波生坦更強(qiáng)，在該藥藥理作用下，對(duì)肺動(dòng)脈高壓患者肺血管內(nèi)皮功能的改善效果優(yōu)于波生坦。二是國(guó)外的研究結(jié)果顯示，安立生坦引起的轉(zhuǎn)氨酶升高率明顯低于波生坦，對(duì)使用該藥的患者一年隨訪結(jié)果表明，其引起轉(zhuǎn)氨酶升高超過(guò)3 倍的發(fā)生率為0%～3%[5]。三是安立生坦服用次數(shù)為qd，波生坦為bid，患者依從性會(huì)更好。四是安立生坦為國(guó)產(chǎn)品種，價(jià)格更低廉。

3.3 曲前列尼爾不良反應(yīng)的監(jiān)護(hù)

該藥起始給予1.25 ng·kg-1·min-1皮下持續(xù)泵入，患者第4 天出現(xiàn)腹瀉8 次，在FREEDOM-C2 的研究中，132 例口服曲前列尼爾的患者，主要的不良反應(yīng)依次為頭痛、腹瀉[6]。該藥說(shuō)明書推薦：在治療的前四周，輸注速率的增加值為每周1.25 ng·kg-1·min-1，而此患者2 天加量到2.5 ng·kg-1·min-1；臨床藥師認(rèn)為加量太快，患者不耐受，建議醫(yī)生將曲前列尼爾的劑量降低，緩慢加量。曲前列尼爾還可引起頭痛，會(huì)降低血壓，應(yīng)做好藥學(xué)監(jiān)護(hù)。

3.4 小結(jié)

患者基礎(chǔ)疾病較多，病情復(fù)雜，對(duì)華法林的影響因素很多，臨床藥師經(jīng)過(guò)周密分析，針對(duì)患者情況，協(xié)助醫(yī)生制定了適宜的抗凝方案和抗肺動(dòng)脈高壓方案，并在治療過(guò)程中監(jiān)測(cè)INR 值，及時(shí)調(diào)整華法林的劑量。在臨床治療中，臨床藥師積極參與臨床治療活動(dòng)，積累臨床經(jīng)驗(yàn)，以提高業(yè)務(wù)水平。