高榕蔭，劉斐燁，陳 榮，王莉英

常州市第一人民醫(yī)院 藥學(xué)部，常州213003

住院醫(yī)囑前置審核工作的開展可有效促進(jìn)臨床合理用藥，保障患者用藥安全[1]。與門診處方不同，住院系統(tǒng)審方的對(duì)象是住院患者，病情存在反復(fù)、變化，患者的信息量大、用藥復(fù)雜，住院醫(yī)囑不似門診處方診斷明確、用藥品種簡(jiǎn)單明了，這些都為住院醫(yī)囑的審核造成了一定障礙。實(shí)踐研究表明，處方前置審核系統(tǒng)的基礎(chǔ)規(guī)則基于藥品說(shuō)明書，存在精確度和效率不高、規(guī)則不健全等問題[2，3]。而規(guī)則設(shè)置的不斷精細(xì)化是解決這些問題的重要手段[4]。前置審方就如同一把衡量合理用藥的標(biāo)尺，而精細(xì)化規(guī)則就像尺子上的刻度，只有刻度精準(zhǔn)了，才能保障衡量的準(zhǔn)確性。

本院使用的是與天際健康公司合作開發(fā)的臨床合理用藥智能管理系統(tǒng)。該軟件設(shè)有“醫(yī)院規(guī)則自維護(hù)系統(tǒng)”，可從患者、診斷、藥品、醫(yī)院管理等多個(gè)方面制定適應(yīng)性規(guī)則，建立多級(jí)規(guī)則庫(kù)，調(diào)整靈活方便[5]。根據(jù)問題類型及嚴(yán)重程度設(shè)置干預(yù)等級(jí)，包括攔截、嚴(yán)重警示和一般警示，其中攔截代表系統(tǒng)強(qiáng)制要求醫(yī)師修改問題醫(yī)囑。本研究以本院住院前置審核系統(tǒng)中規(guī)則優(yōu)化的一些方法、經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行詳細(xì)闡述，供同行參考。

1 資料與方法

1.1 審方規(guī)則優(yōu)化的依據(jù)與方法

審方規(guī)則的優(yōu)化首先基于藥品說(shuō)明書，當(dāng)遇到其表述模棱兩可或是超說(shuō)明書內(nèi)容時(shí)，按照臨床指南、權(quán)威專著、Cochrone 圖書館的系統(tǒng)評(píng)價(jià)以及原始數(shù)據(jù)庫(kù)的檢索順序開展循證研究[6]，分析和評(píng)判，并盡可能地利用Cochrane 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)、Amstar 量表以及GRADE 等工具提高證據(jù)質(zhì)量，評(píng)判合理的經(jīng)藥事管理委員會(huì)批準(zhǔn)備案后納入用藥審查規(guī)則。

1.2 有關(guān)適應(yīng)癥規(guī)則的優(yōu)化

以注射用前列地爾干乳劑為例，它是20 個(gè)國(guó)家重點(diǎn)監(jiān)控藥品之一，已列入本院輔助用藥目錄。其說(shuō)明書適應(yīng)癥為：治療慢性動(dòng)脈閉塞癥（血栓閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化癥等）引起的四肢潰瘍及微小血管循環(huán)障礙引起的四肢靜息疼痛，改善心腦血管微循環(huán)障礙；臟器移植術(shù)后抗栓治療；動(dòng)脈導(dǎo)管依賴性先天性心臟病，以及用于慢性肝炎的輔助治療。這就面臨兩個(gè)問題：①這些適應(yīng)癥能否準(zhǔn)確對(duì)應(yīng)相關(guān)的疾病診斷名詞，例如說(shuō)明書中描述的改善心腦血管微循環(huán)障礙；②超說(shuō)明書用藥是否合理？因此，藥師首先通過(guò)HIS 系統(tǒng)調(diào)取本院前列地爾干乳劑的臨床使用情況，對(duì)其開具的診斷名詞與說(shuō)明書逐一核對(duì)、匹配。對(duì)于超說(shuō)明書用藥，應(yīng)提醒臨床醫(yī)師及時(shí)申請(qǐng)備案、并進(jìn)行循證分析和評(píng)判。根據(jù)GRADE 質(zhì)量評(píng)價(jià)工具劃分為高、中、低和極低，其中系統(tǒng)性評(píng)價(jià)/Meta 分析和RCT 研究明確推薦的適應(yīng)癥初步列為高質(zhì)量證據(jù)，再根據(jù)證據(jù)整體特點(diǎn)對(duì)其進(jìn)行降級(jí)或升級(jí)[7]。只有評(píng)定為高級(jí)的才認(rèn)為是有用藥依據(jù)的。此外，審方藥師仍需進(jìn)一步判斷攔截醫(yī)囑的合理性，對(duì)可能存在誤判、漏判的內(nèi)容及時(shí)備案申請(qǐng)，增加適應(yīng)癥審查。對(duì)于申請(qǐng)并通過(guò)循證評(píng)價(jià)的合理醫(yī)囑進(jìn)行提煉、歸納，錄入系統(tǒng)，形成新的規(guī)則，從而形成良性的閉環(huán)式管理模式。規(guī)則的優(yōu)化見表1。

1.3 有關(guān)用法用量規(guī)則的優(yōu)化

一個(gè)藥品在治療不同疾病或者在不同人群中可能有不同的用法用量，因此在設(shè)置單次最?。ù螅﹦┝?、每日最大頻次和每日最大劑量的基礎(chǔ)上，分別從體重、年齡、肌酐清除率、不同適應(yīng)癥等角度設(shè)置精細(xì)化的用法用量規(guī)則。以酮咯酸氨丁三醇注射液（尼松）為例，該說(shuō)明書針對(duì)不同年齡段、體重、肌注或靜注提出了不同的給藥劑量要求，對(duì)此共計(jì)補(bǔ)充完善了6 條規(guī)則。見表2。

對(duì)于給藥頻次，以注射用頭孢曲松為例，其清除半衰期較長(zhǎng)，通常每日一次給藥即可，僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)推薦q12h 給藥[14]。因此，進(jìn)行的精細(xì)化規(guī)則維護(hù)分為2 部分：①前提條件：診斷項(xiàng)目“白名單”（該診斷進(jìn)行審核項(xiàng)審核）中輸入“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”；審核項(xiàng)目“給藥頻次”輸入最大值2；②前提條件：診斷項(xiàng)目“黑名單”（除該診斷以外進(jìn)行審核項(xiàng)審核）中輸入“中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染”；審核項(xiàng)目“給藥頻次”輸入最大值1。

1.4 有關(guān)相互作用規(guī)則的優(yōu)化

系統(tǒng)規(guī)則主要來(lái)源于藥品說(shuō)明書，缺乏對(duì)患者個(gè)體病理生理特征以及臨床相應(yīng)的劑量調(diào)整和監(jiān)測(cè)等問題的考慮，頻繁的報(bào)告缺乏實(shí)際臨床意義的相互作用，會(huì)給臨床醫(yī)師帶來(lái)諸多不便。為了不過(guò)度干預(yù)臨床醫(yī)師的診療活動(dòng)，目前相互作用規(guī)則庫(kù)中開啟的藥品對(duì)象僅為說(shuō)明書明確禁止和Uptodate相互作用X 級(jí)（avoid combination）和D 級(jí)（consider therapy modification）的藥品，根據(jù)嚴(yán)重程度分別設(shè)置為攔截和嚴(yán)重警示。并且重新撰寫了提示信息，包括以下三個(gè)要素：第一，闡明機(jī)理；第二，提供依據(jù)來(lái)源，令人信服；第三，為臨床醫(yī)師提供解決方案。以?shī)W美拉唑和氯吡格雷為例，提示信息修改為：氯吡格雷是一種前體藥物，經(jīng)肝臟CYP2C19 酶代謝為活性代謝產(chǎn)物發(fā)揮抗血小板作用。奧美拉唑是CYP2C19 強(qiáng)抑制劑，可抑制氯吡格雷活性代謝降低其抗血小板作用，應(yīng)避免合用。Uptodate 相互作用為D 級(jí)。臨床可選擇對(duì)CYP2C19 影響較小的泮托拉唑或雷貝拉唑。

此外，在醫(yī)囑審核過(guò)程中發(fā)現(xiàn)問題及時(shí)循證，進(jìn)行判斷，修改規(guī)則。以塞來(lái)昔布和雙氯芬酸口服制劑為例，說(shuō)明書提示同時(shí)使用幾乎不會(huì)增加療效；但可能增加胃腸道不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，不推薦同時(shí)使用。Uptodate 相互作用為X 級(jí)，規(guī)則級(jí)別設(shè)置為攔截。在醫(yī)囑審核過(guò)程中發(fā)現(xiàn)臨床確實(shí)存在聯(lián)合用藥的情況，對(duì)此開展了進(jìn)一步的循證研究。根據(jù)PICOS 原則，利用Pubmed、Embase、Cochrane Library、知網(wǎng)和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，最終獲得3 篇隨機(jī)對(duì)照研究納入Meta 分析[15-17]。結(jié)果提示，聯(lián)合用藥對(duì)于癌癥骨轉(zhuǎn)移患者的疼痛緩解率更高；但GRADE 證據(jù)質(zhì)量為低級(jí)（見表3）。因此，認(rèn)為塞來(lái)昔布和雙氯芬酸聯(lián)合用藥是否具有真正的臨床意義尚待考證。循證依據(jù)不足，進(jìn)行的精細(xì)化規(guī)則維護(hù)見表4。

表3 塞來(lái)昔布與雙氯芬酸聯(lián)合用于癌癥骨轉(zhuǎn)移患者鎮(zhèn)痛的證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

表4 塞來(lái)昔布與雙氯芬酸相互作用的規(guī)則設(shè)置

1.5 規(guī)則優(yōu)化效果評(píng)價(jià)

比較用藥規(guī)則優(yōu)化前后住院醫(yī)囑合格率、審方軟件系統(tǒng)彈窗率和醫(yī)師醫(yī)囑主動(dòng)返回修改率的情況，評(píng)價(jià)用藥規(guī)則精細(xì)化設(shè)置后的效果。住院醫(yī)囑合格率以事后點(diǎn)評(píng)合格率計(jì)算，每月按出院患者人次數(shù)5%隨機(jī)抽取規(guī)則優(yōu)化前2020 年1～6 月和之后2021 年1～6 月的病案進(jìn)行全醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)，計(jì)算住院醫(yī)囑合格率。計(jì)算公式為：

住院醫(yī)囑合格率（%）=合格的住院病案人次數(shù)/同期點(diǎn)評(píng)住院病案的人次數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)或百分率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 規(guī)則優(yōu)化的類型分布

2020 年7～12 月共計(jì)維護(hù)規(guī)則數(shù)目208 條，主要修訂類型包括適應(yīng)癥34 條、精細(xì)化用法用量65 條和相互作用109 條，分別占比16.35%、31.25%、52.40%。

2.2 規(guī)則優(yōu)化前后住院醫(yī)囑合格率的比較

前置審方系統(tǒng)正式上線后，通過(guò)系統(tǒng)實(shí)時(shí)監(jiān)控、與醫(yī)生在線交流，有效攔截不合理醫(yī)囑。醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)結(jié)果提示，住院醫(yī)囑合格率由86.6%上升至90.1%，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P＜0.05，見表5。

表5 前置審方實(shí)施前后醫(yī)囑合格率的對(duì)比

2.3 系統(tǒng)彈窗率和醫(yī)師醫(yī)囑主動(dòng)修改率的變化

隨著審方規(guī)則的不斷納入和精細(xì)化，系統(tǒng)彈窗率逐漸從6.20%增加至30%左右；而隨著審方規(guī)則的不斷優(yōu)化，醫(yī)師醫(yī)囑主動(dòng)返回修改率也從開始的33.86%逐漸增加并維持在85%左右，表明臨床認(rèn)可度和接受度也在逐漸提高。見圖1。

圖1 醫(yī)師主動(dòng)返回修改率和系統(tǒng)彈窗率

3 討論

研究表明，規(guī)則的不斷完善不僅有效攔截了不合理醫(yī)囑，規(guī)避用藥風(fēng)險(xiǎn)，同時(shí)還大大提高了審方效率，減少了藥師人工審方的工作量[2]。審方規(guī)則優(yōu)化的核心在于提高審方的準(zhǔn)確性和審方效率，而難點(diǎn)在于對(duì)超說(shuō)明書用藥或是說(shuō)明書表述模棱兩可的部分，怎么對(duì)用藥合理性進(jìn)行評(píng)判并納入審方規(guī)則，尤其是循證的證據(jù)等級(jí)分類和推薦意見并沒有統(tǒng)一規(guī)定。在借鑒國(guó)內(nèi)同類研究的基礎(chǔ)上，本院在規(guī)則優(yōu)化時(shí)總結(jié)出一些經(jīng)驗(yàn)方法。

首先，天際健康軟件提供了較為完善的醫(yī)藥信息庫(kù)，保障藥師審方的質(zhì)量。它的特點(diǎn)在于智能審方引擎與“醫(yī)院自定義審核規(guī)則”模塊結(jié)合，采用軟件審核和人工審核所形成的“兩審兩攔截”審核模式，提高了審核準(zhǔn)確性[5]，從而具有科學(xué)性和規(guī)范性；此外，最大的特色在于，能夠提供個(gè)性化定制服務(wù)，設(shè)有“醫(yī)院規(guī)則自維護(hù)系統(tǒng)”，可從患者、診斷、藥品、醫(yī)院管理等多個(gè)方面制定適應(yīng)性的規(guī)則，建立多級(jí)規(guī)則庫(kù)。規(guī)則的不斷精細(xì)化是優(yōu)化的趨勢(shì)，也是提高審方規(guī)則與臨床實(shí)際契合度的重要手段。一方面，補(bǔ)充完善了藥品說(shuō)明書及相關(guān)循證內(nèi)容，提高了審方的準(zhǔn)確性；另一方面，根據(jù)藥品、患者人群特征等前提條件進(jìn)行分類識(shí)別，使審核項(xiàng)目更具針對(duì)性，特異性更高。但缺憾的是，天際健康軟件與醫(yī)院的個(gè)性化定制服務(wù)對(duì)接時(shí)間較長(zhǎng)，與HIS 兼容性不足，目前尚未實(shí)現(xiàn)根據(jù)檢驗(yàn)指標(biāo)對(duì)肝腎功能不全患者的審方規(guī)則進(jìn)行精細(xì)化設(shè)置。

雖然天際健康軟件的規(guī)則庫(kù)較為完備，但也存在一些不足，例如相互作用規(guī)則庫(kù)中無(wú)效警示較多，需要重新維護(hù)[5]。盧圓圓等[18]利用UpToDate 軟件Lexiomp 數(shù)據(jù)庫(kù)分級(jí)和循證分析，根據(jù)是否具有臨床意義來(lái)調(diào)整規(guī)則級(jí)別，將證據(jù)充分的保留攔截，證據(jù)不足的則降級(jí)處理，盡可能保證每條提醒都具有真正的臨床價(jià)值。

本研究在此基礎(chǔ)上還盡可能地提高證據(jù)質(zhì)量，包括進(jìn)一步完善小樣本隨機(jī)對(duì)照研究的Meta 分析；利用GRADE 質(zhì)量評(píng)價(jià)工具評(píng)判證據(jù)質(zhì)量，給出令人信服的評(píng)價(jià)結(jié)果。前置審方系統(tǒng)上線初期，觀察到臨床醫(yī)師主動(dòng)醫(yī)囑返修比例很低，部分醫(yī)師在看到系統(tǒng)預(yù)審問題后仍反復(fù)開具問題醫(yī)囑，造成審方藥師大量重復(fù)審方工作。因此，提示信息撰寫合理充分，也將明顯提高臨床的醫(yī)囑主動(dòng)返回修改率。馬祝悅等[3]提出可按照“作用機(jī)制+臨床后果+臨床建議”的模板完善問題描述內(nèi)容，簡(jiǎn)潔清晰地傳達(dá)處方中存在的不合理問題并給出審核建議。本研究在此基礎(chǔ)上補(bǔ)充說(shuō)明了依據(jù)的來(lái)源，提高了信服度。

此外，在規(guī)則優(yōu)化過(guò)程中還遇到了許多臨床提出疑義但尚未解決的問題。例如溶媒適宜性，藥品說(shuō)明書規(guī)定某些藥物的溶媒僅限5%葡萄糖注射液或是0.9%氯化鈉注射液，但患者有糖尿病或是高鈉血癥，該如何選擇溶媒？又如，注射用地塞米松磷酸鈉，不同廠家說(shuō)明書給出的溶媒不同，先前的品種可糖可鹽，現(xiàn)用的品種說(shuō)明書溶媒列表只給出了5%葡萄糖注射液。臨床醫(yī)生也會(huì)提出疑義為什么之前的可糖可鹽，而地塞米松本身對(duì)血糖就有影響，再用糖水滴注顯然是“火上澆油”，也不推薦胰島素配伍使用，如果病人血糖高了可能會(huì)引起醫(yī)患矛盾。類似的問題還有藥物濃度，對(duì)于需要限制液體量的患者應(yīng)該如何完善，這些問題的解決可能需要開展真實(shí)世界的循證研究，取得實(shí)際數(shù)據(jù)并得出結(jié)論后才能制定相應(yīng)規(guī)則。

綜上所述，對(duì)本院住院系統(tǒng)審方規(guī)則優(yōu)化的工作經(jīng)驗(yàn)有以下幾點(diǎn)：①保證每條規(guī)則的臨床意義，減少無(wú)效攔截，提高審方效率。②精細(xì)化設(shè)置是規(guī)則優(yōu)化的重要手段，對(duì)于說(shuō)明書表述模棱兩可、超說(shuō)明書、特殊人群等問題均能較完善地解決，也是實(shí)現(xiàn)分級(jí)管理的有效方法。③完善規(guī)則提示信息，對(duì)于提高臨床醫(yī)師的接受度和醫(yī)囑主動(dòng)修改率非常重要。④加強(qiáng)藥師循證能力，僅依靠說(shuō)明書判斷醫(yī)囑合理性并不能滿足臨床需求，循證必將是解決上述問題的根本辦法。