楊 陽，周秋云，宋映容，童維佳

南京醫(yī)科大學附屬腦科醫(yī)院/南京市胸科醫(yī)院 藥學部，南京210029

特發(fā)性肺纖維化（IPF）是一種原因不明、慢性進行性肺間質(zhì)疾病，通?；颊弑辉\斷后平均壽命為3～5 年，僅在歐洲每年大約有4 萬例新IPF 病例被確診[1]，在我國IPF 患者保守估計約50 萬例，且發(fā)病率呈逐年上升的趨勢[2]。肺移植目前被認為是唯一能有效提高IPF 患者預期壽命的干預措施，然而受器官供體的數(shù)量、患者經(jīng)濟、年齡和共病等多因素影響，往往極少數(shù)患者能實現(xiàn)治療希望[3，4]。目前IPF 藥物主要通過延緩肺功能下降速度來減慢IPF進展，其中代表藥物為Intermune 公司和鹽野義共同研發(fā)的吡非尼酮以及勃林格殷格翰研發(fā)的尼達尼布，2015 年美國胸科協(xié)會、歐洲呼吸協(xié)會等多個協(xié)會在IPF 的臨床實踐更新指南中有條件推薦使用兩藥，2016 年我國IPF 診斷和治療專家共識推薦為酌情使用藥物[5]。吡非尼酮與尼達尼布分別于2013 年和2017 年在我國上市。近年來關于吡非尼酮與尼達尼布不良反應報道在逐年增加，因此了解兩種藥物上市后不良反應發(fā)生情況對于臨床安全用藥具有重要意義。

美國openFDA 是美國FDA 于2014 年6 月啟動一項在線公眾健康項目，截止到2021 年12 月已開放了1400 余萬份不良反應報告數(shù)據(jù)，公眾可從中獲取藥品不良事件、藥品說明書、國家藥品編碼和召回報告等相關數(shù)據(jù)[6]，本研究通過對openFDA 數(shù)據(jù)庫中吡非尼酮和尼達尼布不良反應報告進行比較分析，以期為臨床用藥提供借鑒。

1 資料和方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究基于美國openFDA 藥品不良反應數(shù)據(jù)庫，在openFDA 平臺不良反應應用程序接口（APIs）模塊選擇目標藥物，查詢其不良反應。

1.2 研究方法

在不良反應端點選擇數(shù)據(jù)庫交互式圖表板塊（Explore the API with an interactive chart），檢索時間為2004 年1 月1 日至2021 年12 月24 日，分別在字段“patient.drug.medicinalproduct”中搜索吡非尼酮關鍵詞“Esbriet、Pirespa、Etuary、Pirfenidone”和尼達尼布關鍵詞“Ofev、Vargatef、BIBF1120、Nintedanib”（包含商品名和通用名），在自定義參數(shù)輸入框和View 選擇框中選擇不同的字段如報告國家、性別、職業(yè)分布和不良反應的臨床表現(xiàn)等獲取本次相關的研究數(shù)據(jù)[6]。

2 結果

2.1 不良反應報告數(shù)

截止到2021 年12 月24 日數(shù)據(jù)庫共檢索到吡非尼酮和尼達尼布不良反應報告數(shù)分別為27753和13621 份，2014 年前兩種藥物的不良反應報告數(shù)較少，其中吡非尼酮的各年度的不良反應報告數(shù)明顯多于尼達尼布。見圖1。

圖1 吡非尼酮和尼達尼布的不良反應報告數(shù)年度分布

2.2 報告者職業(yè)和國家的分布

從不良反應的報告職業(yè)分析，吡非尼酮不良反應的報告者主要為消費者或非專業(yè)人員，衛(wèi)生專業(yè)人員的報告者比例相對較少，尼達尼布的不良反應報告中消費者與衛(wèi)生專業(yè)人員相差不大，藥劑師在兩種藥物的不良反應報告中比例較低。從不良反應報告的國家分布來看，2 種藥物均以美國為主，其余國家報告例數(shù)相對較少，見表1 和表2。

表1 吡非尼酮與尼達尼布不良反應報告者職業(yè)分布[n（%）]

表2 吡非尼酮與尼達尼布不良反應的報告國家分布

2.3 不良反應年齡和性別分布

吡非尼酮組報告了681 例患者的年齡分布，尼達尼布組報告了3117 例患者年齡分布，兩組藥物均以老年患者為主。

兩組患者不良反應在性別分布上具有統(tǒng)計學差異，見表3。

表3 吡非尼酮與尼達尼布不良反應的性別分布[n（%）]

2.4 藥物適應癥

由數(shù)據(jù)顯示，吡非尼酮和尼達尼布的主要適應癥為IPF，未知適應癥也占據(jù)較大的比例，部分不良反應報告中填寫了較多共病相關的診斷。見表4。

表4 吡非尼酮和尼達尼布適應癥的分布

2.5 不良反應的臨床表現(xiàn)與嚴重不良反應類型

從吡非尼酮和尼達尼布常見不良反應數(shù)據(jù)來看，胃腸道反應為兩藥常見的不良反應，多為腹瀉、惡心、嘔吐和食欲下降等；此外疲勞、呼吸困難和體重下降等不良反應也占據(jù)較大的比例。見表5。從嚴重不良反應統(tǒng)計數(shù)據(jù)來看，吡非尼酮組嚴重不良事件占54%，尼達尼布組占73%，主要為死亡和導致住院，其原因尚待分析。見表6。

表5 吡非尼酮與尼達尼布常見不良反應的臨床表現(xiàn)（n，%）

表6 吡非尼酮與尼達尼布嚴重不良反應事件分布

3 討論

3.1 不良反應報告情況分析

由于openFDA 是自發(fā)的數(shù)據(jù)上報，且不要求報告者判斷藥物與不良反應的因果關系[7]，因此難以判定少部分不良反應是藥物導致還是IPF 疾病本身進展所致，其報告方法可能導致兩藥的總體不良反應報告數(shù)偏多。從圖1 來看，尼達尼布不良反應各年度報告數(shù)均少于吡非尼酮，但無法據(jù)此說明尼達尼布的安全性高于吡非尼酮。早期多項研究表明吡非尼酮與尼達尼布不良反應的發(fā)生率概況相似，在不良反應導致的用藥中斷方面，吡非尼酮相對于尼達尼布稍顯優(yōu)勢[8，9]，美國一項基于醫(yī)療保健成本的隊列研究顯示，吡非尼酮組的醫(yī)療成本低于尼達尼布組[10]。兩藥均在2014 年被美國FDA 批準上市，但吡非尼酮研發(fā)較早于尼達尼布，綜合上述因素，吡非尼酮在臨床選擇優(yōu)勢高于尼達尼布，這可能導致吡非尼酮不良反應報告數(shù)多于尼達尼布。

3.2 不良反應報告者職業(yè)和國家分布

從表1 來看，吡非尼酮和尼達尼布主要報告者為消費者和非專業(yè)衛(wèi)生人員。在大數(shù)據(jù)時代的背景下，美國多職業(yè)的不良反應上報普及性能有效降低藥物上市后的用藥風險。從不良反應的報告國家來看，美國的不良反應報告數(shù)顯著多于其他國家，早期IPF 全球發(fā)病率顯示，歐洲和北美洲發(fā)病率較高，亞洲和南美洲發(fā)病率較低[11]，Pleasants R 等[12]報道的基于索賠算法美國目前IPF 發(fā)病率為5.6 例/10萬人/年，在老年患者中發(fā)病率更高，從報告總數(shù)也間接反映了美國公眾對藥品不良反應的重視程度。

3.3 藥品不良反應與年齡、性別關系

由于缺失吡非尼酮與尼達尼布不良反應的年齡分布完整數(shù)據(jù)，因此無法判斷兩藥的不良反應與年齡是否相關，通常IPF 在60 歲以上的男性老年吸煙患者中較為常見[12]，因此吡非尼酮與尼達尼布在老年患者中應用較多，而老年患者因肝腎功能的減退更易發(fā)生藥物的不良反應，這與openFDA 現(xiàn)有兩藥不良反應年齡分布結果相一致。在總體不良反應發(fā)生事件中，男性多于女性，趙艷艷等[13]研究也表明，尼達尼布的胃腸道反應好發(fā)于男性患者。

3.4 藥品適應癥

從表4 來看，數(shù)據(jù)中出現(xiàn)了較多與吡非尼酮、尼達尼布無關的適應癥，目前FDA 官網(wǎng)中最新版吡非尼酮說明書的適應癥為IPF；尼達尼布適應癥包括IPF、進行性表型的慢性纖維化間質(zhì)性肺病和減慢系統(tǒng)性硬化病相關間質(zhì)性肺病的肺功能下降，兩藥的適應癥與國內(nèi)藥品說明書基本一致。因不良反應報告者未區(qū)分藥物適應癥和共病診斷，盡管統(tǒng)計結果存在一定的偏差，但對了解IPF 共病提供了參考。Kreuter M 等[14]研究表明，在IPF 患者中，58%存在1～3 個共病，30%存在4～7 個共病，其中肺動脈高壓、糖尿病、胃食管反流病、肺癌、呼吸睡眠障礙和心血管相關疾病都是IPF 患者常見的共病[15]，這與本研究統(tǒng)計的結果基本相符。

3.4 藥品不良反應分析

吡非尼酮是一種細胞因子抑制劑，可能是通過減少炎癥細胞的積聚、減弱成纖維細胞增殖和纖維化蛋白的產(chǎn)生、細胞外基質(zhì)的合成與聚集來產(chǎn)生抗纖維化及抗炎作用。尼達尼布是小分子的酪氨酸激酶抑制劑，可作用于多個靶點來抑制成纖維細胞的增殖、遷移和轉(zhuǎn)化[2]，盡管兩者作用機制不同，但從表5 來看，多數(shù)常見的不良反應較為相似，其中吡非尼酮以惡心最為常見，尼達尼布以腹瀉居多，但數(shù)據(jù)顯示，尼達尼布的腹瀉發(fā)生率遠低于說明書中多個臨床試驗中65.7%～79.9%的發(fā)生率。對于兩藥導致的腹瀉通常發(fā)生在治療的早期階段，絕大多數(shù)輕癥患者在給與止瀉藥物如洛哌丁胺對癥支持后無需中斷治療，中、重度腹瀉應減少劑量或暫停服藥，當癥狀改善后可逐步恢復劑量。對于惡心癥狀可考慮在進餐時或進餐后服用藥物或者使用促胃動力治療方法[16，17]。鑒于兩藥在服藥后可能出現(xiàn)喉頭水腫、憋喘而導致呼吸困難，建議在有陪護人員時服用藥物，并定期做好體重監(jiān)測。相對于尼達尼布，皮膚相關的光敏反應是吡非尼酮獨特的不良反應，這可能是吡非尼酮在皮膚組織中可吸收紫外光，從而產(chǎn)生活性氧和脂質(zhì)過氧化物，這在動物模型中顯示光毒性與吡非尼酮血漿濃度有關[18]。從統(tǒng)計來看，吡非尼酮所致的皮膚損害顯著低于說明書中51.7%的皮膚光過敏發(fā)生率，此類不良反應通常是可控可防，因此服用吡非尼酮期間應告知患者避免陽光照射和強烈的人工光源，建議服藥期間若外出使用防曬霜并穿戴防護服。尼達尼布作為小分子酪氨酸激酶抑制劑，日本藥品和醫(yī)療器械局于2016 年將該類藥物較常見的血小板減少癥納入其臨床重大不良反應，因此合并心血管疾病患者在IPF 治療時應謹慎選用尼達尼布。肝功能損害是吡非尼酮和尼達尼布共同的不良反應，但此次未在不良反應的報告之列，原因可能是肝損害早期無明顯臨床癥狀和體征，患者難以發(fā)現(xiàn)，輕度表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴重者可導致肝衰竭，目前多個國家警告關于兩藥致嚴重肝損害的風險，輕度表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高，嚴重者可導致肝衰竭，因此在治療前后均應監(jiān)測患者的肝功能。

從嚴重不良反應類型來看，兩種藥物以死亡和導致住院為主，這與吡非尼酮和尼達尼布的多項臨床研究結果并不相符，美國FDA 尚未發(fā)布過關于兩藥高致死率的藥物警戒，吡非尼酮和尼達尼布只能一定程度緩解IPF 進展，而IPF 高死亡率和共病導致的死亡可能是導致統(tǒng)計結果異常的主要原因；但排除死亡病例后，尼達尼布的嚴重不良事件發(fā)生率仍顯著高于吡非尼酮，相對于尼達尼布，吡非尼酮的安全性更高。Takehara K 等[19]研究指出，尼達尼布組通常因為不良反應而停藥，而吡非尼酮組通常因為疾病進展而停藥，但若在尼達尼布治療期間細致管理不良事件將有利于延長尼達尼布的治療時間，從而使IPF 患者獲得更好的預后效果。

綜上，基于美國openFDA 對吡非尼酮和尼達尼布不良反應數(shù)據(jù)挖掘?qū)Π踩盟幪峁┝司咀饔?，其上市后的不良反應發(fā)生率與早期的臨床試驗存在較大的差異，這將對藥物的選擇和治療產(chǎn)生重大的意義；然而受不良反應登記方法以及部分重要信息的缺失等相關因素的影響，其統(tǒng)計結果可能存在一定的偏倚，其次，兩種藥物的不良反應報告主要來自北美洲和歐洲，缺乏亞洲人群不良反應報告，對于不良反應在種族之間是否存在差異，尚需要進一步論證。在IPF 治療時應綜合患者基礎情況合理選擇吡非尼酮與尼達尼布，并加強用藥監(jiān)護以促進安全用藥。