許飛 李學(xué)軍 張強(qiáng)強(qiáng)

(1.安徽鳳陽縣人民醫(yī)院，安徽 鳳陽 233100；2.安徽中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230000)

胰腺癌(Pancreatic cancer，PC)是一種主要起源于胰腺導(dǎo)管上皮及腺泡細(xì)胞的消化科常見腫瘤之一，對(duì)于其發(fā)病的具體原因目前尚不清楚，但有研究報(bào)道顯示，PC的發(fā)生與吸煙、飲酒、2型糖尿病及遺傳等有關(guān)[1]。由于PC起病常隱匿，且進(jìn)展十分迅速，故患者確診時(shí)已至中晚期，預(yù)后欠佳[2]。據(jù)流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，我國PC發(fā)病率占全部惡性腫瘤的第8名，其中5年生存率大約為7.2%[3]，全球的PC患者5年生存率范圍大約在5%～15%[4]。目前西方醫(yī)學(xué)主流治療方案以放射治療、化學(xué)治療、手術(shù)治療、分子的靶向治療、基因治療以及生物免疫治療等途徑為主[5]。但由于大多數(shù)患者確診時(shí)已錯(cuò)過了最佳的手術(shù)期，故而手術(shù)治療機(jī)會(huì)較低，且效果也不佳[6]。胰腺組織對(duì)放療欠敏感，對(duì)于手術(shù)后以及保守治療的PC患者其療效往往事與愿違[7]，同時(shí)個(gè)別患者還存在耐藥性的情況出現(xiàn)[5]。近年來國家大力發(fā)展中醫(yī)藥事業(yè)，中藥廣泛運(yùn)用于臨床，中醫(yī)中藥在治療腫瘤性疾病如PC方面發(fā)揮了重要作用。中藥蛇六谷其性寒而有毒，味辛、苦，歸脾、肺、肝諸經(jīng)，具有清熱解毒、行瘀消腫、軟堅(jiān)散結(jié)等功效，廣泛運(yùn)用于腫瘤性疾病的治療，且臨床效果佳[8]。故本文擬從中藥蛇六谷的抗腫瘤作用方面來探究其對(duì)PC的治療作用，以期對(duì)臨床工作者提供一定的理論指導(dǎo)。

1 蛇六谷歷史源流

蛇六谷又名魔芋，是天南星科多年生草本植物魔芋和華東魔芋的干燥塊莖[9]，主要產(chǎn)地位于上海、浙江等地區(qū)。其味辛而苦，性寒，有毒，有清熱解毒、行瘀消腫、軟堅(jiān)散結(jié)之功[10]。以蛇六谷命名的首載于《浙江農(nóng)藥志》，而歷史上蛇六谷又名蒟蒻、蒻頭，首載于宋朝《開寶本草》，云“蒻頭(即蛇六谷)生吳、蜀，葉似由跋、半夏，根大如碗，生陰地”，講述了該藥的原產(chǎn)地、形狀。同時(shí)也記載了該藥的主治疾病、用法以及煎藥方法，如“主癰腫風(fēng)毒，摩敷腫上。搗碎以灰汁煮成餅，五味調(diào)和為茹食，主消渴。”其后，宋書《類證本草》記載了它的性味、有毒性、主治疾病以及具體用法，如“味辛，寒，有毒。癰腫風(fēng)毒，摩敷腫上”。明代李時(shí)珍在《本草綱目》中也有相關(guān)記載，云：“蒟蒻出蜀中，施州亦有之，呼為鬼頭，閩中人亦種之。宜樹陰下掘坑積糞，春時(shí)生苗，至五月移之，長一二尺，與南星苗相似，但多斑點(diǎn)。”在藥物采摘時(shí)間、處理、煎藥等方面也提出了自己的觀點(diǎn)，云：“秋后采根，須凈擦，或搗，或片段，以釅灰汁煮十余沸，以水淘洗，換水更煮五六遍，即成凍子，切片，以苦酒五味淹食，不以灰汁則不成也、切作細(xì)絲，沸湯汋過，五味調(diào)食，狀如水母絲。”

2 蛇六谷的現(xiàn)代研究

現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，蛇六谷由50%～60%魔芋葡甘露聚糖(KGM)、20%～30%淀粉、2%～5%纖維素、5%～10%粗脂肪、3%～5%可溶性糖以及3%～5%的灰粉等組成[11]，而KGM是其主要組分，同時(shí)也是起到抗腫瘤作用的重要組分[12]。李 賽等[13]通過有效方法制成蛇六谷提取物(TuAKe)，發(fā)現(xiàn)TuAKe通過下調(diào)細(xì)胞周期蛋白E1(cyclin E1)和周期蛋白依賴性激酶2的表達(dá)(兩者皆是促成腫瘤發(fā)生的主要因素之一)，部分阻滯K562細(xì)胞從G2/M進(jìn)入S期，抑制K562細(xì)胞增殖，同時(shí)可誘導(dǎo)K562細(xì)胞分化，促使其向正常細(xì)胞分化。陳培豐[14]通過將蛇六谷胃飼荷瘤小鼠，發(fā)現(xiàn)蛇六谷主要通過影響腫瘤細(xì)胞由S期向G2M期的轉(zhuǎn)變達(dá)到阻止其增殖的目的。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)隨著蛇六谷劑量的增加可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，具有明顯的劑量依耐性。常中飛等[15]為了探究蛇六谷的抗腫瘤有效組分，將草藥蛇六谷成分分離產(chǎn)生的物質(zhì)蛇六谷石油醚萃取物、醇提物、醋酸乙酯萃取物以及水提物等，運(yùn)用到體外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)蛇六谷醋酸乙酯萃取物、石油醚萃取物具有較好的抗腫瘤作用。何亞娟等[16]為探究魔芋(即蛇六谷)的抗腫瘤作用，將胃艾氏腹水瘤(EAC)小鼠分為5組實(shí)驗(yàn)組和1組鹽水對(duì)照組，5組實(shí)驗(yàn)組中除1組灌胃環(huán)磷酰胺外，其他4組分別灌胃魔芋精粉，魔芋灰粉、魔芋煎劑。結(jié)果發(fā)現(xiàn)灌胃魔芋的實(shí)驗(yàn)組EAC小鼠其抑制瘤體生長速度、延長生存期、免疫力的改善等方面優(yōu)于其他組(P<0.05)。說明魔芋通過提高機(jī)體免疫力達(dá)到控制瘤體生長，延長了EAC小鼠的壽命。眾所周知，Notch信號(hào)通路調(diào)控著細(xì)胞的分化、增殖、以及凋亡[17]。在生理情況下，胰腺組織無Notch信號(hào)的表達(dá)，而在PC的組織中Notch信號(hào)異常表達(dá)[18]。反應(yīng)Notch信號(hào)表達(dá)的正是Hes-1基因和Hey-1基因[19]。有研究顯示將清胰化積方(方藥組成：蛇六谷、白花蛇舌草各15 g，絞股藍(lán)、半枝蓮各30 g，白豆蔻3 g等，其中蛇六谷為臣藥)制成水提取物作用于PC裸鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該水提取物抑制了Hes-1和Hey-1的表達(dá)，進(jìn)而阻止了PC的SW1990細(xì)胞、PANC-1細(xì)胞(二者皆是人體胰腺癌細(xì)胞)的增殖，并且隨著劑量的增加其抑制效果越好[20]，還發(fā)現(xiàn)隨著PC腫瘤細(xì)胞如SW1990細(xì)胞的抑制程度增加，有相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)，其中Ski最明顯，而Ski的不同表達(dá)反應(yīng)的是清胰化積方對(duì)PC適用性(Ski表達(dá)越高，療效越好)[21]，故而由此可知，這為清胰化積方能有效運(yùn)用于臨床提供了實(shí)驗(yàn)性的證據(jù)。

據(jù)歷史記載蛇六谷具有一定的毒性，如《開寶本草》中記載:“生蒻頭(即蛇六谷)，戟人喉出血”。指出了蛇六谷生品服用可刺激人的口腔，嚴(yán)重者可使咽喉出血。但并未記載是否對(duì)機(jī)體其他部位產(chǎn)生毒性作用。故現(xiàn)代藥理對(duì)此作了一定的研究，如王奇等[22]為探究蛇六谷是否對(duì)血細(xì)胞產(chǎn)生毒性作用，將蛇六谷中的乙烯醇提取物作用于建模小鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)并未對(duì)小鼠血細(xì)胞產(chǎn)生不利影響。但這只是對(duì)蛇六谷的某個(gè)提取物做的研究，至于蛇六谷其他成分是否對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用，還有待于進(jìn)一步研究。對(duì)于蛇六谷產(chǎn)生的口腔刺激性，有研究發(fā)現(xiàn)可通過久煎的方法予以降低，并發(fā)現(xiàn)煎煮時(shí)間60分鐘往往最好[23]。

3 蛇六谷治療PC的臨床運(yùn)用

3.1中醫(yī)對(duì)PC的認(rèn)識(shí) 關(guān)于PC的病名，遍查中醫(yī)古籍，皆無相應(yīng)的名稱，但根據(jù)患者的癥狀及體征，現(xiàn)多將其歸屬于“積聚”“腹痛”“脅痛”“伏梁”等范疇。其中，“積聚”是我國古人對(duì)腫瘤性疾病的總稱尤其是人體腹部的腫瘤，PC毋庸置疑當(dāng)歸于此。另有《素問·腹中論》記載：“病有少腹盛，上下左右皆有根……病名伏梁……裹大膿血，居腸胃之外?！薄峨y經(jīng)·五十六難》有云：“心之積名曰伏梁，起臍上，大如臂，上至心下。久不愈，令人病煩心?！倍呓灾赋龇翰∶鶕?jù)記載描述，發(fā)現(xiàn)和現(xiàn)如今的中上腹臟器肝臟、胰腺等部位相符合[24]。

對(duì)于PC的病因病機(jī)認(rèn)識(shí)古人早已指出，如《難經(jīng)·五十五難》有云:“故積者，五臟所生；聚者，六腑所成也?！薄毒霸廊珪吩?“凡脾腎不足及虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病?！倍呓哉f明了積聚的產(chǎn)生多與內(nèi)在臟腑有關(guān)尤其是脾腎兩臟如脾腎兩虛，正如《醫(yī)述》所述“壯人無積，虛人則有之”[25]。臟腑功能失調(diào)，外邪易感，更加劇積聚的產(chǎn)生，如《諸病源候論》中記載:“積聚者，由陰陽不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也。”故而由此可知，PC多為本虛標(biāo)實(shí)，虛實(shí)夾雜之證?，F(xiàn)代醫(yī)家結(jié)合自己的經(jīng)驗(yàn)也將古人的論述不斷拓展、創(chuàng)新，如馬科教授[26]提出凡素體虛弱、情志失調(diào)、飲食偏嗜等均可使臟腑功能失調(diào)致本病，認(rèn)為本病以正氣虧虛為本，邪毒犯肝、脾、胰為標(biāo)的虛實(shí)夾雜之病。李佩文教授[27]認(rèn)為本病的病位在胰，同時(shí)與脾、胃、肝等密切相關(guān)，認(rèn)為先天稟賦不足或后天失養(yǎng)，臟腑功能減弱、感受外邪、飲食不節(jié)、情志不遂等，導(dǎo)致氣滯血瘀，痰瘀互結(jié)而致PC，提出脾虛濕熱是該病的病機(jī)核心。孫潤菲等[28]總結(jié)歸納國醫(yī)大師劉嘉湘對(duì)PC的認(rèn)識(shí)，劉老認(rèn)為本病的發(fā)生與肝、脾二臟有關(guān)，在飲食、外感、情志因素作用下，導(dǎo)致濕熱、瘀毒、正虛，故認(rèn)為中焦脾虛是其本，濕熱、瘀毒郁結(jié)于內(nèi)是其標(biāo)，肝郁脾虛是其根本病機(jī)。張培彤教授[29]根據(jù)多年臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為PC發(fā)病之根本在于脾胃虧虛、氣機(jī)不暢，進(jìn)而導(dǎo)致濕(痰)、熱、瘀、毒等病理性產(chǎn)物的產(chǎn)生，進(jìn)而作用于機(jī)體而為PC，故PC患者常表現(xiàn)為總體虛、局部實(shí)的虛實(shí)夾雜之證，因而張教授提出“扶正為本，攻邪為標(biāo)”的治療法則，且臨床治療效果佳。

綜述所述，PC的發(fā)生其本在于臟腑功能失調(diào)，尤指肝、脾二臟，邪實(shí)主要在濕在瘀在毒。因此臨證治療時(shí)常予以疏肝健脾，行氣活血，祛濕解毒為主要治療大法[30-31]。

3.2臨床運(yùn)用 蛇六谷作為臨床抗腫瘤中草藥之一，現(xiàn)如今廣泛運(yùn)用于臨床，尤其在其主產(chǎn)地浙、滬，并且取得了很好地治療效果。如錢祥等[32]在治療PC晚期患者時(shí)，運(yùn)用蛇六谷首次劑量10 g，如無不良反應(yīng)循序漸進(jìn)加至最大劑量60 g，后調(diào)至最小劑量(以防副作用的產(chǎn)生)。后發(fā)現(xiàn)可抑制癌腫的生長，同時(shí)發(fā)現(xiàn)部分癌腫相比以前有所縮小，減少了對(duì)周圍組織的壓迫，并且也有一定的抑制癌腫的轉(zhuǎn)移作用。張士舜教授[33]在治療PC時(shí)常選取蛇六谷、雷公藤、重樓、白英、藤梨根等中草藥，其中尤其重視蛇六谷的運(yùn)用，常以蛇六谷為君藥，在劑量上多以30 g(先煎)為主，發(fā)現(xiàn)部分患者可曾至80 g而無不適。結(jié)果發(fā)現(xiàn)蛇六谷可降低PC腫瘤標(biāo)志物CA199，這為防治PC提供了很好的指導(dǎo)作用。王振東等[34]將收集的中晚期PC患者，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，各33例，兩組患者均采用動(dòng)脈灌注化療或全身化療聯(lián)合適形放療的形式治療，觀察組額外加服清胰化積方(方藥組成：蛇六谷、絞股藍(lán)各15 g，半枝蓮、白花蛇舌草各30 g，靈芝、薏苡仁各20 g，豆蔻6 g等，其中蛇六谷為君藥)，并可隨癥加減。療程結(jié)束后發(fā)現(xiàn)觀察組的PC控制率為60.61%高于對(duì)照組的36.36%(P<0.05)，同時(shí)CD3+、CD3++CD4+、CD4+/CD8+的改善情況優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，提高了患者的免疫力，并且在生存期的延長、不良反應(yīng)的降低等方面也優(yōu)于對(duì)照組。劉嘉湘教授在治療肝郁氣滯證PC患者時(shí)，常在柴胡疏肝散的基礎(chǔ)上加蛇六谷、山慈菇、白花蛇舌草等中草藥[35]。費(fèi)園等[36]跟師劉魯明教授，發(fā)現(xiàn)劉老對(duì)治療胰腺癌有著自己的看法，認(rèn)為PC乃濕、熱、毒三者共同作用于機(jī)體而發(fā)，自制經(jīng)驗(yàn)方清胰化積方，方藥組成：蛇六谷15 g，半枝蓮、絞股藍(lán)、白花蛇舌草各30 g，太子參、白術(shù)、薏苡仁各10 g,白蔻仁5 g等，其中劉老重用蛇六谷、白花蛇舌草為君藥，切中PC濕、熱、毒之根本病機(jī)，效果理想。沈曄華等[37]將收治的134例晚期PC患者，按照統(tǒng)計(jì)學(xué)的方法隨機(jī)分為治療組(64例)、對(duì)照組(70例)，兩組患者均予以放、化療，其中治療組加服院內(nèi)自制方劑清胰化積方，方藥組成：蛇六谷、絞股藍(lán)各15 g，白花蛇舌草、半枝蓮各30 g，靈芝、薏苡仁各20 g，豆蔻6 g等，其中蛇六谷為君，同時(shí)可隨證加減，而對(duì)照組則根據(jù)辨證后加服相關(guān)中藥，結(jié)果治療組PC患者其0.5年、1年、3年、5年的生存率分別為60.9%、25.0%、14.1%、8.4%，其中中位生存期7.6個(gè)月，而對(duì)照組PC患者0.5年、5年、3年、5年的生存率為35.7%、10.0%、2.9%、0，其中中位生存期4.2個(gè)月，差異具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，這說明了清胰化積方聯(lián)合西藥治療對(duì)晚期PC患者具有延長其生存期的作用。

由此可知，上述各醫(yī)家將中藥蛇六谷運(yùn)用于PC的治療中，顯示了蛇六谷在抗腫瘤過程中具有重要作用。

4 結(jié)語

近年來，中藥蛇六谷運(yùn)用于PC的治療中十分廣泛，并取得了理想的治療效果，延長了患者的生存期，提高了生活質(zhì)量，深得廣大臨床工作者推崇，充分體現(xiàn)了中醫(yī)藥在治療PC中的特色和優(yōu)勢(shì)。但也有欠缺之處：①在PC的臨床治療中，蛇六谷多與其他中草藥配伍應(yīng)用，且目前大部分為單一性的蛇六谷某個(gè)組分的實(shí)驗(yàn)性研究，所以欠說服力；②對(duì)于蛇六谷應(yīng)用于PC的觀察樣本量多為小樣本，臨床研究欠深入，同時(shí)部分設(shè)計(jì)欠嚴(yán)謹(jǐn)，一些僅為個(gè)人臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，故參考價(jià)值有待觀察；③在進(jìn)行相關(guān)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)時(shí)，PC患者腫瘤細(xì)胞的變化很難因?yàn)椴糠謩?dòng)物實(shí)驗(yàn)真實(shí)的表現(xiàn)出來，同時(shí)中醫(yī)治療疾病時(shí)常以辨證論治、整體觀念為主，而建模動(dòng)物無法進(jìn)行中醫(yī)辨證，這有悖于傳統(tǒng)中醫(yī)治病開方理念；④中藥蛇六谷的化學(xué)成分十分復(fù)雜，對(duì)PC發(fā)揮作用的相關(guān)靶點(diǎn)以及分子機(jī)制的研究十分之少，缺乏必要的理論支持。為此，應(yīng)將現(xiàn)代科技與傳統(tǒng)中醫(yī)思想相結(jié)合，對(duì)蛇六谷以及與其他中草藥相配伍產(chǎn)生的藥理作用進(jìn)行深入的研究，尤其是在如何誘導(dǎo)PC腫瘤細(xì)胞凋亡、作用靶點(diǎn)和分子機(jī)制方面，以揭示其治療PC的本質(zhì)，進(jìn)而為其臨床應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)支撐；同時(shí)應(yīng)以科學(xué)的精神進(jìn)行大樣本的臨床研究，進(jìn)一步證明蛇六谷對(duì)PC的療效。