劉文鋒 姜昕

糖尿病是全球最常見的代謝紊亂之一，預(yù)計(jì)到2030年將增至5.52億[1]。同時(shí)，隨著我國(guó)人口老齡化與生活方式的改變，我國(guó)成人糖尿病患病率顯著增加。2013年我國(guó)慢性病調(diào)查顯示：8歲及以上糖尿病患病率為9.7%；其中，大約一半的T2DM病人合并高血壓，增加了腦、心、腎等重要靶器官的損害[2]。糖尿病合并高血壓主要病因是糖尿病腎病、動(dòng)脈硬化及水鈉潴留[3]。近年來，有關(guān)鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑心血管安全性評(píng)估的臨床研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑在安全降糖的同時(shí)，可顯著降低糖尿病合并心血管疾病或心血管高危病人的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[4]，并且能顯著降低血壓。本綜述重點(diǎn)介紹近幾年應(yīng)用于臨床的 SGLT2抑制劑降壓作用的潛在機(jī)制。

1 SGLT2抑制劑的生理作用及降糖機(jī)制

鈉-葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(SGLT)是腎小管中一種重要的共轉(zhuǎn)運(yùn)體，借細(xì)胞膜跨膜鈉離子梯度轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖入胞，為細(xì)胞提供能量。在生理狀態(tài)，人體每日約有180 g葡萄糖通過腎小球?yàn)V過，SGLT2負(fù)責(zé)其中90%的葡萄糖，SGLT1負(fù)責(zé)剩余葡萄糖的重吸收[5]。糖尿病病人近曲小管SGLT2上調(diào)，使葡萄糖和鈉在近端小管中重吸收增加，導(dǎo)致血糖升高和鈉潴留[6]。腎小管濾液中低濃度鈉激活致密黃斑感受器，導(dǎo)致球管反饋介導(dǎo)的傳入小動(dòng)脈收縮，這與糖尿病并發(fā)高血壓的發(fā)病機(jī)制有關(guān)。SGLT2抑制劑不是通過改善胰島B細(xì)胞功能和胰島素抵抗，而是通過降低SGLT2閾值，抑制葡萄糖重吸收，從而降低血糖濃度[7]。因此，SGLT2抑制劑適合與其他降糖藥物聯(lián)合使用，主要適用于T2DM病人。值得注意的是，SGLT2抑制劑不是抑制SGLT2的表達(dá)，而是改變了它的活性，這表明需要長(zhǎng)期治療來達(dá)到和維持效果。另外，SGLT2抑制劑能顯著降低血壓，并且與其他常規(guī)降壓藥物聯(lián)合使用時(shí)也能取得比較滿意的降壓效果。最近一項(xiàng)對(duì)43個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的22 528例病人進(jìn)行的Meta分析[8]表明，與安慰劑或其他藥物比較，SGLT2抑制劑組的收縮壓和舒張壓顯著降低。在一項(xiàng)研究中，達(dá)格列凈加入腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)拮抗劑聯(lián)合利尿劑后，收縮壓進(jìn)一步降低了2.4 mmHg[9]；同時(shí)加入使用RAAS拮抗劑聯(lián)合鈣通道阻滯劑或RAAS拮抗劑聯(lián)合β受體阻滯劑時(shí)，收縮壓進(jìn)一步降低了5.4 mmHg。對(duì)慢性腎臟病病人的研究發(fā)現(xiàn)，盡管腎小球?yàn)V過率較低，SGLT2抑制劑降壓效果與腎功能相對(duì)正常的病人相似[10]。這些研究結(jié)果表明，SGLT2抑制劑在降低血壓方面是有效的。

2 滲透性利尿及利鈉作用

SGLT2抑制劑可選擇性作用于近端小管的 SGLT2 受體，與受體結(jié)合后可抑制 SGLT2對(duì)葡萄糖的重吸收，導(dǎo)致尿葡萄糖排泄增加和輕度利尿[11]。同時(shí)，隨著SGLT2蛋白分泌的抑制，腎單位的鈉重吸收減少，從而產(chǎn)生溫和的利尿作用。研究證明，使用達(dá)格列凈10 mg治療的T2DM病人每天尿液增加約375 mL[11]，另外恩格列凈也可增加1型糖尿病病人尿量。恩格列凈治療12周后血容量減少7%，而紅細(xì)胞比容平行升高，血液攜氧能力增加[12]。SGLT2抑制劑的滲透性利尿作用改善了血流動(dòng)力學(xué)，可在減少血管容量負(fù)荷的同時(shí)降低血壓，分別減輕心臟的前負(fù)荷及后負(fù)荷，還能改善心室重構(gòu)，有利于改善合并糖尿病的高血壓病人的預(yù)后。但是，也有學(xué)者認(rèn)為SGLT2 抑制劑可通過排糖、排鈉引起血漿滲透性變化，選擇性地排出間質(zhì)內(nèi)多余水分，不改變血容量，以限制神經(jīng)內(nèi)分泌激活，保護(hù)心血管[13]。對(duì)恩格列凈降壓效果的研究觀察到，持續(xù)給藥12周后，病人尿量恢復(fù)到治療前水平，而血壓相對(duì)穩(wěn)定[14]。這表明利尿只能解釋短期血壓下降的原因，同時(shí)直接利尿不是SGLT2抑制劑的唯一降壓機(jī)制。

3 降低交感神經(jīng)興奮性

在生理狀態(tài)下，利尿作用促進(jìn)壓力反射介導(dǎo)的肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)(MSNA)的增加[15]，交感神經(jīng)活性的升高與心臟病、心力衰竭和高血壓有關(guān)。但是血糖降低通常會(huì)使肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)減弱。一項(xiàng)研究證明，短期使用恩格列凈治療雖然增加了利尿和容量損失，但對(duì)MSNA和心率沒有顯著影響[16]，提示其作用可能與交感神經(jīng)活性下降有關(guān)；與利尿劑不同的是，SGLT2抑制劑可增加尿中葡萄糖的排泄，葡萄糖排泄增加引起的負(fù)能量平衡抑制了高血糖及胰島素對(duì)交感神經(jīng)的興奮活動(dòng)，導(dǎo)致交感神經(jīng)活動(dòng)下降。有研究人員在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中證明了達(dá)格列凈能夠顯著降低豬體內(nèi)血漿腎上腺髓質(zhì)激素水平以及減輕豬主動(dòng)脈組織的交感神經(jīng)張力[17]。交感神經(jīng)張力的增強(qiáng)可能與系統(tǒng)性炎癥的發(fā)生有關(guān)。一氧化氮(NO)-環(huán)磷酸鳥苷(cGMP)-蛋白激酶 G(PKG)信號(hào)傳導(dǎo)是血管擴(kuò)張的重要途徑，其通過降低Ca2+致敏作用和(或)激活Ca2+激活的K+通道降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度。大血管炎癥因子如IL-6和TNF-α可降低內(nèi)皮細(xì)胞中由內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)產(chǎn)生的NO的生物利用度。達(dá)格列凈能夠顯改善NO-cGMP-PKG途徑，通過促進(jìn)eNOS磷酸化，進(jìn)而提高主動(dòng)脈組織cGMP、環(huán)磷酸鳥苷酸依賴的蛋白激酶1(PKG1)水平，同時(shí)降低炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α水平[18]。因此，達(dá)格列凈可以通過減輕大血管交感神經(jīng)緊張和下游炎癥性NO-cGMP-PKG途徑，增加動(dòng)脈順應(yīng)性，從而降低血壓。

4 對(duì)腎臟的保護(hù)作用

糖尿病累及腎臟與糖尿病病人發(fā)生高血壓有不可避免的關(guān)系。高血糖介導(dǎo)的炎癥介質(zhì)會(huì)導(dǎo)致腎臟微血管病變，隨之病情進(jìn)展，出現(xiàn)進(jìn)行性腎小球硬化，最終引起腎功能衰竭，從而導(dǎo)致高血壓。大量研究表明，SGLT2抑制劑可減少蛋白尿并防止腎小球?yàn)V過率下降。動(dòng)物研究表明，達(dá)格列凈能夠降低小鼠腎臟中的巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)以及炎癥和氧化應(yīng)激(ROX、NOX4)基因的表達(dá)，這表明達(dá)格列凈可以通過改善高血糖癥狀以及抑制炎癥和氧化應(yīng)激來改善糖尿病性腎病[19]。另外，使用達(dá)格列凈后，大鼠尿液中血管緊張素(Ang)Ⅱ濃度和血管緊張素原濃度以及組織中Ang Ⅰ標(biāo)志物均顯著下降。Ang Ⅱ可強(qiáng)烈收縮外周血管，引起心室后負(fù)荷增加，致使心肌肥厚，細(xì)胞凋亡，間質(zhì)纖維化，以及血管、心室重構(gòu)。達(dá)格列凈可調(diào)節(jié)球旁細(xì)胞器、球外系膜細(xì)胞、致密斑生理功能，收縮入球小動(dòng)脈，與RAAS抑制劑協(xié)同作用進(jìn)一步抑制糖尿病病人RAAS的激活，通過保護(hù)腎臟發(fā)揮心臟保護(hù)的作用。

5 減輕體質(zhì)量

SGLT2抑制劑減輕體質(zhì)量的機(jī)制可能包括滲透性利尿和減少脂肪組織。肥胖是高血壓的危險(xiǎn)因素，肥胖病人患高血壓的可能性要比正常人高出3.5倍，同時(shí)體質(zhì)量每增加4.5 kg,收縮壓就升高4 mmHg。Kawata等[20]研究證明，T2DM病人服用伊格列凈第4周時(shí)，體質(zhì)量下降1.1 kg，身體水分及脂肪含量都會(huì)顯著下降；但是到第12周時(shí)，體質(zhì)量下降1.8 kg，身體脂肪會(huì)進(jìn)一步減少，而身體水分已經(jīng)沒有明顯的變化。這表明病人服用伊格列凈的前4周內(nèi)，機(jī)體依賴滲透性利尿增加水分排出，一定程度上減輕體質(zhì)量，但是到第12周時(shí)，機(jī)體主要通過增加熱量損失，減少脂肪組織來參與體質(zhì)量的減輕。一項(xiàng)多中心隨機(jī)、雙盲研究顯示，二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈(10 mg)治療組與二甲雙胍對(duì)照組相比，體質(zhì)量下降差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，通過雙能 X 線吸收法分析得出二甲雙胍聯(lián)合達(dá)格列凈治療組總減重量的75%來源于脂肪組織，同時(shí)磁共振檢查顯示內(nèi)臟脂肪減少更明顯[21]。

6 改善動(dòng)脈粥樣硬化

SGLT2抑制劑的長(zhǎng)期效應(yīng)是改善動(dòng)脈粥樣硬化。Cherney等[22]的研究顯示，恩格列凈顯著降低收縮壓及頸-橈動(dòng)脈、頸-股動(dòng)脈脈搏波速度，這種抗動(dòng)脈硬化作用有助于改善血壓，而降壓作用也有助于減少動(dòng)脈硬化；另外，Han等[23]研究表明，恩格列凈能顯著減少主動(dòng)脈弓處粥樣斑塊面積，同時(shí)能顯著改善胰島素抵抗和降低循環(huán)炎癥因子[TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)]。這提示炎癥和胰島素抵抗的改善可能是減輕動(dòng)脈粥樣硬化的機(jī)制。

SGLT2抑制劑是一種通過增加尿糖排泄而發(fā)揮降糖作用的新型降糖藥，而其降壓機(jī)制卻是多方面的。SGLT2抑制劑的降壓作用主要是通過滲透性利尿作用、降低交感神經(jīng)興奮性、減輕體質(zhì)量、對(duì)腎臟保護(hù)作用和改善動(dòng)脈硬化得以實(shí)現(xiàn)。繼續(xù)研究這類藥物的降壓機(jī)制，可以深入了解糖尿病腎病和糖尿病相關(guān)高血壓的病理生理學(xué)，并為所有這些疾病提供新的藥物靶點(diǎn)。