郭海珍 于濤 王琳 吳晗

AD是老年期最常見的癡呆類型，是一種神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為記憶、語言、空間認(rèn)知和執(zhí)行能力的下降以及人格和行為的異常。目前AD的治療方法仍以藥物為主，但療效有限，且開發(fā)新的藥物成功率低[1-3]。

經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation，TMS)通過向大腦區(qū)域傳遞強磁脈沖，誘發(fā)一定強度的電流作用于大腦皮層，從而起到治療效果，是一種非侵入性的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)[4-5]。在1985年最早由 Barker提出并將其應(yīng)用于人體，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展成為一種安全、有效的神經(jīng)調(diào)控技術(shù)。隨著科技的發(fā)展，在TMS的基礎(chǔ)上發(fā)展出了連續(xù)可調(diào)的重復(fù)刺激模式——重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS)。rTMS具有無侵入性、不良反應(yīng)少、耐受性高等特點[6]。最新指南[7]指出，AD作為適應(yīng)證的推薦級別為C級，是可能有效的治療方法，為藥物療效有限的AD病人帶來了希望。

rTMS的治療參數(shù)如刺激部位、強度和時間等可以影響治療效果，其中刺激部位起著至關(guān)重要的作用。rTMS可以通過刺激相關(guān)腦區(qū)來激活神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的可塑性，從而達到治療AD的目的，但確切的作用機制尚不清楚。rTMS有高頻(5～10 Hz)、低頻刺激(<1 Hz)之分，高頻刺激可增強局部神經(jīng)元興奮性，增加相關(guān)神經(jīng)元之間連接；低頻刺激則會抑制局部神經(jīng)元興奮性，通過觸發(fā)周圍可能的連接去補償這種局部抑制效應(yīng)[8]。有研究表明，相對于低頻刺激來說，高頻rTMS在改善AD病人的臨床癥狀方面效果可能更優(yōu)[9]。近3年的研究以觀察高頻rTMS治療AD的療效為主，僅有一篇研究了低頻rTMS對AD的療效[10]。因此，本文主要從刺激不同腦區(qū)方面來綜述近3年高頻rTMS治療AD的現(xiàn)狀。

1 前額葉背外側(cè)(dorsolateral prefrontal cortex，DLPFC)的高頻rTMS

DLPFC的功能和結(jié)構(gòu)與記憶及執(zhí)行功能有關(guān)，rTMS刺激該腦區(qū)可能改善AD病人的臨床癥狀。在改善AD認(rèn)知障礙方面，一些臨床試驗研究了高頻rTMS聯(lián)合藥物治療對AD病人認(rèn)知功能的影響，刺激部位都定在了DLPFC腦區(qū)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)藥物聯(lián)合高頻rTMS治療比單用藥物效果更好，能更明顯地改善AD病人的認(rèn)知功能[11-15]。Bagattini等[16]還發(fā)現(xiàn)，高頻rTMS刺激DLPFC腦區(qū)可加強AD病人的面部聯(lián)想記憶認(rèn)知訓(xùn)練效果，尤其對受損程度較輕且受教育程度較高的病人效果更好。邱聰龍等[17]進行了rTMS、光照療法、多奈哌齊聯(lián)合氟哌啶醇治療AD伴發(fā)譫妄的研究，發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激雙側(cè)DLPFC腦區(qū)和多奈哌齊治療均能改善AD伴發(fā)譫妄病人的認(rèn)知功能，縮短因譫妄導(dǎo)致認(rèn)知功能減退的持續(xù)時間。

在改善AD精神行為癥狀方面，張為省等[18]、蔣蘇等[19]、劉榮剛等[20]將刺激部位定在DLPFC腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)奧氮平聯(lián)合高頻rTMS能夠有效改善病理行為。Padala等[21]刺激左側(cè)DLPFC腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)高頻rTMS可改善AD病人的冷漠癥狀。金俊花等[22]用5 Hz的rTMS刺激左側(cè)DLPFC腦區(qū)，發(fā)現(xiàn)rTMS聯(lián)合藥物比單用藥物治療效果更好，可改善輕、中度AD病人精神行為癥狀。

2 前額葉的高頻rTMS

前額葉功能包括記憶、判斷、操作、分析等，對人的思維活動和行為表現(xiàn)有重要作用，是與智力相關(guān)的重要腦區(qū)。有試驗研究用10 Hz的rTMS刺激雙側(cè)前額葉，發(fā)現(xiàn)高頻rTMS對AD前瞻性記憶障礙有一定的治療作用[23-24]。易春艷等[25]也用相同的頻率刺激雙側(cè)前額葉，發(fā)現(xiàn)rTMS可改善AD病人精神行為能力和日常生活能力。除此之外，邵銀飛等[26]用10 Hz的rTMS刺激雙側(cè)前額葉，發(fā)現(xiàn)觀察組病人治療后簡易智力狀態(tài)檢查量表評分高于對照組，提示高頻rTMS可改善AD病人的智力狀態(tài)。

3 楔前葉的高頻rTMS

楔前葉與情景記憶密切相關(guān)。對這個腦區(qū)進行高頻rTMS刺激，可能會暫時提高皮質(zhì)興奮性，從而改善AD病人的記憶功能。Koch等[27]研究rTMS刺激楔前葉對認(rèn)知的影響，發(fā)現(xiàn)rTMS組改善情景記憶方面顯著優(yōu)于偽刺激組。此研究雖然招募了腦脊液評估支持的AD病人，采用了神經(jīng)導(dǎo)航系統(tǒng)對線圈位置持續(xù)監(jiān)測，試驗結(jié)果較為可靠，但樣本量小，結(jié)論尚有待于大樣本、多中心的隨機對照試驗驗證。

4 頂葉的高頻rTMS

頂葉皮層作為皮層-海馬網(wǎng)絡(luò)的一部分，與記憶能力有關(guān)。研究表明，rTMS刺激左側(cè)頂葉皮層可增加皮層-海馬網(wǎng)絡(luò)連接，進而改善病人的記憶障礙[28]。而最新的幾項研究將這一理論運用于AD的治療，發(fā)現(xiàn)高頻rTMS刺激左側(cè)頂葉皮層可改善AD的認(rèn)知功能，尤其是記憶能力[29-30]。

5 多靶點的高頻rTMS

多靶點rTMS指的是通過rTMS刺激在表淺皮層上的兩個或多個與深部效應(yīng)腦區(qū)具有連接的靶點，聚焦調(diào)控深部效應(yīng)腦區(qū)神經(jīng)活動的一種治療方法。Zhang等[31]研究多靶點rTMS聯(lián)合認(rèn)知訓(xùn)練(rTMS-CT)對AD病人的影響，用10 Hz rTMS刺激左側(cè)DLPFC、左側(cè)顳葉，發(fā)現(xiàn)rTMS-CT可以改善AD病人的認(rèn)知功能，減輕焦慮和冷漠。Sabbagh等[32]做了進一步的研究，用10 Hz的rTMS刺激三個目標(biāo)區(qū)域，發(fā)現(xiàn)在改善認(rèn)知方面rTMS-CT對藥物治療有附加作用。此研究較Zhang等[31]做的研究有兩個優(yōu)勢，第一個優(yōu)勢是它是一項多中心臨床試驗，第二個優(yōu)勢是它采用了神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)進行腦區(qū)的定位，研究結(jié)果更加可靠。除此之外，從觀察治療12周和7周的療效結(jié)果來看，聯(lián)合rTMS的治療可能使療效持續(xù)時間更長。

多靶點高頻rTMS對AD病人有一定的療效。理論上，多靶點rTMS比單靶點rTMS效果更好，但臨床上還沒有臨床研究比較單靶點rTMS和多靶點rTMS哪個治療AD效果更好。兩項薈萃分析的亞組分析顯示，多靶點rTMS比單靶點rTMS更能改善認(rèn)知[33-34]，但因這些試驗的刺激療程不同，所以很難說明是刺激的廣度還是刺激療程起到關(guān)鍵作用。也有研究表明，多靶點與單靶點的高頻rTMS可能在AD病人中產(chǎn)生相似的治療效果[35]。然而，該試驗的局限性是缺乏神經(jīng)導(dǎo)航儀對刺激部位進行精準(zhǔn)定位，不排除定位不準(zhǔn)導(dǎo)致結(jié)果出現(xiàn)偏差的可能性。綜上所述，得出多靶點rTMS比單靶點rTMS治療AD效果更好這一結(jié)論還為時尚早。在以后的研究中，我們可以聯(lián)合神經(jīng)導(dǎo)航技術(shù)多做這方面的研究。

6 rTMS的安全性

將rTMS應(yīng)用于臨床，我們不僅要考慮其治療效果，還要考慮對病人的安全性。薈萃分析表明，rTMS引起的都是短暫輕微的、病人可耐受的不良反應(yīng)，最常見的是短暫的頭痛和頭暈[36-37]。最新的指南也指出，目前大多數(shù)的TMS治療方案通常是安全的，不良事件發(fā)生率低，沒有出現(xiàn)永久性不良事件[38]。然而，不良事件發(fā)生率低并不意味著不會發(fā)生不良事件，鑒于未來TMS應(yīng)用會越來越廣泛，因此使用TMS的研究人員和臨床醫(yī)生必須對可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)和未知風(fēng)險保持警惕。

7 小結(jié)

縱觀近3年的臨床研究，rTMS多以刺激前額葉背外側(cè)、前額葉為主，高頻rTMS對輕、中度AD病人的認(rèn)知障礙、精神行為和日常生活能力有一定的療效，尤以改善認(rèn)知功能為主，而對重度AD療效欠佳。rTMS聯(lián)合藥物治療效果顯著，安全性較高。除此之外，rTMS可能使療效持續(xù)時間更長，尤以輕中度病人療效較好。

雖然上述研究結(jié)果證實高頻rTMS治療AD有積極作用，但現(xiàn)有的研究還不足以形成公認(rèn)的最佳治療參數(shù)，且目前的試驗研究樣本量小，質(zhì)量較低，重復(fù)性高，臨床上也缺乏高質(zhì)量、多中心、大樣本的隨機對照試驗。因此，rTMS技術(shù)治療AD的療效還需進一步的探索。rTMS作為AD的治療干預(yù)措施，未來還需克服三大障礙：rTMS刺激參數(shù)的標(biāo)準(zhǔn)化；刺激腦區(qū)的精準(zhǔn)定位；具有代表性的生物診斷標(biāo)記物并有足夠的縱向隨訪的大型、特征良好的樣本量[39]。目前，rTMS與中醫(yī)藥結(jié)合治療AD的臨床研究較少，根據(jù)癡呆證型進行中藥、針刺聯(lián)合rTMS尚未見報道。因此，在未來的研究中我們也要不斷探索rTMS聯(lián)合中醫(yī)特色療法治療AD的效果，形成中西醫(yī)結(jié)合的治療體系，這將是rTMS技術(shù)治療AD臨床研究的重要方向之一。