劉亦偉，周靜，高峰

（延安大學(xué)附屬醫(yī)院心腦血管病醫(yī)院 心內(nèi)科，陜西 延安 716000）

0 前言

心肌梗死又稱心肌缺血性壞死，是由于冠狀動(dòng)脈供血中斷，致供血區(qū)持續(xù)缺血缺氧而導(dǎo)致的心肌壞死，目前我國約有2.9億心血管病患者，其中心肌梗死患者約1100萬。近年來。我國心肌梗死死亡率總體呈上升態(tài)勢，2002～2016年城鄉(xiāng)地區(qū)急性心肌梗死患者增加了約4.6倍，嚴(yán)重威脅著人民群眾的身體健康[1]。針對(duì)心肌梗死施行缺血-再灌注措施，可恢復(fù)部分心肌細(xì)胞的正常功能，但仍然難以逆轉(zhuǎn)心室重塑。在發(fā)生心肌梗死的部位，早期局灶性纖維化瘢痕形成使得心肌愈合并防止心臟破裂，存活的心肌可以代償性維持正常心臟功能，但晚期將逐漸演變至心肌纖維化。心肌纖維化分為兩種類型:間質(zhì)纖維化和替代性纖維化。纖維化會(huì)導(dǎo)致心臟電和機(jī)械功能的不利變化，如心臟電傳導(dǎo)功能異常，心肌僵硬度增加，機(jī)械性能減低，心室舒張功能減退，引起心室擴(kuò)張，心力衰竭，誘發(fā)惡性心律失常，甚至猝死。有關(guān)心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制、影響因素及其治療的研究已經(jīng)成為心肌梗死研究的熱點(diǎn)，現(xiàn)將近年的相關(guān)研究進(jìn)行綜述。

1 心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制

目前研究認(rèn)為，心肌纖維化的發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，受到多因素的相互影響，以下分別進(jìn)行討論。

1.1 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)（renin-angio-tensinaldosterone system，RAAS）

RAAS系統(tǒng)的激活是心肌纖維化發(fā)生的主要原因，其通過釋放血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮等活性物質(zhì)增加心臟前后負(fù)荷，發(fā)揮生物學(xué)作用。AngⅡ通過增加冠脈血管的通透性，促進(jìn)血液中的各種促生長因子（如血小板源性生長因子、堿性成纖維細(xì)胞生長因子等）滲入心肌間質(zhì)，刺激心臟成纖維細(xì)胞的增殖和分泌，同時(shí)直接誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。還可以通過血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）2-血管緊張素（1-7）-Mas受體（MasR）軸，刺激心肌細(xì)胞分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)如Ⅰ型、Ⅲ型膠原蛋白、纖維連接蛋白、層粘連蛋白等，導(dǎo)致心肌重塑的發(fā)生[2]。醛固酮經(jīng)過磷脂酸肌醇-3激酶／核因子-KB信號(hào)通路，促進(jìn)金屬蛋白酶組織抑制因子-1（tissue inhibitors of MMPs，TlMP-1）的表達(dá)[3]。TIMP-1是一種體內(nèi)廣泛存在的糖蛋白，通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metaIIoproteinases，MMPs）（主要是MMP-1、MMP-3、MMP-9）的活性，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)中膠原合成及降解失衡。研究發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死后，MMPs/TIMP-1/MMPs誘導(dǎo)劑的失衡，與心肌梗死后梗死面積、左室功能及臨床預(yù)后密切相關(guān)[4]。

1.2 細(xì)胞因子

1.2.1 轉(zhuǎn)化生長因子β（分為TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3）

TGF-β1是其主要活性形式，TGF-β1與體內(nèi)肺、肝、腎等多臟器的纖維化高度相關(guān)，目前研究已經(jīng)證實(shí)TGF-β可通過smad通路引發(fā)廣泛的心臟成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)錄及心肌外泌體的分泌，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的心肌梗死表型[5]；并可受醛固酮的刺激，誘導(dǎo)MMPs組織抑制劑合成、抑制MMPs生成,增加心肌細(xì)胞間黏附，保持心肌纖維母細(xì)胞生存能力。

1.2.2 心肌營養(yǎng)素（CT-1）及半乳糖凝素（Gal-3）

Gal-3是β-半乳糖苷結(jié)合凝集素家族的成員，在心臟、腎臟、脂肪及炎癥細(xì)胞中都有表達(dá)。心肌梗死患者血清中Gal-3的水平升高，其升高水平與某些血清中細(xì)胞外基質(zhì)標(biāo)志物相關(guān)。Gal-3通過其促纖維化和促炎癥特性，在不同病理狀態(tài)下，如高血壓、肥胖癥、高脂血癥和壓力超負(fù)荷中發(fā)揮作用。Ibarrola J等[6]發(fā)現(xiàn),在心肌炎癥和心肌纖維化中，Gal-3常常作為CT-1的下游介質(zhì)出現(xiàn)，經(jīng)過蛋白質(zhì)組學(xué)分析顯示，心肌梗死后心臟成纖維細(xì)胞中的Gal-3與其他促纖維化和促炎癥標(biāo)記物平行地被CT-1上調(diào),而Gal-3進(jìn)而介導(dǎo)CT-1的促炎性和纖維化性心肌作用，同時(shí)，CT-1也參與調(diào)控細(xì)胞外基質(zhì)Ⅰ型和Ⅲ型膠原的表達(dá)。

1.2.3 胰島素樣生長因子Ⅰ（insulin like growth factor，IGF-Ⅰ）

是一種具有促生長作用的多肽類物質(zhì)，其分泌細(xì)胞廣泛分布在人體肝、腎、肺、心、腦和腸等組織中，IGF-Ⅰ作為一種信號(hào)分子，在多個(gè)信號(hào)傳導(dǎo)軸上都發(fā)揮著重要作用，IGF-Ⅰ與其受體結(jié)合后，通過激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞增殖分化。IGF-Ⅰ還可以促進(jìn)血管緊張素Ⅰ型受體的細(xì)胞表達(dá)，增加體內(nèi)醛固酮水平，協(xié)同RAAS系統(tǒng)，間接參與纖維化。Aguirre GA等[7]提出，IGF-Ⅰ的部分缺失及缺陷條件下的過度表達(dá)使心肌收縮力降低，改變AngⅡ敏感性，促進(jìn)間質(zhì)纖維化以及細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白的分泌，并改變心肌細(xì)胞鈣動(dòng)力學(xué)、心臟結(jié)構(gòu)和功能性蛋白質(zhì)的相關(guān)基因的表達(dá)模式，證實(shí)了IGF-Ⅰ在心肌纖維化中發(fā)揮的潛在作用。

1.2.4 肝細(xì)胞生長因子（hepatocyte growth factor，HGF）

是一種可調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生長、運(yùn)動(dòng)和形態(tài)發(fā)生的多功能因子，是可抑制心肌纖維化的生長因子，其受體廣泛表達(dá)于心血管系統(tǒng)，包括心肌細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中，通過磷酸化受體和激活下游信號(hào)通路，發(fā)揮形態(tài)發(fā)生、干細(xì)胞維持和免疫調(diào)節(jié)的作用。心肌梗死中的心肌細(xì)胞死亡包括凋亡、自噬和壞死。Liu J等[8]證實(shí)，在缺氧條件下，HGF可顯著降低抗凋亡蛋白Bcl-2與自噬相關(guān)蛋白Beclin1的結(jié)合，誘導(dǎo)抗凋亡蛋白Bcl-2對(duì)促凋亡蛋白Bax的螯合使促凋亡蛋白Bax失活，從而抑制細(xì)胞凋亡。另一方面，HGF可顯著增加自噬相關(guān)Beclin 1-Vps44-Atg14L復(fù)合物的形成，促進(jìn)心肌細(xì)胞自噬，改善心肌梗死后的心臟重塑。

1.3 炎癥反應(yīng)

心肌梗死后，在梗死區(qū)域啟動(dòng)炎癥免疫反應(yīng)，引起中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞等炎性細(xì)胞聚集，釋放各種促炎性細(xì)胞因子及趨化因子如IL-1β，TGF-β、TNF-α，誘導(dǎo)心臟成纖維細(xì)胞的增殖分化，刺激細(xì)胞外基質(zhì)的大量分泌，導(dǎo)致心臟從最初的炎癥階段向再分化的促纖維化階段轉(zhuǎn)變，在心臟修復(fù)的初始炎癥階段，TLR4配體（如脂多糖或丹皮多糖）激活其各自的心臟成纖維細(xì)胞受體，誘導(dǎo)以高水平TNF-α，IL-12和單核細(xì)胞趨化蛋白1（MCP-1）分泌增加為特征的促炎癥細(xì)胞因子譜，導(dǎo)致促炎癥M1巨噬細(xì)胞的極化。隨著TLR4配體水平的降低和肉芽組織的開始形成，TGF-β1對(duì)心臟成纖維細(xì)胞的影響變得更加顯著，產(chǎn)生了抗炎細(xì)胞因子特征（低TNF-α、高IL-10和高IL-5水平），當(dāng)其與單核細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，使單核細(xì)胞偏向修復(fù)性M2巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致炎癥消退并啟動(dòng)修復(fù)階段[9]。

1.4 氣體信號(hào)分子

氣體信號(hào)分子作為體內(nèi)重要的調(diào)節(jié)性遞質(zhì)，參與心肌梗死后心肌纖維化的過程之中，如一氧化氮起到抗炎，擴(kuò)張血管，抗血小板黏附聚集，拮抗血管內(nèi)皮平滑肌增殖，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞的作用，在缺血再灌注期間，一氧化氮靶向針對(duì)心肌細(xì)胞線粒體連接蛋白，直接或間接上調(diào)或下調(diào)縫隙連接和半通道，通過影響心肌電合胞體的縫隙連接蛋白，對(duì)心肌梗死的近遠(yuǎn)期預(yù)后發(fā)揮重要作用。Shvedova M等[10]發(fā)現(xiàn)，一氧化氮敏感的鳥苷酸環(huán)化酶/環(huán)狀鳥苷3'，5'-單磷酸依賴性蛋白激酶I型信號(hào)通路可防止心肌梗死期間的缺血再灌注損傷。硫化氫（H2S）可通過上調(diào)神經(jīng)調(diào)節(jié)蛋白1/酪氨酸激酶受體2（ErbB2），保護(hù)線粒體正常功能，降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，抑制炎癥反應(yīng)，拮抗心肌細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮抗炎、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)血管再生的作用。Greasley A等[11]證實(shí)，H2S誘導(dǎo)硒代半胱氨酸裂解酶（SCLY）/硒同系物（H2Se）信號(hào)傳導(dǎo)，接著引起硒蛋白（包括谷胱甘肽過氧化物酶和硫氧還蛋白還原酶）的更高表達(dá)，刺激調(diào)控細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要轉(zhuǎn)錄因子Nrf2靶向的下游基因，通過增強(qiáng)一組抗氧化劑蛋白來防止心臟肥大，改善心肌纖維化。

1.5 細(xì)胞自噬

細(xì)胞自噬是指細(xì)胞內(nèi)一些損壞的蛋白或細(xì)胞器被雙層膜結(jié)構(gòu)的自噬小泡包裹后，送入溶酶體中進(jìn)行降解的過程。細(xì)胞自噬的主要過程是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，即當(dāng)各種原因?qū)е滦募〖?xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)穩(wěn)態(tài)失衡，在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)出現(xiàn)誤折疊蛋白異常聚集并導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激性蛋白分泌增加，細(xì)胞識(shí)別錯(cuò)誤折疊蛋白，通過溶酶體將其降解。在心肌梗死后，缺血、缺氧、炎癥反應(yīng)等條件會(huì)引起心肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，導(dǎo)致細(xì)胞自噬增加，吞噬受損的線粒體及清除內(nèi)質(zhì)網(wǎng)誤折疊蛋白，幫助細(xì)胞穩(wěn)態(tài)地恢復(fù)，促進(jìn)心肌細(xì)胞存活。Yan CH等[12]發(fā)現(xiàn)，面對(duì)氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的心肌損傷，抑癌基因E1A基因的細(xì)胞阻遏物（CREG1）誘導(dǎo)的自噬是維持心臟功能所必需的，實(shí)驗(yàn)證實(shí)，CREG1缺陷影響溶酶體的成熟并降低自噬調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白R(shí)ab7的表達(dá)，加劇心肌纖維化的發(fā)生。反過來，重組CREG1蛋白的外源輸注可完全逆轉(zhuǎn)小鼠的心肌纖維化。目前認(rèn)為，細(xì)胞自噬是一把雙刃劍，一方面自噬可以吞噬降解受損的細(xì)胞器，為心肌細(xì)胞提供能量和原料；另一方面，過度的細(xì)胞自噬會(huì)對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷，導(dǎo)致心肌纖維化的發(fā)生。未來對(duì)于自噬的研究應(yīng)強(qiáng)調(diào)自噬與心肌纖維化不同階段之間的關(guān)系，以及自噬流量和選擇性自噬等，自噬將成為心肌纖維化的潛在治療靶點(diǎn)。

2 心肌梗死后心肌纖維化的診斷

對(duì)于心肌梗死后心肌纖維化的診斷，金標(biāo)準(zhǔn)為組織病理學(xué)檢查，光鏡下可見心肌細(xì)胞肥大或萎縮、核固縮、心內(nèi)膜下心肌細(xì)胞彌漫性空泡變、多灶性的心肌梗死灶或瘢痕，可見細(xì)胞外基質(zhì)大量增生。但其是一種有創(chuàng)的檢查方式，并且取材困難，收集到的組織有限，假陰性的發(fā)生率很高，因此并不是評(píng)估心肌梗死后心肌纖維化的理想方法，故臨床多采用實(shí)驗(yàn)室檢查，影像學(xué)檢查等手段綜合評(píng)估心肌纖維化。

2.1 實(shí)驗(yàn)室檢查

目前針對(duì)心肌纖維化的實(shí)驗(yàn)室檢查，包括Gal-3檢測，MMPs檢測以及NLRP3炎癥小體檢測等。Gal-3作為一種炎性因子，參與到心肌纖維化的過程之中，研究發(fā)現(xiàn)[6]，血液中的Gal-3含量與心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展、心衰的發(fā)生呈正相關(guān)。在發(fā)生心肌梗死后，心臟梗死區(qū)及非梗死區(qū)均可見Gal-3mRNA明顯表達(dá)，并且在梗死后7天達(dá)高峰，其中非梗死區(qū)域相對(duì)梗死區(qū)域Gal-3mRNA表達(dá)較少，繼續(xù)治療后將逐漸降低，因此常將Gal-3作為預(yù)測心功能的重要指標(biāo)，是心肌纖維化的重要標(biāo)志物之一。MMPs屬于依賴鋅離子的基質(zhì)金屬蛋白酶，其中MMP-9在急性心肌梗死后迅速升高，與心室重構(gòu)呈正相關(guān)，將MMP-9抑制劑丹參酚酸B用于心肌梗死小鼠，可顯著減緩其左室重構(gòu)[4]。NLRP3炎癥小體是近年來發(fā)現(xiàn)的參與炎癥免疫應(yīng)答的蛋白質(zhì)復(fù)合體，與體內(nèi)多個(gè)器官的炎癥反應(yīng)都有密切關(guān)系，NLRP3作用機(jī)制之一是通過促進(jìn)巨噬細(xì)胞分泌IL-l、IL-13和TNF-α等，影響心肌纖維化的發(fā)生發(fā)展，其常被認(rèn)為可以用來作為心肌纖維化的觀測指標(biāo)之一。

2.2 影像學(xué)檢查

過去影像學(xué)檢查常作為心肌纖維化的間接觀測指標(biāo)，而近年來新出現(xiàn)的影像學(xué)技術(shù)，為我們判斷心肌纖維化提供更多的證據(jù)?；谛呐K磁共振技術(shù)的延遲釓增強(qiáng)-心臟磁共振成像（LGE-CMR），通過造影劑在纖維瘢痕組織中停留的時(shí)間較正常組織長，因而延遲顯像時(shí)的信號(hào)高，即表現(xiàn)為強(qiáng)化影的原理，可以明確心臟房室壁延遲強(qiáng)化情況，準(zhǔn)確清晰地識(shí)別心肌纖維化程度，為選擇合適的手術(shù)術(shù)式以及患者預(yù)后判斷提供協(xié)助[13]。而另一項(xiàng)同樣托生于心臟磁共振技術(shù)的Tl Mapping技術(shù)，是通過圖像的信號(hào)強(qiáng)度來定量判斷心肌組織的T1弛豫時(shí)間的一種成像分析技術(shù)，集中應(yīng)用于心臟細(xì)胞外體積分?jǐn)?shù)（ECV）的定量化評(píng)價(jià)心肌纖維化的程度，ECV不受心率、釓對(duì)比劑注射計(jì)量，血細(xì)胞比容的影響，作為一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)，可以在不同患者之間進(jìn)行對(duì)比分析，能夠很好地反映心肌纖維化的程度。

3 心肌梗死后心肌纖維化的治療

3.1 RAAS系統(tǒng)拮抗劑

RAAS系統(tǒng)的拮抗藥物，是臨床上最常應(yīng)用于逆轉(zhuǎn)心肌纖維化的藥物，包括血管緊張素Ⅱ拮抗劑（ARB），血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），醛固酮受體拮抗劑。ARB類藥物一方面通過抑制AngⅡ與血管緊張素Ⅰ型受體的結(jié)合，阻斷參與細(xì)胞增殖、分化、凋亡以及免疫調(diào)節(jié)的Janus激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）通路，減少促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，降低凋亡復(fù)合物Bax-bcl -2復(fù)合物的形成，抑制細(xì)胞凋亡過程中最主要的終末剪切酶caspase-3的激活以延緩心肌纖維化[14]。另一方面，ARB可促進(jìn)AngⅡ與Ⅱ型受體的結(jié)合而發(fā)揮有利作用，顯著減低血管內(nèi)膜增生，促進(jìn)骨膜蛋白表達(dá)而抑制心室重構(gòu)。同時(shí)ARB還可通過調(diào)節(jié)心房鈉尿肽（ANP）及氨基末端腦鈉肽前體（NTpro-BNP）的濃度，發(fā)揮改善心肌纖維化的作用。ACEI類藥物通過抑制AngⅡ的生成，減少緩激肽的降解，增加緩激肽活性，抑制血管內(nèi)皮素的生成，促進(jìn)一氧化氮的生成，擴(kuò)張血管，抑制炎性反應(yīng)，逆轉(zhuǎn)心室重塑。研究證實(shí)[15]，ACEI可以防止一氧化氮合酶抑制劑誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞向纖維化型轉(zhuǎn)變，可使心臟成纖維細(xì)胞的類型持續(xù)改變?yōu)檠装Y性和纖維化程度較低的類型，從而影響心肌纖維化。醛固酮受體拮抗劑可改善血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，促進(jìn)血管內(nèi)皮一氧化氮的生成，延緩心肌纖維化的進(jìn)程。Hori Y等[16]發(fā)現(xiàn)，醛固酮受體拮抗劑依普利酮可抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的心臟成纖維細(xì)胞中11β-熱休克蛋白1和膠原蛋白-Ⅰ的表達(dá)，延緩左室纖維化的進(jìn)展。

3.2 他汀類藥物

作為3-羥基-3甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑，他汀類藥物主要通過減少炎癥細(xì)胞如巨噬細(xì)胞和炎癥因子如TGF-β1、血小板衍生生長因子、血管內(nèi)皮生長因子等的浸潤和釋放，穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶及降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)控血脂，發(fā)揮穩(wěn)定粥樣斑塊、降低血中C反應(yīng)蛋白水平、減少血小板聚集黏附、改善血管平滑肌功能、抑制血管平滑肌增殖、減少冠脈巨噬細(xì)胞分化及泡沫細(xì)胞形成的作用，這稱之為他汀的“多效性”。Liping An[17]等發(fā)現(xiàn)，阿托伐他?。ˋto）可通過抑制心肌組織中與細(xì)胞遷移分化相關(guān)的RhoA/Rho激酶的過度表達(dá)，進(jìn)一步上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶水平，從而改善心力衰竭大鼠的左室重構(gòu)和心臟功能，且該作用與降低血膽固醇無關(guān)。Jingchao Lu等[18]還證實(shí)，在氨氯地平治療的基礎(chǔ)上，加入Ato可進(jìn)一步抑制MMP-2和MMP-9的表達(dá)和活性，調(diào)節(jié)MMP-2/TIMP-2和MMP-9/TIMP-1的失衡，改善心肌纖維化。

3.3 體外震波技術(shù)

體外心臟震波技術(shù)（cardiac shock wave therapy，CSWT）利用高壓強(qiáng)、低能量的脈沖波，通過周圍組織介質(zhì)的反射、加強(qiáng)，在目標(biāo)靶點(diǎn)極短時(shí)間內(nèi)形成高能量沖擊波，能量沖擊波誘導(dǎo)氣穴效應(yīng)，產(chǎn)生機(jī)械剪切力、內(nèi)向爆炸力，可影響缺血心肌組織中血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子的釋放，增強(qiáng)血管生成、促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞歸巢，減少氧化應(yīng)激。Zhang Y等發(fā)現(xiàn)CSWT可抑制急性心肌梗死后細(xì)胞凋亡和炎癥分子的表達(dá)，機(jī)制如下[19]：CSWT可以通過抑制細(xì)胞凋亡的JNK通路的激活、改善心肌梗死后心肌細(xì)胞線粒體膜的完整性和降低細(xì)胞色素c的通透性來抑制線粒體凋亡途徑、增加抗凋亡蛋白Bcl-2的表達(dá)水平以及降低促凋亡蛋白Bax和終末剪切酶Caspase-3的表達(dá)水平來減輕急性心肌梗死導(dǎo)致的心肌細(xì)胞凋亡。CSWT也可應(yīng)用于心肌缺血的治療中，心肌灌注成像結(jié)果表明，與單獨(dú)的藥物治療相比，CSWT與藥物的結(jié)合能顯著減少缺血心肌的面積，CSWT能有效改善穩(wěn)定型心絞痛患者的心肌功能和灌注[20]。

3.4 中藥治療

中醫(yī)藥對(duì)于治療心肌纖維化，也有獨(dú)到的見解。研究發(fā)現(xiàn)[21]，在小鼠心肌梗死模型中，給予丹參紅花提取物（SCE）能顯著增加存活率，改善心臟功能，并抑制心肌組織炎癥。SCE治療還降低了Smad3啟動(dòng)子的H3K4三甲基化和H3K36三甲基化的水平及其在心臟成纖維細(xì)胞中的轉(zhuǎn)錄，這有助于抑制心肌纖維化相關(guān)基因的表達(dá)。此外，黃芪提取物黃芪甲苷Ⅳ可抑制NLRP3炎癥小體的激活，顯著降低心臟組織中NLRP3、Caspase-1和IL-18的表達(dá)水平，逆轉(zhuǎn)心肌纖維化[22]。

4 結(jié)語

心肌纖維化，作為一種心臟病理生理狀態(tài)，出現(xiàn)在許多心血管疾病的病程中，心肌纖維化的研究，對(duì)于改善心肌梗死患者的遠(yuǎn)期預(yù)后有極大的意義，近年來，對(duì)于心肌梗死后心肌纖維化的研究愈加深入，基因組學(xué)方面研究層出不窮，如Chiang MH等的最新研究[23]發(fā)現(xiàn)，多種miRNA都參與了心肌梗死后心肌纖維化的調(diào)控，其中miRNA-26a與心肌梗死患者的肌酸激酶、肌酸激酶同工酶和肌鈣蛋白I的水平密切相關(guān)，通過作用于致病基因（ataxia-telangiectasia mutated,ATM）靶點(diǎn)，有效降低ATM基因的表達(dá)，減少凋亡蛋白的釋放及I型膠原蛋白和結(jié)締組織生長因子的生成。通過調(diào)控miRNA-26a，有望靶向治療心肌梗死，改善心肌纖維化，還可應(yīng)用于臨床對(duì)于心肌梗死的檢測，并預(yù)測住院死亡率，判斷心肌梗死患者的預(yù)后情況等。隨著人們對(duì)于心肌梗死后心肌纖維化研究的不斷深入，多因素多機(jī)制混雜影響的心肌梗死后心肌纖維化機(jī)制終將揭開神秘的面紗，對(duì)于臨床治療心肌梗死后心肌纖維化也將會(huì)有新的認(rèn)識(shí)，廣大患者的生活質(zhì)量將得到巨大提升。