黃麗蓮 葉冰冰 蘇丹艷 覃敏 龐玉生

肺高壓（pulmonary hypertension,PH）是多種原因引起肺血管重塑，導(dǎo)致肺循環(huán)血壓逐漸升高，最終右心功能衰竭甚至死亡。兒童PH發(fā)病率極低，對(duì)比來自美國(guó)、法國(guó)、英國(guó)、荷蘭的研究可見，美國(guó)兒童PH發(fā)病率最高，每年約為 25～33 例/100萬[1-4]。Berger等[5]研究發(fā)現(xiàn)，317例PH患兒中，肺部疾病相關(guān)PH 42例（13%），最常見的為支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia,BPD）。兒童肺部疾病相關(guān)PH雖少見，但是一旦發(fā)生，易導(dǎo)致病情復(fù)雜化，繼而發(fā)展成以肺循環(huán)血壓升高、致殘率和病死率明顯升高為特點(diǎn)的臨床綜合征[6]。鑒于右心導(dǎo)管檢查（right heart catheterization,RHC）在PH診斷中的局限性，本文采用經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖（transthoracic echocardiography,TTE）測(cè)量三尖瓣反流速度（tricuspid regurgitation velocity,TRV）并估測(cè)肺動(dòng)脈收縮壓（systolic pulmonary artery pressure,SPAP）作為診斷PH的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)29例呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH患兒的臨床資料進(jìn)行總結(jié)分析，以提高對(duì)兒童肺部疾病相關(guān)PH的認(rèn)識(shí)和早期診治水平，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 收集2011年11月至2020年11月在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH患兒29例,其中男16例，女13例，年齡1～17歲，其中＜6歲15例，≥6歲14例。所有患兒均符合2015年《兒童肺高壓診斷與治療專家共識(shí)》中呼吸系統(tǒng)疾病和（或）低氧所致肺動(dòng)脈高壓診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]。排除標(biāo)準(zhǔn)：呼吸系統(tǒng)疾病，如肺部腫瘤、肺栓塞、肺泡毛細(xì)血管發(fā)育不良、肺靜脈閉塞??；系統(tǒng)與代謝性疾病，如朗格漢斯組織細(xì)胞增生癥、結(jié)締組織病、結(jié)節(jié)病、原發(fā)性血管炎、糖原貯積癥、甲狀腺疾病、戈謝病、慢性腎功能不全等；先天性心臟病相關(guān)PH、特發(fā)性PH、新生兒持續(xù)性PH、門靜脈高壓、血吸蟲等寄生蟲病、HIV感染。本研究通過廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號(hào)：2022-E339-01），所有患兒家屬均知情同意。

1.2 方法 收集患兒臨床資料，包括性別、年齡、病程，癥狀、體征，血?dú)夥治?、胸部CT、TTE、RHC、基因檢測(cè)結(jié)果，治療方法及轉(zhuǎn)歸情況，出院后每3個(gè)月隨訪復(fù)查TTE直至監(jiān)測(cè)SPAP正常。

2 結(jié)果

2.1 患兒的主要病因及臨床表現(xiàn) 間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease,ILD）15例（51.72%），閉塞性細(xì)支氣管炎（bronchiolitis obliterans,BO）5例，先天性肺發(fā)育異常4例。＜6歲患兒前3位病因分別為：ILD 6例（40.0%），氣道和肺發(fā)育異常5例，BO 4例；≥6歲患兒ILD 11例（78.57%），支氣管擴(kuò)張癥、BO、支氣管哮喘各1例。合并下呼吸道感染19例，其中重癥肺炎6例。最常見的癥狀是活動(dòng)后氣促25例（86.21%），其次是咳嗽24例（82.76%）、乏力12例（41.38%）、生長(zhǎng)發(fā)育受限4例（13.79%）、胸悶3例（10.34%）；體征以紫紺居多，有8例（27.59%），繼而是杵狀指7例（24.14%），肝腫大、雙下肢水腫分別為3例（10.34%）。

2.2 患兒的血?dú)夥治鼋Y(jié)果 行血?dú)夥治龅幕純?0例，其中14例患兒鼻導(dǎo)管吸氧、2例呼吸機(jī)輔助通氣下采 血。pH 值 7.33±0.10，PaO2（70.25±24.58）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），PaCO2（55.20±26.03）mmHg，氧合指數(shù)280.20±115.23。

2.3 患兒胸部CT、RHC、心臟超聲檢查結(jié)果 29例患兒的肺部CT改變主要是斑片影22例（75.86%），磨玻璃影13例（44.83%），纖維條索影5例（17.24%）。僅1例15歲男性患兒行RHC，術(shù)前TTE估測(cè)SPAP 83 mmHg，術(shù)中RHC測(cè)得SPAP 90 mmHg、平均肺動(dòng)脈壓（mean pulmonary artery pressure,mPAP）66 mmHg、肺血管阻力指數(shù)26.9 wood U/m2。29例患兒經(jīng)TTE檢查，左心室舒張末期內(nèi)徑（33.28±7.63）mm，左心室收縮末期內(nèi)徑（20.21±5.11）mm，右心室內(nèi)徑（17.45±7.36）mm，右心室流出道內(nèi)徑（22.14±7.89）mm，肺動(dòng)脈內(nèi)徑（19.24±6.41）mm，TRV（3.40±0.61）m/s，估測(cè)的 SPAP 為 36～104（56.86±18.06）mmHg；輕度 PH 14例，中度PH 6例，重度PH 9例。

2.4 患兒基因檢測(cè)結(jié)果 行全外顯子基因檢測(cè)4例。例1男，9歲，原發(fā)病為哮喘合并慢性鼻竇炎。例2女，11歲，外源性過敏性肺泡炎、先天性肺發(fā)育異常合并重度營(yíng)養(yǎng)不良。例3男，1歲，先天性中樞性低通氣綜合征，3月齡時(shí)繼發(fā)PH。例4女，2歲，原發(fā)病為ILD。4例患兒的基因突變類型見表1。

表1 4例患兒的基因突變類型

2.5 治療與轉(zhuǎn)歸 29例患兒均予原發(fā)病治療，治愈19例，好轉(zhuǎn)8例，死亡2例，治愈率為65.52%，有效率93.10%，病死率6.90%。6例中-重度ILD相關(guān)PH患兒加靶向藥物治療，3例予波生坦（商品名：全可利，規(guī)格 ：32 mg/片 ，國(guó) 藥 準(zhǔn) 字 ：H20190051,瑞 士 Actelion Pharmaceuticals公司）2 mg/kg、2次/d，1例予西地那非（商品名：萬艾可，規(guī)格：100 mg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20020526，輝瑞制藥）20 mg、3次/d，2例予波生坦2 mg/kg、2次/d+貝前列素（商品名：凱那，規(guī)格：40 μg/片，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20083589，北京泰德制藥）1 mg/kg、2次/d治療，期間無黃疸、頭痛、低血壓、出血傾向等不良反應(yīng)，定期檢測(cè)轉(zhuǎn)氨酶無明顯升高，至隨訪結(jié)束時(shí)治愈1例，PH癥狀緩解5例，SPAP均下降。

3 討論

呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)PH的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前認(rèn)為是由于各種慢性缺氧，引起肺血管內(nèi)皮、平滑肌細(xì)胞的血管活性因子、氣體信號(hào)分子變化，血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度升高，低氧性肺血管收縮與結(jié)構(gòu)重塑[8]。當(dāng)肺纖維化時(shí)，肺血管數(shù)量減少、擴(kuò)張能力受損導(dǎo)致容量下降、壓力升高[9]。歐洲心臟病學(xué)會(huì)（European Society of Cardiology,ESC）/歐洲呼吸學(xué)會(huì)（European Respiratory Society,ERS）2015年的肺動(dòng)脈高壓診治指南推薦對(duì)所有懷疑PH的患者，首先行TTE檢查[6]。一項(xiàng)針對(duì)4 386例患者的Meta分析顯示TTE的靈敏度為85%，特異度為74%[10]。本文以TTE測(cè)量TRV估測(cè)SPAP≥36 mmHg為診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]。文獻(xiàn)報(bào)道兒童肺部疾病相關(guān)PH最常見的病因是BPD[5,12]，而本組資料則以ILD居多（15例，占51.72%），其次為BO 5例、先天性肺發(fā)育異常4例、BPD 1例。學(xué)齡前兒童的病因以ILD、先天性發(fā)育異常、BO多見，學(xué)齡兒童以ILD為主，與Hansmann等[13]的研究結(jié)果一致。本研究BPD較少，可能與入組病例數(shù)偏少以及年齡分布差異相關(guān)。

PH無特異的臨床表現(xiàn)，新生兒主要表現(xiàn)氣促、紫紺、心動(dòng)過速或體重不增，年長(zhǎng)兒為活動(dòng)后氣促、乏力、胸悶、胸痛、水腫、暈厥以及生長(zhǎng)發(fā)育受限[6，14]。本研究最常見的癥狀是活動(dòng)后氣促，其次是咳嗽、乏力、生長(zhǎng)發(fā)育受限、胸悶；體征以紫紺和杵狀指為主，均與慢性缺氧相符，繼而是肝腫大、雙下肢水腫等體循環(huán)淤血改變，與上述文獻(xiàn)報(bào)道相符。肺部CT陽性率最高的是斑片影（75.86%），磨玻璃影和纖維條索影改變均可見，與Altschul等[15]的報(bào)道相符。但本研究肺動(dòng)脈段增粗比例不高，僅為10.34%，可能與本組患兒病例數(shù)少，且以輕-中度PH居多相關(guān)。由此可見，肺部CT在PH早期的識(shí)別率并不高，故臨床中僅依據(jù)肺部CT的大血管形態(tài)改變來評(píng)估是否繼發(fā)PH并不可靠，極易漏診。本研究經(jīng)TTE估測(cè)的SPAP在36～104 mmHg，以輕-中度居多（占68.97%），與吳群等[16]的報(bào)道相似。與成人相反，韓菊玲[17]報(bào)道成人肺部疾病相關(guān)PH以中-重度為主（占71.65%）。1例患兒行RHC測(cè)得SPAP 90 mmHg，與經(jīng)TTE估測(cè)的SPAP 83 mmHg相近，可見TTE可作為臨床評(píng)估肺部疾病相關(guān)PH患兒病情的可靠依據(jù)。4例患兒行全外顯子基因檢測(cè)，主要突變基因均與呼吸系統(tǒng)原發(fā)病相關(guān)，與PH的發(fā)生無相關(guān)性依據(jù)[18-21]。

本組患兒治愈率65.52%，有效率93.10%，病死率6.90%，總體預(yù)后優(yōu)于李銀萍等[22]的報(bào)道?？赡芘c本組患兒以輕-中度PH居多，且重度PH患兒得到較早識(shí)別和積極靶向治療有關(guān)。2例死亡患兒的SPAP顯著增高，可見嚴(yán)重PH影響患兒的預(yù)后。關(guān)于ILD相關(guān)PH患者靶向藥物治療是否有效，目前仍存在較大爭(zhēng)議。有研究顯示，成人ILD相關(guān)PH，內(nèi)皮素受體拮抗劑（波生坦、安立生坦等）和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑可能會(huì)加重病情、增加死亡率[23]。Waxman等[24]指出吸入曲普替尼可改善ILD相關(guān)PH患者6 min步行試驗(yàn)。美國(guó)2015年兒童PH指南指出，肺部疾病相關(guān)嚴(yán)重PH且有活動(dòng)受限的患兒，可合理使用靶向藥物（證據(jù)級(jí)別Ⅱa，推薦級(jí)別C）。本研究ILD相關(guān)PH患兒共15例，9例針對(duì)原發(fā)病治療已治愈；另外6例（中-重度）予原發(fā)病+靶向藥物治療，1例治愈，5例好轉(zhuǎn)，無不良反應(yīng)發(fā)生。由此可見ILD相關(guān)PH大多數(shù)為輕-中度，控制原發(fā)病后PH隨之消失，原發(fā)病治療效果欠佳的中重度PH患兒，加靶向藥物可能改善預(yù)后，且耐受性良好。

綜上所述，對(duì)于肺部疾病相關(guān)的重度PH患兒，在原發(fā)病治療基礎(chǔ)上加靶向藥物治療，可能改善患兒生存質(zhì)量，降低病死率。但因本研究病例數(shù)少，代表性不足，有待更大樣本量的研究來進(jìn)一步證實(shí)。