袁彬 何勝虎 邱煒煒 黃輝 馮凱

冠狀動脈（下稱冠脈）微循環(huán)在心肌灌注中起到非常重要的作用，許多臨床研究發(fā)現(xiàn)冠脈微循環(huán)障礙是冠心病不良預(yù)后的獨立危險因素[1-2]，尼可地爾是臨床常用的改善冠脈缺血的藥物，尤其是對于冠脈微血管心絞痛[3]，但臨床上仍有許多患者療效欠佳。伊伐布雷定是第一個起搏電流抑制劑，能特異性降低心率，具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定斑塊等作用，但在微循環(huán)方面的作用目前國內(nèi)外研究較少。本研究旨在觀察伊伐布雷定聯(lián)合尼可地爾治療冠脈微循環(huán)障礙的療效，現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年12月至2019年6月在江陰市中醫(yī)院心內(nèi)科住院的患者75例，其中男35例，女40例，年齡38～65（45.8±5.6）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：有勞力性心絞痛癥狀，運動平板試驗陽性（ST段缺血型壓低≥1 mm，持續(xù)時間＞2 min），冠脈造影無明顯狹窄，微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculation resistance,IMR）＞25。排除標(biāo)準(zhǔn)：冠脈狹窄≥30%，冠脈痙攣、急性心肌梗死或心肌肥厚、心肌炎、心肌病、心律失常等其他原因引起的胸痛，嚴(yán)重肝腎功能不全，血液系統(tǒng)疾病，妊娠或哺乳期女性。根據(jù)治療方法不同分為尼可地爾組、伊伐布雷定組和聯(lián)合治療組，各25例，3組患者性別、年齡等一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審查通過（批準(zhǔn)文號：2018017），所有患者均知情并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 方法

1.2.1 治療方法 伊伐布雷定組給予伊伐布雷定（國藥準(zhǔn)字：H20150217，法國施維雅藥廠，規(guī)格：5 mg/片）5 mg，2次/d，尼可地爾組給予尼可地爾（國藥準(zhǔn)字H20160540，中外制藥株式會社，規(guī)格：5 mg/片）5 mg，3次/d，共12個月；聯(lián)合治療組給予伊伐布雷定聯(lián)合尼可地爾（伊伐布雷定5.0 mg、2次/d，尼可地爾5 mg、3次/d）。3組患者均常規(guī)給予阿司匹林、他汀等藥物治療。

1.2.2 IMR檢測 應(yīng)用雅培動脈生理檢測儀（型號：雅培c12787，美國）、采用冠脈熱稀釋法，具體操作步驟如下：（1）將壓力傳感器與空氣聯(lián)通并調(diào)零，壓力導(dǎo)絲在體外校零；（2）將壓力導(dǎo)絲沿指引導(dǎo)管送至冠脈口并校正壓力和溫度；（3）導(dǎo)絲通過靶病變至病變遠(yuǎn)端；（4）冠脈內(nèi)注射硝酸甘油 200 μg；（5）快速注入常溫0.9%氯化鈉注射液3 ml，當(dāng)0.9%氯化鈉注射液到冠狀動脈口時，記錄第1條觸發(fā)的溫度曲線。當(dāng)0.9%氯化鈉注射液流至導(dǎo)絲頭端感受器時，記錄到第2條觸發(fā)的溫度曲線。兩者的時間差即為平均傳導(dǎo)時間。重復(fù)操作3次，計算得到基線平均傳導(dǎo)時間；（6）靜脈內(nèi)泵入腺苷（速度140 μg·kg-1·min-1），后快速注入 0.9%氯化鈉注射液3 ml，連續(xù)3次，得到充血狀態(tài)下平均傳導(dǎo)時間；（7）停止記錄，根據(jù)顯示的靜息及充血狀態(tài)時的壓力和冠脈狹窄遠(yuǎn)端的壓力，通過公式計算得出IMR。治療前后分別檢測IMR數(shù)值。

1.2.3 隨訪 3組患者服藥期間每周進(jìn)行門診或電話隨訪，包括心絞痛發(fā)作次數(shù)和持續(xù)時間，治療前后分別行運動平板檢查，記錄ST段壓低程度。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，多組比較采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間和心電圖ST段壓低程度比較 與治療前比較，治療后伊伐布雷定組心絞痛發(fā)作次數(shù)減少（P＜0.05），心絞痛持續(xù)時間和ST段壓低程度差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），尼可爾組和聯(lián)合治療組治療后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間及ST段壓低程度均下降（均P＜0.05）。與伊伐布雷定組比較，尼可地爾組心絞痛持續(xù)時間和ST段壓低程度均下降（均P＜0.05），心絞痛發(fā)作次數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。聯(lián)合治療組心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間和ST段壓低程度均少于尼可地爾組和伊伐布雷定組（均P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者治療前后心絞痛發(fā)作次數(shù)、持續(xù)時間和心電圖ST段壓低程度比較

2.2 3組患者IMR比較 與治療前比較，3組患者治療后IMR均下降（均P＜0.05），尼可地爾組IMR低于伊伐布雷定組（P＜0.05），聯(lián)合治療組IMR低于尼可地爾組及伊伐布雷定組（均P＜0.05）。見表3。

表3 3組患者治療前后IMR比較

3 討論

冠脈微循環(huán)障礙指多種因素導(dǎo)致的冠脈微血管阻力異常所致的心肌灌注異常或心肌缺血，發(fā)病機(jī)制包括氧化應(yīng)激、內(nèi)皮損傷、痙攣、微血管栓塞等。在小鼠動脈粥樣硬化模型中發(fā)現(xiàn)，TNFSF18蛋白通過促進(jìn)PSTAT1磷酸化可誘發(fā)冠脈微循環(huán)障礙[4]。許多研究發(fā)現(xiàn)冠脈微循環(huán)在冠脈血流量及心肌灌注中起到重要作用[5]，包括在肥胖相關(guān)的心血管疾病中也有著重要的作用[6]。也有臨床研究發(fā)現(xiàn)微循環(huán)障礙存在于射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭患者中[7]。在終末期腎病患者中，冠脈微循環(huán)障礙與左心室舒張功能障礙相關(guān)[8]。

臨床上冠脈微循環(huán)的評估方法分為兩種，一種是無創(chuàng)檢查，包括心臟超聲、正電子斷層掃描、心臟MRI等；另一種為有創(chuàng)檢查，包括冠脈血流儲備（coronary flow reserve,CFR）和IMR，CFR在不同年齡、性別中變異較大，并且容易受到心率、血壓、冠脈狹窄、側(cè)支循環(huán)等的影響，而IMR則不受這些方面的影響，因此有較好的重復(fù)性和特異性，操作也相對簡單，因此越來越受到臨床醫(yī)生的青睞。無論在急診經(jīng)皮冠脈介入（percutaneous coronary intervention,PCI）還是擇期 PCI，IMR都可用來評估微循環(huán)功能及指導(dǎo)患者預(yù)后[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)合并多支血管病變的ST段抬高型心肌梗死患者，IMR可指導(dǎo)評估預(yù)后[11]。微循環(huán)障礙與PCI術(shù)后相關(guān)心肌損傷有關(guān)，在穩(wěn)定性冠心病行擇期PCI患者中，IMR是術(shù)后發(fā)生4a型心肌梗死的強(qiáng)烈預(yù)測因子[12]。

目前對于冠脈微循環(huán)障礙缺乏特效治療藥物，臨床上首先是控制吸煙、高血壓、高血脂、糖尿病等高危因素，給予傳統(tǒng)抗心肌缺血藥物，如β受體阻滯劑、非二氫吡啶類鈣拮抗劑、曲美他嗪等，在此基礎(chǔ)上可加用尼可地爾等作用于微血管的抗心肌缺血藥物。尼可地爾是三磷酸腺苷敏感鉀通道阻滯劑，通過鉀離子流出和鈣離子內(nèi)流，起到擴(kuò)張微血管、改善微循環(huán)的作用[13]。2017年中國冠狀動脈微血管疾病診斷和治療的中國專家共識中，尼可地爾為治療冠脈微血管心絞痛的首選藥物[14]。最新研究發(fā)現(xiàn)，尼可地爾可通過PI3K/Akt/eNOS途徑改善冠脈微循環(huán)障礙[15]。伊伐布雷定主要作用于竇房結(jié)，能夠減緩竇房結(jié)細(xì)胞動作電位舒張期去極化曲線的斜率，降低靜息及運動心率，從而延長心肌舒張時間，減少心肌耗氧量，保護(hù)內(nèi)皮功能，增加CFR。心率校正后，伊伐布雷定增加CFR的效應(yīng)仍然保持，表明其可改善冠脈微循環(huán)[16]。多項研究證實伊伐布雷定能改善心絞痛癥狀[17-18]。有研究發(fā)現(xiàn)，伊伐布雷定較β受體阻滯劑更有助于緩解冠心病患者的臨床癥狀，改善預(yù)后和減少冠脈血運重建率[19]。

本研究通過觀察伊伐布雷定、尼可地爾及兩藥聯(lián)合在冠脈微循環(huán)障礙患者中的臨床療效，發(fā)現(xiàn)伊伐布雷定組心絞痛發(fā)作次數(shù)減少，提示伊伐布雷定可緩解癥狀。伊伐布雷定聯(lián)合尼可地爾能進(jìn)一步減少心絞痛發(fā)作次數(shù)、發(fā)作時間及心電圖ST段壓低程度，并降低IMR，其療效優(yōu)于尼可地爾單藥治療效果，尼可地爾有擴(kuò)張微血管作用，伊伐布雷定通過心率減慢和延長舒張期起到改善心肌灌注和減低心肌耗氧的作用，與β受體阻滯劑相比，在同等降低心率條件下，伊伐布雷定可帶來更長的心臟舒張期，更好地改善冠脈的血流灌注[20]。因此兩藥聯(lián)合治療通過不同的作用機(jī)制可以起到更佳的改善微循環(huán)作用，本研究結(jié)果也提示伊伐布雷定聯(lián)合尼可地爾對改善冠脈微循環(huán)障礙有較好的臨床療效，特別是對于臨床上使用尼可地爾效果欠佳的患者，兩藥聯(lián)合治療可進(jìn)一步提高臨床療效，為冠狀動脈微循環(huán)障的治療提供更好的臨床依據(jù)。