方鴻平 張 琪

慢性移植物抗宿主病(cGVHD)是供體的免疫系統(tǒng)將受體組織識(shí)別為外來(lái)組織而引起的一系列臨床表現(xiàn)，可能的發(fā)病機(jī)制包括中樞和外周耐受缺失、細(xì)胞因子紊亂和自身抗體產(chǎn)生異常等[1]。異基因造血干細(xì)胞移植后約一半的患者發(fā)生眼部cGVHD，而干眼為眼部cGVHD標(biāo)志性表現(xiàn)，cGVHD相關(guān)干眼患者常具有瞼板腺萎縮、結(jié)膜瘢痕、淚小點(diǎn)自發(fā)性閉塞和瞼球粘連等特征表現(xiàn)[2]。研究發(fā)現(xiàn)，cGVHD相關(guān)干眼患者淚腺[3]、瞼板腺[4]、結(jié)膜[5]、眼瞼等組織的主要病理生理表現(xiàn)為慢性炎癥和過(guò)度纖維化，是cGVHD相關(guān)干眼患者所特有的，在中重度干眼患者中均未發(fā)現(xiàn)[6]。此外，cGVHD相關(guān)干眼患者早期即可出現(xiàn)纖維化改變，導(dǎo)致干眼快速進(jìn)展，甚至失明，且對(duì)當(dāng)前臨床常規(guī)治療反應(yīng)差。目前，該病的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，針對(duì)cGVHD相關(guān)干眼纖維化的診斷方式缺乏，也沒(méi)有有效的治療方法和預(yù)防策略。本文從成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、促纖維化細(xì)胞因子、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激方面論述cGVHD相關(guān)干眼纖維化發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展，為深入研究cGVHD相關(guān)干眼纖維化發(fā)病機(jī)制提供參考，并且為研發(fā)新的診斷、治療和預(yù)防策略提供方向。

1 成纖維細(xì)胞與纖維化

1.1 成纖維細(xì)胞成纖維細(xì)胞是cGVHD相關(guān)干眼患者受累器官纖維化的主要效應(yīng)細(xì)胞，它不僅可分泌細(xì)胞外基質(zhì)介導(dǎo)纖維化，還可作為抗原提呈細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞免疫，在淚腺、結(jié)膜、瞼板腺、眼瞼中浸潤(rùn)明顯增加。Ogawa等[3]發(fā)現(xiàn)，cGVHD干眼患者淚腺導(dǎo)管區(qū)CD34+成纖維細(xì)胞明顯增多，與導(dǎo)管區(qū)纖維化程度正相關(guān)，這些成纖維細(xì)胞被各種免疫細(xì)胞、促纖維化細(xì)胞因子、腎素-血管緊張素系統(tǒng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等因素激活后，具有良好的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，可分泌大量細(xì)胞外基質(zhì)。最近，在cGVHD小鼠淚腺中發(fā)現(xiàn)這些活化的成纖維細(xì)胞呈紡錘狀，功能上具有顯著的增殖能力、侵襲能力和遷移能力[7]。Ogawa等[8]通過(guò)免疫組織化學(xué)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)淚腺區(qū)活化的成纖維細(xì)胞高表達(dá)HSP47，低表達(dá)α-SMA。HSP47是一種膠原合成分子伴侶蛋白，與纖維化呈正相關(guān)，低表達(dá)α-SMA可能是cGVHD患者淚腺特有的，表明其不能轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞，而在結(jié)膜和瞼板腺等其他組織中，成纖維細(xì)胞常轉(zhuǎn)化為高度活躍的肌成纖維細(xì)胞。Yamakawa等[9]觀察到cGVHD小鼠滴用含HSP47 siRNA的維生素A偶聯(lián)脂質(zhì)體(一種HSP47拮抗劑)后，成纖維細(xì)胞中HSP47表達(dá)受到抑制，淚腺纖維化和干眼癥狀均減輕，因此抑制成纖維細(xì)胞活化或抑制HSP47表達(dá)可能是控制纖維化進(jìn)展的一個(gè)方向。目前研究主要集中在淚腺周圍導(dǎo)管區(qū)成纖維細(xì)胞上，其活化的機(jī)制仍不明確，但成纖維細(xì)胞是控制纖維化進(jìn)展的關(guān)鍵點(diǎn)，可能是未來(lái)研究的方向之一。

1.2 成纖維細(xì)胞來(lái)源明確成纖維細(xì)胞的來(lái)源和作用方式對(duì)深入研究cGVHD相關(guān)干眼纖維化機(jī)制及診療方式的研發(fā)同樣重要，研究發(fā)現(xiàn),cGVHD相關(guān)干眼患者淚腺、瞼板腺和結(jié)膜成纖維細(xì)胞呈嵌合狀態(tài)，主要有供體來(lái)源和受體上皮細(xì)胞經(jīng)上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化而來(lái)[10-11]。

1.2.1 供體來(lái)源化療、預(yù)處理方案、急性移植物抗宿主病(aGVHD)等均可導(dǎo)致組織損傷，促使供體來(lái)源的循環(huán)干細(xì)胞或前體細(xì)胞歸巢，并在局部組織微環(huán)境影響下分化。Ogawa等[10]發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致cGVHD患者淚腺纖維化區(qū)的成纖維細(xì)胞將近一半來(lái)源于移植供體細(xì)胞。Hallberg等[11]在異基因造血干細(xì)胞移植術(shù)后患者的結(jié)膜印跡樣本中檢測(cè)到供體來(lái)源的肌成纖維細(xì)胞，雖然比例較小，但隨時(shí)間逐漸增多。最近對(duì)cGVHD小鼠的研究表明，淚腺、腮腺、皮膚等纖維化組織中約一半的HSP47+成纖維細(xì)胞來(lái)源于供體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞，而不是造血干細(xì)胞[12-13]。雖然這些供體細(xì)胞的確切來(lái)源和分化過(guò)程尚不清楚，但是抑制成纖維細(xì)胞前體募集到受損組織以及選擇耗盡供體骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的造血干細(xì)胞移植可作為降低cGVHD相關(guān)干眼纖維化的方法。

1.2.2 上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)是指不同類型的上皮細(xì)胞在不同因素的影響下，通過(guò)一系列的生物學(xué)變化，轉(zhuǎn)化為間充質(zhì)細(xì)胞的過(guò)程。Ogawa等[14]研究發(fā)現(xiàn)，cGVHD患者結(jié)膜基底上皮和淚腺肌上皮常被allo-HSCT后移行的炎癥細(xì)胞和細(xì)胞因子激活并獲得了間充質(zhì)表型，分泌大量的異常膠原束，這表明，EMT可能參與黏膜和外分泌腺的纖維化改變。而基底膜的破壞、細(xì)胞外基質(zhì)和細(xì)胞胞漿之間的相互作用可能參與cGVHD的EMT發(fā)病機(jī)制，上皮基底膜在MMP9和IV型膠原酶作用下被破壞，上皮細(xì)胞極性因基底膜的破壞而喪失，繼而上皮細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的分布改變；另外細(xì)胞外基質(zhì)中的I型膠原束可下調(diào)上皮細(xì)胞間的E-鈣黏蛋白，促進(jìn)細(xì)胞核從細(xì)胞間位置向細(xì)胞核位置移動(dòng)等來(lái)觸發(fā)EMT。EMT是一個(gè)動(dòng)態(tài)過(guò)程，觸發(fā)因素多樣，研究困難，但充分了解不同觸發(fā)因素在結(jié)膜和淚腺cGVHD纖維化中的作用，將有助于闡明EMT的發(fā)病機(jī)制，從而有助于針對(duì)EMT過(guò)程研發(fā)相關(guān)診斷和治療策略，阻礙cGVHD相關(guān)干眼纖維化進(jìn)展。

2 免疫細(xì)胞與纖維化

各種免疫細(xì)胞在cGVHD相關(guān)干眼慢性炎癥和纖維化中起關(guān)鍵作用，各種免疫細(xì)胞間及其與成纖維細(xì)胞間通過(guò)原始接觸互相促進(jìn)，其機(jī)制復(fù)雜，但對(duì)它們的深入研究有助于靶向各種免疫細(xì)胞的治療方案研發(fā)。

2.1 T細(xì)胞供體來(lái)源的同種異體反應(yīng)性T細(xì)胞和自身反應(yīng)性T細(xì)胞為cGVHD相關(guān)干眼纖維化區(qū)浸潤(rùn)的主要免疫細(xì)胞[15]，Th1細(xì)胞、Th2細(xì)胞和Th17細(xì)胞均參與其中，在慢性炎癥和纖維化中起關(guān)鍵作用。Tatematsu等[16]通過(guò)對(duì)cGVHD患者結(jié)膜活檢發(fā)現(xiàn)大量CD8+T細(xì)胞通過(guò)破壞的基底膜在基底細(xì)胞間浸潤(rùn)，Giannaccare等[17]在cGVHD小鼠中發(fā)現(xiàn)結(jié)膜基質(zhì)纖維化區(qū)CD4+T和CD8+T細(xì)胞數(shù)量增多，而Treg細(xì)胞減少。Ogawa等[18]研究表明，cGVHD干眼患者中異常T細(xì)胞通過(guò)破裂的血管基底膜遷移到淚腺和瞼板腺[4]組織，在導(dǎo)管周圍區(qū)識(shí)別APCs提呈的抗原肽后活化。一方面，活化的CD4+T細(xì)胞直接與成纖維細(xì)胞作用或通過(guò)分泌白細(xì)胞介素4(IL-4)、IL-6和IL-17等可溶性成纖維細(xì)胞因子使成纖維細(xì)胞增殖活化；另一方面，CD8+T細(xì)胞直接與抗原識(shí)別或在CD4+T輔助細(xì)胞作用下活化，通過(guò)破裂的基底膜侵入并破壞導(dǎo)管上皮，導(dǎo)致導(dǎo)管閉塞，引起繼發(fā)性纖維化[2]。因此，抑制異常CD4+T和 CD8+T細(xì)胞活化及其相關(guān)通路的激活，可能是阻礙纖維化的一個(gè)方向。此外，最近有研究表明，Th17細(xì)胞和Treg細(xì)胞的失衡也參與了cGVHD，提示進(jìn)一步研究T細(xì)胞各類亞群的作用，將有助于研發(fā)更具針對(duì)性的診治策略。

2.2 巨噬細(xì)胞目前，有研究已證實(shí)，巨噬細(xì)胞參與cGVHD皮膚和肺纖維化[19]。巨噬細(xì)胞在T細(xì)胞及其細(xì)胞因子作用下激活與分化，活化的巨噬細(xì)胞一方面通過(guò)分泌TGF-β、PDGF、IL-6等纖維化細(xì)胞因子介導(dǎo)成纖維細(xì)胞的募集、活化及向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化；另一方面，通過(guò)調(diào)節(jié)T細(xì)胞活化和分化，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體來(lái)介導(dǎo)纖維化[20]。傳統(tǒng)上將巨噬細(xì)胞分為M1型巨噬細(xì)胞和M2型巨噬細(xì)胞，M2型巨噬細(xì)胞表達(dá)CD163。Inamoto等[21]發(fā)現(xiàn)cGVHD中主要為M2型巨噬細(xì)胞，M2型巨噬細(xì)胞為促纖維化亞型，能夠召集成纖維細(xì)胞并促進(jìn)其活化，因此，針對(duì)M2型巨噬細(xì)胞受體，如CD163及其介導(dǎo)纖維化的清道夫受體MARCO的靶向治療可能對(duì)抑制纖維化有效。研究發(fā)現(xiàn)，cGVHD相關(guān)干眼患者淚腺導(dǎo)管區(qū)、結(jié)膜上皮和基質(zhì)中的巨噬細(xì)胞較無(wú)干眼患者明顯增多[16]，但目前關(guān)于巨噬細(xì)胞對(duì)cGVHD相關(guān)干眼纖維化的作用研究很少，鑒于最近巨噬細(xì)胞在皮膚和肺纖維化的重要作用，深入研究巨噬細(xì)胞在cGVHD相關(guān)干眼纖維化中的作用將具有重要意義。

2.3 B細(xì)胞B細(xì)胞在cGVHD發(fā)病機(jī)制中起潛在的關(guān)鍵作用，70%cGVHD患者血清中自身抗體水平升高[22]。以往研究發(fā)現(xiàn)，cGVHD患者外周血中存在異常的供體B細(xì)胞亞群和高水平的B細(xì)胞活化因子，B細(xì)胞活化因子可維持異常B細(xì)胞的形成與活化[23-24]，并促進(jìn)B細(xì)胞抗原受體信號(hào)和Notch2信號(hào)通路顯著激活[25]，導(dǎo)致異常B細(xì)胞在濾泡外和生發(fā)中心持續(xù)激活、增殖，產(chǎn)生大量自身抗體[26-27]。Svegliati等[28]在皮膚或肺纖維化的cGVHD患者中檢測(cè)到較高水平的血小板源性生長(zhǎng)因子受體(PDGFR)自身抗體，與纖維化程度密切相關(guān)。這些自身抗體通過(guò)識(shí)別成纖維細(xì)胞上的PDGFR，并通過(guò)Ha-Ras-ERK 1/2-ROS信號(hào)通路刺激I型膠原α1和α2基因表達(dá)，促進(jìn)膠原的生成，還可誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化。雖然在cGVHD干眼患者淚腺和結(jié)膜活檢標(biāo)本中僅觀察到少量B細(xì)胞和漿細(xì)胞[3, 29]，也無(wú)相關(guān)研究對(duì)其抗體進(jìn)行檢測(cè)和分析，但這是未來(lái)研究的一個(gè)方向，當(dāng)靶向其他免疫細(xì)胞無(wú)效時(shí)，針對(duì)B細(xì)胞受體及其抗體相關(guān)信號(hào)通路的靶向治療將是控制纖維化的較好選擇。

2.4 中性粒細(xì)胞中性粒細(xì)胞的作用常在aGVHD中被描述，最近在cGVHD中也被描述，其分泌的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶(NE)能以TGF-β非依賴性方式誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖和向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。Arafat等[30]通過(guò)檢測(cè)14例cGVHD相關(guān)干眼患者淚液發(fā)現(xiàn)，NE水平顯著增加，而Byun等[31]使用結(jié)膜印跡細(xì)胞學(xué)觀察到76例cGVHD相關(guān)干眼患者上瞼結(jié)膜中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增加，且與角膜染色評(píng)分，淚液中NE和髓過(guò)氧化物酶水平呈中度相關(guān)，這表明，中性粒細(xì)胞及其相關(guān)蛋白極有可能參與cGVHD相關(guān)干眼的結(jié)膜和瞼板腺纖維化過(guò)程，但還需更多的基礎(chǔ)研究加以證實(shí)。An等[32]進(jìn)一步研究表明，中性粒細(xì)胞分泌的胞外殺菌網(wǎng)絡(luò)(NET) 可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖、肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化和膠原收縮；此外，NET相關(guān)蛋白NGAL可促進(jìn)EMT，LIGHT/TNFSF14可促進(jìn)供體T細(xì)胞的活化增殖。該研究還發(fā)現(xiàn)，模型小鼠在滴用亞抗凝劑量的肝素(10 000 U·L-1)后，NET被分解，眼表炎癥、結(jié)膜瘢痕和瞼板腺萎縮明顯減輕，這表明，NET相關(guān)蛋白具有作為纖維化生物標(biāo)記物的潛在價(jià)值，解除NET和NET相關(guān)蛋白特異性抑制劑可能具有抑制纖維化的潛力。

2.5 肥大細(xì)胞研究證明，肥大細(xì)胞參與了人類和小鼠cGVHD?；罨姆蚀蠹?xì)胞可脫顆粒產(chǎn)生大量成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子，誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞增殖與活化，最終導(dǎo)致整個(gè)受影響器官系統(tǒng)的致病性纖維化[33]。但目前關(guān)于肥大細(xì)胞在cGVHD的研究還處于初步階段，是否參與cGVHD相關(guān)干眼的纖維化及其作用方式等均不清楚，但為下一步研究提供了一個(gè)方向。

3 促纖維化細(xì)胞因子

多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，cGVHD相關(guān)干眼患者外周血清、淚液、淚腺和結(jié)膜中細(xì)胞間黏附分子-1、IL-1β、IL-4、IL-6、IL-8、IL-13、IL-17A、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、TGF-β、血小板源性生長(zhǎng)因子(PDGF)等細(xì)胞因子升高，在cGVHD發(fā)病中起重要作用[34-36]，部分參與纖維化作用。研究證實(shí)，TGF-β在cGVHD患者皮膚、肺和肝纖維化中起重要作用[37]，主要由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，作用于成纖維細(xì)胞TGF-β受體，通過(guò)下游Smad3蛋白傳導(dǎo)信號(hào)，刺激膠原蛋白的基因轉(zhuǎn)錄，促進(jìn)膠原合成；也可促進(jìn)IL-11、CTGF、PDGF等纖維化效應(yīng)因子的產(chǎn)生來(lái)增強(qiáng)纖維化；此外，TGF-β還可促進(jìn)EMT過(guò)程，介導(dǎo)肌成纖維細(xì)胞的轉(zhuǎn)化[38-40]。Ogawa等[41]發(fā)現(xiàn)8例cGVHD相關(guān)干眼患者局部滴用曲尼司特(一種TGF-β抑制劑)后癥狀較對(duì)照組顯著改善，表明TGF-β及其相關(guān)通路抑制劑具有控制cGVHD相關(guān)干眼纖維化的應(yīng)用前景。研究表明，IL-6參與cGVHD皮膚纖維化[42]，可通過(guò)激活成纖維細(xì)胞JAK/STAT3和MAPK/ERK信號(hào)通路誘導(dǎo)膠原產(chǎn)生，促進(jìn)纖維化[43]；此外，Yamane等[35]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6作為衰老相關(guān)分泌表型的主要驅(qū)動(dòng)因子，也可通過(guò)誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞衰老促進(jìn)纖維化，并觀察到模型小鼠在使用IL-6拮抗劑MR16-1后淚腺纖維化減輕，推測(cè)IL-6拮抗劑在抑制cGVHD相關(guān)干眼纖維化中也具有應(yīng)用前景。IL-17A也被證實(shí)參與cGVHD患者皮膚、肝和肺纖維化，可能直接作用于成纖維細(xì)胞使其活化、增殖和分化，趨化中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等浸潤(rùn)并刺激下游促纖維化因子產(chǎn)生而引起纖維化改變[44]，而在眼部纖維化過(guò)程中IL-17A極有可能具有相似作用，但需進(jìn)一步研究證實(shí)。

4 腎素-血管緊張素系統(tǒng)與纖維化

許多外周組織能夠產(chǎn)生腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)成分，稱為組織RAS，cGVHD小鼠淚腺中也存在組織RAS[45]，Ang II是RAS的主要效應(yīng)肽，已被確定為纖維化的重要調(diào)節(jié)因子[46]，可通過(guò)誘導(dǎo)NADPH氧化酶活化，刺激TGF-β1的產(chǎn)生并直接觸發(fā)成纖維細(xì)胞增殖、分化來(lái)發(fā)揮作用。Yaguchi等[47-48]通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，cGVHD小鼠淚腺纖維化區(qū)存在大量高表達(dá)HSP47、Ang II、AT1R和AT2R的成纖維細(xì)胞，這提示，RAS系統(tǒng)可能在淚腺纖維化區(qū)域被激活。此外，還發(fā)現(xiàn)小鼠在使用AT1R拮抗劑后淚腺炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化受到抑制，而使用AT2R拮抗劑后淚腺炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化并沒(méi)有受到抑制，這表明組織RAS誘導(dǎo)的纖維化可能是通過(guò)AT1R介導(dǎo)，其機(jī)制可能為降低了成纖維細(xì)胞中HSP47和膠原的表達(dá)或抑制了高表達(dá)HSP47和膠原的成纖維細(xì)胞數(shù)量來(lái)改善纖維化，但需要進(jìn)一步研究明確其機(jī)制以及cGVHD如何影響RAS成分的表達(dá)。而AT1R拮抗劑可能是抗纖維化治療的一種有效策略。

5 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激與纖維化

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)是蛋白質(zhì)形成、成熟的地方，若內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失衡，錯(cuò)誤折疊或未折疊蛋白異常聚積，繼而觸發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，隨后啟動(dòng)未折疊蛋白反應(yīng)，如果未折疊蛋白反應(yīng)不成功，炎癥和凋亡途徑被激活，導(dǎo)致促炎分子硫氧還蛋白相互作用蛋白(TXNIP)、活化B細(xì)胞轉(zhuǎn)錄因子核因子κ輕鏈增強(qiáng)子(NF-κB)和凋亡蛋白C/EBP同源蛋白表達(dá)[49]。Mukai等[50]研究表明，cGVHD小鼠淚腺可能受到氧化應(yīng)激的損傷，繼而ER應(yīng)激水平升高，特別是上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞中的ER應(yīng)激明顯活化。cGVHD小鼠淚腺中成纖維細(xì)胞ER應(yīng)激活化后以一種有害的方式激活成纖維細(xì)胞，誘導(dǎo)HSP47和CTGF蛋白過(guò)表達(dá)，而巨噬細(xì)胞ER應(yīng)激活化后被誘導(dǎo)分化為促纖維化亞型M2型。ER應(yīng)激相關(guān)的促炎分子和TXNIP的表達(dá)和活性以失控的方式增加，誘導(dǎo)廣泛的炎癥。還有研究表明，TXNIP與EMT相關(guān)[51]，促進(jìn)纖維化，該研究還發(fā)現(xiàn)，在使用ER應(yīng)激抑制劑苯基丁酸后，小鼠系統(tǒng)性纖維化明顯減輕，提示抑制ER應(yīng)激的活化也可能是治療cGVHD相關(guān)干眼的一個(gè)新方向。此外，ER應(yīng)激是否參與眼部其他組織如結(jié)膜和瞼板腺的纖維化及其作用方式需進(jìn)一步研究。

6 小結(jié)與展望

纖維化與cGVHD相關(guān)干眼發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，一旦發(fā)生很難逆轉(zhuǎn)，因此早期識(shí)別與治療顯得尤為重要。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，成纖維細(xì)胞、免疫細(xì)胞、細(xì)胞因子、RAS系統(tǒng)和ER應(yīng)激均參與了這一過(guò)程。雖然目前關(guān)于cGVHD相關(guān)干眼纖維化機(jī)制的大部分研究主要在淚腺和結(jié)膜，并且都處于實(shí)驗(yàn)室階段或初步階段，但是具有研究?jī)r(jià)值，隨著研究的不斷深入，能針對(duì)cGVHD相關(guān)干眼纖維化研發(fā)出有效的診斷、治療和預(yù)防策略，這將是cGVHD相關(guān)干眼患者的巨大福音。