編委推薦

Science | 原核生物通過識別病毒的保守蛋白進行天然免疫

許多生物的免疫都演化出特有的模式識別受體，如真核生物中廣泛存在的STAND蛋白超家族的結合核酸寡聚結構域的受體(NLR)。盡管STAND在真核免疫中的作用已得到充分證實，但在原核生物中是否使用類似的防御機制尚不明確。2020年，美國麻省理工學院Feng Zhang教授團隊報道了細菌和古菌中一種STAND NTPase (doi:10.1126/science.aba0372)，并命名為Avs (antiviral STAND)。Avs能幫助細菌對抗噬菌體，但具體機制尚未闡明。2022年8月12日，雜志在線發(fā)表了該團隊關于Avs作用機制研究的最新進展(doi: 10.1126/science.abm4096)。首先，他們選擇了NCTC13175的SeAvs3和NCTC11132的EcAvs4作為研究對象。通過將噬菌體基因文庫導入細菌進行篩選，發(fā)現(xiàn)Avs蛋白能被噬菌體的terminase和potral proteins激活。進一步的研究表明，Avs蛋白能識別來自不同噬菌體的terminase和potral proteins。體外生化實驗表明，Avs被噬菌體蛋白激活后，具有切割雙鏈DNA的核酸酶活性。冷凍電鏡實驗表明，Avs能直接識別噬菌體蛋白的活性位點殘基和ATP配體，并通過自身的ATPase結構域和噬菌體蛋白形成四聚體發(fā)揮功能。生物信息學分析發(fā)現(xiàn)Avs蛋白至少具有18種不同的N-末端效應分子結構域。這項工作促進了對細菌-噬菌體相互作用的認識，并為開發(fā)新的分子生物學工具提供了基礎。■推薦人：黃煜，謝建平

Cell | 開發(fā)嶄新的小鼠基因打靶技術iMAP，構建小鼠“擾動圖譜”

“擾動圖譜”是解碼基因的細胞特異性特征的重要手段，即通過在各種細胞中敲除基因再鑒定其細胞表型來解碼基因。然而對于約兩萬個哺乳動物在500多種細胞中的功能，若使用傳統(tǒng)的基因打靶技術，將耗時費力，無法有效地描繪擾動圖譜，成為功能基因組領域的重大瓶頸。為了解決這個問題，上?？萍即髮W生命科學與技術學院池天實驗室通過開發(fā)全新的小鼠基因打靶技術iMAP (inducible Mosaic Animal for Perturbation)，高通量鑒定了90個基因在39種組織的基本功能，構建了世界首張小鼠“擾動圖譜”(2022年7月22日在線發(fā)表，doi: 10.1016/j.cell.2022.06.039)。首先，iMAP融合了Cre- loxP和CRISPR-Cas9技術，其核心單拷貝轉基因序列由U6啟動子和下游一串sgRNA組成，sgRNA間由不同種類的loxP隔開；Cre不存在時，該系統(tǒng)只表達第1個sgRNA，但在Cre的作用下，導致轉基因重組，其余的sgRNA也得以表達，每個細胞只隨機表達一個sgRNA。這些sgRNA在Cas9作用下敲除相應的基因，從而將小鼠轉化為嵌合體。接著，iMAP被應用于攜帶靶向100個sgRNA，從而揭示了90個基因在39個組織/細胞中對細胞存活、擴增、分化的影響。最后，通過簡單的繁育，iMAP鼠衍生出多個傳統(tǒng)的單基因敲除品系。iMAP對環(huán)境依賴的基因功能產生了豐富的見解，在基因組解碼領域具有巨大潛力。■推薦人：李大力

Nature | 線粒體RNA修飾影響腫瘤轉移中的代謝可塑性

RNA上存在100多種化學修飾，越來越多的研究表明mRNA上的修飾在生理和病理過程中發(fā)揮重要的調控作用，但是對線粒體RNA修飾的功能性研究卻相對較少。最近，德國癌癥研究中心Michaela Frye實驗室展示了甲基轉移酶NSUN3依賴的5-甲基胞嘧啶(m5C)及其衍生物5-甲?；奏?f5C)修飾如何驅動線粒體mRNA的翻譯來促進腫瘤轉移(metastasis) (2022年6月29日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41586-022-04898-5)。哺乳動物線粒體基因組包含22個tRNA，其中tRNAMet在反密碼子的擺動位置(第34位)包含f5C修飾。f5C34 的生物發(fā)生由NSUN3形成m5C開始，再由ALKBH1氧化完成。該研究首先解析了線粒體tRNA上m5C和f5C的位置和含量，確認tRNAMetC34位的這些修飾都依賴于NSUN3。tRNAMet是線粒體mRNA翻譯起始和延伸所必需的，線粒體m5C缺陷的癌細胞表現(xiàn)出線粒體蛋白合成的減少、糖酵解水平的升高及線粒體的功能變化，這些變化不影響體內原發(fā)性腫瘤的生長，然而線粒體m5C缺陷型腫瘤不能有效轉移。CD36依賴的非分裂、轉移起始腫瘤細胞需要線粒體m5C來激活侵襲和傳播。此外，頭頸癌患者中線粒體驅動的基因特征可預測轉移和疾病進展。最后，作者使用抑制線粒體功能的抗生素，發(fā)現(xiàn)可以與NSUN3敲除類似地影響腫瘤細胞侵襲?？傊?，這些結果顯示線粒體RNA特定位點的修飾有可能成為抑制腫瘤轉移的新治療靶點?！鐾扑]人：嚴冬

Nature | YAP/TAZ信號在基質細胞中通過調控cGAS-STING來抑制衰老

細胞衰老與機體衰老有著密不可分的關系，這其中一個關鍵的問題是細胞衰老過程究竟伴隨著怎樣的信號通路改變。2022年6月29日，雜志在線發(fā)表了意大利Padua大學Stefano Piccolo教授團隊的研究工作(doi:10.1038/s41586-022-04924-6)。他們發(fā)現(xiàn)衰老過程中的組織功能衰減與發(fā)育相關信號YAP和TAZ的分子功能具有重要聯(lián)系。正常生理過程中YAP/TAZ活性下降與基質細胞老化密切相關，通過分子生物學手段使YAP/TAZ基因失活可以有效地模擬出細胞與組織加速衰老的表型；相反，在胞外基質激活YAP功能可以使衰老的細胞恢復活力，并出現(xiàn)與衰老逆轉有關的表型特征。進一步研究表明，YAP/TAZ失活導致的衰老表型在很大程度上是通過抑制cGAS-STING信號的傳遞來實現(xiàn)的：YAP/TAZ失活的細胞、組織中進一步將STING失活后，衰老表型被有效抑制。YAP可以通過直接轉錄并上調laminB1和ACTR2蛋白水平促使其行使對核膜完整性的保護作用而對抗衰老。因此，維持YAP/TAZ信號或抑制STING可能是限制衰老的有效方法，這一發(fā)現(xiàn)為延緩衰老提供了潛在的靶向信號。■推薦人：朱寧，張雷

Nature | 古DNA證據揭示14世紀早期歐亞大陸中部黑死病大流行的起源

中世紀黑死病(Black Death)大流行(公元1346～ 1353年)對歐亞大陸人口產生了廣泛而持久的影響，其起源一直被受關注。黑死病普遍被認為是由鼠疫耶爾森氏菌()引起的，盡管已經對其進行了大量的多學科研究，但黑死病大流行的地理起源仍然不清楚。到目前為止，最有爭議的考古學證據來自于現(xiàn)代吉爾吉斯斯坦伊塞克湖(Lake Issyk-Kul)附近的墓地，這些墓地中被埋葬的人因為墓碑銘文上標明了死因是1338～1339年的“瘟疫”，被認為是14世紀流行病的受害者。近日，來自德國馬克斯·普朗克進化人類學研究所的Johannes Krause團隊報道了其中兩個墓地(Kara-Djigach和Burana)中發(fā)掘的7例被埋葬者的古代DNA數據，對考古、歷史和古代基因組數據的綜合研究證明鼠疫耶爾森氏菌明顯參與了此次流行病事件，通過多項證據指出14世紀早期歐亞大陸中部黑死病大流行的起源(2022年6月15日在線發(fā)表，doi: 10.1038/s41586-022-04800-3)。兩個重建的古代鼠疫耶爾森氏菌基因組(BSK001/003)代表一個起源于本地的古代菌株，被確認為鼠疫耶爾森氏菌1～4分支(與大流行出現(xiàn)有關的主要多樣化事件)的最近共同祖先，重新追溯到14世紀上半葉(公元1316～1340年)。同時，與該古代菌株關系最密切的現(xiàn)代菌株在天山山脈周圍地區(qū)被發(fā)現(xiàn)，地理位置非常接近古代菌株的發(fā)現(xiàn)地，表明黑死病的祖先起源于中亞，為揭示其他古代科學問題提供了重要啟示和參考?！鐾扑]人：付巧妹，苗波

Nature Communications | 劑量敏感的miRNA參與玉米基因組失衡狀態(tài)下的基因表達調控

基因組區(qū)域內單條染色體或染色體片段的拷貝數變異(非整倍性)比整個染色體組的拷貝數變異對植物造成的有害影響更大，該現(xiàn)象被稱為基因組失衡。非整倍體植物的轉錄組分析表明，無論是發(fā)生拷貝數變異的區(qū)域內還是無變異的區(qū)域內，基因的表達均受到顯著影響。然而，microRNA (miRNA)編碼基因的拷貝數變異是否也能造成類似的影響，目前尚未有相關的報道。近日，美國密蘇里大學James A. Birchler團隊發(fā)現(xiàn)非整倍體玉米中劑量敏感的miRNA參與基因組失衡狀態(tài)下的基因表達調控(2022年5月31日在線發(fā)表，doi: 10.1038/ s41467-022-30704-x)。該團隊系統(tǒng)地分析了含不同拷貝數染色體片段的非整倍體、單倍體、二倍體、三倍體和四倍體玉米中miRNA的表達量，發(fā)現(xiàn)非整倍體玉米中染色體片段的拷貝數變異顯著影響miRNA的表達；而其他倍性玉米中miRNA的表達量與二倍體無顯著差異。非整倍體玉米中染色體拷貝數變異區(qū)域內的表達大多與拷貝數成正比，即呈現(xiàn)劑量效應；而拷貝數變異區(qū)域外的表達大多與拷貝數成反比，即呈現(xiàn)反向劑量效應。該團隊還發(fā)現(xiàn)非整倍體玉米中miRNA的表達量與其靶標基因的表達量顯著相關，表明受劑量變化影響的miRNA參與非整倍體的基因表達調控?！鐾扑]人：王群，宋任濤