超聲引導(dǎo)下熱消融聯(lián)合免疫檢查點抑制劑治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展

任醫(yī)群，周祖邦，馬雯娟，任建偉，張 芝，楊大雄，牛彥強

(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，甘肅 蘭州 730000)

結(jié)直腸癌(colorectal cancer， CRC)是世界上第三常見及第二致命的癌癥[1]，其高死亡率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)；肝臟因具有獨特的雙重血供及免疫微環(huán)境而成為CRC最常轉(zhuǎn)移的靶器官[2]：15%～25%的CRC患者發(fā)生同時性肝轉(zhuǎn)移，另15%～25%發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移[3]。對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases, CRLM)可采用手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療(簡稱化療)[2]，但多數(shù)患者不適合手術(shù)且對化療耐藥。超聲引導(dǎo)下熱消融具有實時、微創(chuàng)、不良反應(yīng)少、操作簡便等優(yōu)點，已廣泛用于治療肝臟惡性腫瘤；且首次接受熱消融干預(yù)的CRLM患者5年總生存期(overall survival, OS)與手術(shù)切除相似[4]。本文就超聲引導(dǎo)下熱消融聯(lián)合免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)治療CRLM進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 超聲引導(dǎo)下熱消融治療CRLM

消融治療CRLM的目的是使肝臟腫瘤完全壞死(類似R0切除)，并獲得10 mm以上的安全邊緣[5]；目前使用較多的消融方式包括微波消融(microwave ablation， MWA)、射頻消融(radiofrequency ablation， RFA)及冷凍消融(cryoablation, CA)，已成為可令CRLM患者達(dá)到無瘤狀態(tài)的重要局部治療方法[6]。RFA與MWA技術(shù)相似，通過熱能破壞腫瘤細(xì)胞及周圍肝實質(zhì)，以實現(xiàn)局部控制腫瘤；二者的區(qū)別在于產(chǎn)生熱量的物理現(xiàn)象：RFA通過高頻交流電產(chǎn)生熱能致細(xì)胞死亡，MWA則以電磁波產(chǎn)生熱量[7]。MWA與RFA的手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證相似[8]，經(jīng)其治療后肝轉(zhuǎn)移癌患者OS無顯著差異[9]；但相比RFA而言，MWA可使瘤內(nèi)溫度達(dá)到更高，消融速度更快，能以多個探頭同時治療多個病灶，且電磁波的組織依賴性低，可產(chǎn)生更大、更精確的消融區(qū)域[10]。此外， MWA不易受“熱沉”效應(yīng)影響，治療大血管旁或直徑≥3 cm的腫瘤效果更佳，更適用于治療肝臟腫瘤[11]；而對于膽管周圍CRLM，采用高頻交流電的RFA產(chǎn)生的熱量較少，為更佳選擇[12]。相關(guān)指南[3]指出，RFA和MWA均能徹底毀損肝轉(zhuǎn)移灶，使患者有機會達(dá)到無疾病狀態(tài)，提高其5年生存率。對直徑<2 cm孤立性小肝癌，國際指南推薦方案已從手術(shù)轉(zhuǎn)為經(jīng)皮熱消融[13-14]。目前熱消融治療迅速發(fā)展，亟待探索其聯(lián)合治療策略。

2 免疫療法治療CRLM

近年免疫治療發(fā)展如火如荼，其中ICI較多用于治療肝臟惡性腫瘤。單一ICI治療主要在錯配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair， dMMR)或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high， MSI-H)癌癥患者中具有較高應(yīng)答率，但有45%的dMMR/MSI-H患者對ICI無反應(yīng)[15]，且表達(dá)dMMR/MSI-H的CRC約12%～15%，表達(dá)dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性CRC僅約4%[16]。臨床應(yīng)探索聯(lián)合應(yīng)用ICI方法。

2.1 CRLM腫瘤微環(huán)境 相比外周血免疫功能，腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)的免疫狀態(tài)可更好地反映宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。CRC存在特定TME，其中豐富的促血管生成分子、促炎癥分子、促纖維化分子及2型輔助性T細(xì)胞(helper T cells 2, Th2)均具有免疫抑制作用，可促進(jìn)腫瘤生長；另一方面，1型輔助性T細(xì)胞(helper T cells 1, Th1)、血管抑制因子和免疫刺激分子、CD8+T細(xì)胞均具有強大的抗TME特征，激活后可抑制腫瘤生長[18-19]。此外，腫瘤細(xì)胞還可分泌或促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β、白細(xì)胞介素-10(inter leukin-10， IL-10)等免疫抑制細(xì)胞因子，通過募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell， Treg)、不成熟樹突狀細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)及2型巨噬細(xì)胞等調(diào)節(jié)性細(xì)胞和影響免疫細(xì)胞代謝來構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境[20-21]。

2.2 免疫檢查點與ICI 不同免疫檢查點分子的作用機制不同，均與自身免疫、病毒感染及癌癥等密切相關(guān)。相關(guān)免疫檢查點分子包括細(xì)胞程序性死亡蛋白1及其配體1(programmed cell death-1/programmed cell death-1 ligand-1, PD-1/PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)、淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3, LAG-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3(T cell immunoglobulin and mucin domain protein-3, TIM-3)等，均屬于負(fù)性免疫分子，可防止自我攻擊，而腫瘤細(xì)胞可利用此機制逃避抗腫瘤免疫[2]。目前采用PD-1/PD-L1、CTLA-4等傳統(tǒng)ICI治療10余種惡性腫瘤均已取得良好效果[20]，臨床正在積極探索T細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸基抑制模體(T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, TIGIT)、吲哚胺2，3-雙加氧酶、T細(xì)胞激活抑制物免疫球蛋白可變區(qū)結(jié)構(gòu)域、B和T淋巴細(xì)胞弱化因子及B7同源體3等新型免疫檢查點分子[22]。

更好地理解免疫檢查點分子的作用機制有利于優(yōu)化組合治療策略[23-25]。阻斷PD-1、LAG-3、TIM-3及TIGIT對CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的效應(yīng)具有一定影響，單獨阻斷PD-1效果強于單獨阻斷LAG-3、TIM-3或TIGIT。阻斷LAG-3、TIM-3和TIGIT首先影響腫瘤組織Treg和產(chǎn)生IL-10的1型Treg(type 1 regulatory T cell, Tr1)；阻斷TIM-3和TIGIT還可影響樹突狀細(xì)胞表型：封鎖TIGIT的獨特效果在于改變細(xì)胞因子平衡，有利于以Th2為主和/或以IL-10為主的反應(yīng)向以Th1和17型輔助性T細(xì)胞(helper T cells 17, Th17)為主的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變，促進(jìn)自身免疫，而封鎖TIM-3的獨特效果是抑制MDSC聚集，以間接促進(jìn)免疫反應(yīng)。

ICI主要通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能和活化程度而增強抗腫瘤免疫活性[4]。目前通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)及特瑞普利單抗(toripalimab)；PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)及德瓦魯單抗(durvalumab)；CTLA-4抑制劑則有伊匹單抗(ipilimumab)[26]。另外，MBG453、TSR-022、LY3321367、Sym023、BGB-A425及INCAGN-02390等TIM-3抑制劑尚處于臨床研究階段[21]。關(guān)于LAG-3抑制劑的研究主要以聯(lián)合應(yīng)用為主，如瑞拉利單抗(relatlimab)或弗安利單抗(fianlimab/REGN3767)聯(lián)用PD-1抑制劑已成為研究新藥的主要方向[22，27]。

3 超聲引導(dǎo)下熱消融聯(lián)合ICI治療CRLM

熱消融誘導(dǎo)CRLM免疫機制如下：①熱消融直接殺滅腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞碎片可作為腫瘤抗原的來源而激活腫瘤免疫應(yīng)答[28]；②熱消融可改變腫瘤免疫抑制微環(huán)境，提高免疫細(xì)胞功能，促進(jìn)機體免疫系統(tǒng)激活，進(jìn)而增強對腫瘤細(xì)胞的攻擊；③熱消融可誘導(dǎo)損傷相關(guān)分子模式分子釋放，激活免疫細(xì)胞，刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答[29]。

SHI等[30]認(rèn)為PD-1抑制劑可增強RFA誘導(dǎo)的CRLM抗腫瘤免疫。DUAN等[31]報道，MWA聯(lián)合抗CTLA-4或抗PD-1治療可增加肝癌小鼠MWA所誘導(dǎo)的全身抗腫瘤免疫反應(yīng)，提高小鼠存活時間，防止腫瘤復(fù)發(fā)。ZHANG等[32]進(jìn)行的小鼠肝癌實驗中，RFA聯(lián)合抗CTLA-4組疾病控制率、小鼠生存期均高于各對照組(僅RFA治療、僅抗CTLA-4治療及不予治療)，殘余腫瘤生長速度低于各對照組，提示抗CTLA-4可抑制RFA治療后殘余腫瘤生長。聯(lián)合消融和ICI治療可產(chǎn)生高于單一消融治療效果已獲證實，且已用于治療非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌及前列腺癌等[30,33-35]。

截至2021年11月，共有4項熱消融聯(lián)合ICI治療CRLM相關(guān)研究于美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov)中注冊，分別為：NCT04888806為一項Ⅱ期、單臂前瞻性試驗，主要觀察卡瑞利珠單抗(camrelizumab)+消融+化療治療CRLM患者的有效性及安全性；NCT04202978為一項單臂Ⅱ期探索性臨床研究，在camrelizumab+消融+化療的基礎(chǔ)上加入靶向藥阿帕替尼，主要觀察指標(biāo)為轉(zhuǎn)化治療后患者的R0切除率；NCT03101475為一項單臂、多中心Ⅱ期研究，主要觀察經(jīng)曲美木單抗(tremelimumab)+durvalumab+消融治療后CRLM的緩解率；NCT05057052為一項Ⅱ期單臂臨床試驗，以評價信迪利單抗(sintilimab)+CA+靶向藥物治療后CRLM的有效緩解率。

此外，尚有學(xué)者[29,35-36]評估消融聯(lián)合其他免疫療法治療肝腫瘤的效果，如聯(lián)合IL-2注射液、細(xì)胞因子緩釋微球、免疫佐劑CpG寡脫氧核苷酸、樹突狀細(xì)胞注射液及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子注射液等，均產(chǎn)生了較單一治療更強的免疫反應(yīng)。數(shù)種針對CRLM患者的新的治療策略正處于臨床試驗中，如應(yīng)用溶瘤病毒、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法、化療聯(lián)合靶向治療、癌癥疫苗及細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑等，有待更多臨床數(shù)據(jù)驗證其是否具有治療CRLM的價值[2，37-38]。

4 小結(jié)與挑戰(zhàn)

熱消融聯(lián)合ICI可借助消融誘導(dǎo)的腫瘤免疫調(diào)節(jié)機制最大限度地提高治療原發(fā)腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌的效果，用于治療晚期惡性腫瘤具有廣闊前景。另一方面，該方法仍存在一定局限性，如熱消融治療后腫瘤局部復(fù)發(fā)、免疫治療中復(fù)雜的耐藥機制、治療過程中產(chǎn)生的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及如何有效組合治療方式以控制疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)移等，均為亟需關(guān)注的臨床問題。相信在多學(xué)科聯(lián)合治療模式發(fā)展的大趨勢下，超聲引導(dǎo)下熱消融聯(lián)合免疫療法個體化綜合治療CRLM終將獲得良好效果。