任醫(yī)群,周祖邦,馬雯娟,任建偉,張 芝,楊大雄,牛彥強
(1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院,甘肅 蘭州 730000;2.甘肅省人民醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科,甘肅 蘭州 730000)
結(jié)直腸癌(colorectal cancer, CRC)是世界上第三常見及第二致命的癌癥[1],其高死亡率與遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān);肝臟因具有獨特的雙重血供及免疫微環(huán)境而成為CRC最常轉(zhuǎn)移的靶器官[2]:15%~25%的CRC患者發(fā)生同時性肝轉(zhuǎn)移,另15%~25%發(fā)生異時性肝轉(zhuǎn)移[3]。對于結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移(colorectal liver metastases, CRLM)可采用手術(shù)切除、放射治療和化學(xué)治療(簡稱化療)[2],但多數(shù)患者不適合手術(shù)且對化療耐藥。超聲引導(dǎo)下熱消融具有實時、微創(chuàng)、不良反應(yīng)少、操作簡便等優(yōu)點,已廣泛用于治療肝臟惡性腫瘤;且首次接受熱消融干預(yù)的CRLM患者5年總生存期(overall survival, OS)與手術(shù)切除相似[4]。本文就超聲引導(dǎo)下熱消融聯(lián)合免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)治療CRLM進(jìn)展進(jìn)行綜述。
消融治療CRLM的目的是使肝臟腫瘤完全壞死(類似R0切除),并獲得10 mm以上的安全邊緣[5];目前使用較多的消融方式包括微波消融(microwave ablation, MWA)、射頻消融(radiofrequency ablation, RFA)及冷凍消融(cryoablation, CA),已成為可令CRLM患者達(dá)到無瘤狀態(tài)的重要局部治療方法[6]。RFA與MWA技術(shù)相似,通過熱能破壞腫瘤細(xì)胞及周圍肝實質(zhì),以實現(xiàn)局部控制腫瘤;二者的區(qū)別在于產(chǎn)生熱量的物理現(xiàn)象:RFA通過高頻交流電產(chǎn)生熱能致細(xì)胞死亡,MWA則以電磁波產(chǎn)生熱量[7]。MWA與RFA的手術(shù)適應(yīng)證及禁忌證相似[8],經(jīng)其治療后肝轉(zhuǎn)移癌患者OS無顯著差異[9];但相比RFA而言,MWA可使瘤內(nèi)溫度達(dá)到更高,消融速度更快,能以多個探頭同時治療多個病灶,且電磁波的組織依賴性低,可產(chǎn)生更大、更精確的消融區(qū)域[10]。此外, MWA不易受“熱沉”效應(yīng)影響,治療大血管旁或直徑≥3 cm的腫瘤效果更佳,更適用于治療肝臟腫瘤[11];而對于膽管周圍CRLM,采用高頻交流電的RFA產(chǎn)生的熱量較少,為更佳選擇[12]。相關(guān)指南[3]指出,RFA和MWA均能徹底毀損肝轉(zhuǎn)移灶,使患者有機會達(dá)到無疾病狀態(tài),提高其5年生存率。對直徑<2 cm孤立性小肝癌,國際指南推薦方案已從手術(shù)轉(zhuǎn)為經(jīng)皮熱消融[13-14]。目前熱消融治療迅速發(fā)展,亟待探索其聯(lián)合治療策略。
近年免疫治療發(fā)展如火如荼,其中ICI較多用于治療肝臟惡性腫瘤。單一ICI治療主要在錯配修復(fù)缺陷(deficient mismatch repair, dMMR)或高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability-high, MSI-H)癌癥患者中具有較高應(yīng)答率,但有45%的dMMR/MSI-H患者對ICI無反應(yīng)[15],且表達(dá)dMMR/MSI-H的CRC約12%~15%,表達(dá)dMMR/MSI-H的轉(zhuǎn)移性CRC僅約4%[16]。臨床應(yīng)探索聯(lián)合應(yīng)用ICI方法。
2.1 CRLM腫瘤微環(huán)境 相比外周血免疫功能,腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment, TME)的免疫狀態(tài)可更好地反映宿主的抗腫瘤免疫反應(yīng)[17]。CRC存在特定TME,其中豐富的促血管生成分子、促炎癥分子、促纖維化分子及2型輔助性T細(xì)胞(helper T cells 2, Th2)均具有免疫抑制作用,可促進(jìn)腫瘤生長;另一方面,1型輔助性T細(xì)胞(helper T cells 1, Th1)、血管抑制因子和免疫刺激分子、CD8+T細(xì)胞均具有強大的抗TME特征,激活后可抑制腫瘤生長[18-19]。此外,腫瘤細(xì)胞還可分泌或促進(jìn)轉(zhuǎn)化生長因子β、白細(xì)胞介素-10(inter leukin-10, IL-10)等免疫抑制細(xì)胞因子,通過募集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell, Treg)、不成熟樹突狀細(xì)胞、髓源性抑制細(xì)胞(myeloid-derived suppressor cell, MDSC)及2型巨噬細(xì)胞等調(diào)節(jié)性細(xì)胞和影響免疫細(xì)胞代謝來構(gòu)建免疫抑制微環(huán)境[20-21]。
2.2 免疫檢查點與ICI 不同免疫檢查點分子的作用機制不同,均與自身免疫、病毒感染及癌癥等密切相關(guān)。相關(guān)免疫檢查點分子包括細(xì)胞程序性死亡蛋白1及其配體1(programmed cell death-1/programmed cell death-1 ligand-1, PD-1/PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4, CTLA-4)、淋巴細(xì)胞活化基因3(lymphocyte-activation gene 3, LAG-3)、T細(xì)胞免疫球蛋白和黏蛋白結(jié)構(gòu)域3(T cell immunoglobulin and mucin domain protein-3, TIM-3)等,均屬于負(fù)性免疫分子,可防止自我攻擊,而腫瘤細(xì)胞可利用此機制逃避抗腫瘤免疫[2]。目前采用PD-1/PD-L1、CTLA-4等傳統(tǒng)ICI治療10余種惡性腫瘤均已取得良好效果[20],臨床正在積極探索T細(xì)胞免疫球蛋白和免疫受體酪氨酸基抑制模體(T cell immunoglobulin and immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif, TIGIT)、吲哚胺2,3-雙加氧酶、T細(xì)胞激活抑制物免疫球蛋白可變區(qū)結(jié)構(gòu)域、B和T淋巴細(xì)胞弱化因子及B7同源體3等新型免疫檢查點分子[22]。
更好地理解免疫檢查點分子的作用機制有利于優(yōu)化組合治療策略[23-25]。阻斷PD-1、LAG-3、TIM-3及TIGIT對CD8+T細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞的效應(yīng)具有一定影響,單獨阻斷PD-1效果強于單獨阻斷LAG-3、TIM-3或TIGIT。阻斷LAG-3、TIM-3和TIGIT首先影響腫瘤組織Treg和產(chǎn)生IL-10的1型Treg(type 1 regulatory T cell, Tr1);阻斷TIM-3和TIGIT還可影響樹突狀細(xì)胞表型:封鎖TIGIT的獨特效果在于改變細(xì)胞因子平衡,有利于以Th2為主和/或以IL-10為主的反應(yīng)向以Th1和17型輔助性T細(xì)胞(helper T cells 17, Th17)為主的免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變,促進(jìn)自身免疫,而封鎖TIM-3的獨特效果是抑制MDSC聚集,以間接促進(jìn)免疫反應(yīng)。
ICI主要通過調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能和活化程度而增強抗腫瘤免疫活性[4]。目前通過美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的PD-1抑制劑包括帕博利珠單抗(pembrolizumab)、納武單抗(nivolumab)、西米普利單抗(cemiplimab)及特瑞普利單抗(toripalimab);PD-L1抑制劑包括阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)及德瓦魯單抗(durvalumab);CTLA-4抑制劑則有伊匹單抗(ipilimumab)[26]。另外,MBG453、TSR-022、LY3321367、Sym023、BGB-A425及INCAGN-02390等TIM-3抑制劑尚處于臨床研究階段[21]。關(guān)于LAG-3抑制劑的研究主要以聯(lián)合應(yīng)用為主,如瑞拉利單抗(relatlimab)或弗安利單抗(fianlimab/REGN3767)聯(lián)用PD-1抑制劑已成為研究新藥的主要方向[22,27]。
熱消融誘導(dǎo)CRLM免疫機制如下:①熱消融直接殺滅腫瘤細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞碎片可作為腫瘤抗原的來源而激活腫瘤免疫應(yīng)答[28];②熱消融可改變腫瘤免疫抑制微環(huán)境,提高免疫細(xì)胞功能,促進(jìn)機體免疫系統(tǒng)激活,進(jìn)而增強對腫瘤細(xì)胞的攻擊;③熱消融可誘導(dǎo)損傷相關(guān)分子模式分子釋放,激活免疫細(xì)胞,刺激機體產(chǎn)生免疫應(yīng)答[29]。
SHI等[30]認(rèn)為PD-1抑制劑可增強RFA誘導(dǎo)的CRLM抗腫瘤免疫。DUAN等[31]報道,MWA聯(lián)合抗CTLA-4或抗PD-1治療可增加肝癌小鼠MWA所誘導(dǎo)的全身抗腫瘤免疫反應(yīng),提高小鼠存活時間,防止腫瘤復(fù)發(fā)。ZHANG等[32]進(jìn)行的小鼠肝癌實驗中,RFA聯(lián)合抗CTLA-4組疾病控制率、小鼠生存期均高于各對照組(僅RFA治療、僅抗CTLA-4治療及不予治療),殘余腫瘤生長速度低于各對照組,提示抗CTLA-4可抑制RFA治療后殘余腫瘤生長。聯(lián)合消融和ICI治療可產(chǎn)生高于單一消融治療效果已獲證實,且已用于治療非小細(xì)胞肺癌、黑色素瘤、乳腺癌及前列腺癌等[30,33-35]。
截至2021年11月,共有4項熱消融聯(lián)合ICI治療CRLM相關(guān)研究于美國臨床試驗數(shù)據(jù)庫(ClinicalTrials.gov)中注冊,分別為:NCT04888806為一項Ⅱ期、單臂前瞻性試驗,主要觀察卡瑞利珠單抗(camrelizumab)+消融+化療治療CRLM患者的有效性及安全性;NCT04202978為一項單臂Ⅱ期探索性臨床研究,在camrelizumab+消融+化療的基礎(chǔ)上加入靶向藥阿帕替尼,主要觀察指標(biāo)為轉(zhuǎn)化治療后患者的R0切除率;NCT03101475為一項單臂、多中心Ⅱ期研究,主要觀察經(jīng)曲美木單抗(tremelimumab)+durvalumab+消融治療后CRLM的緩解率;NCT05057052為一項Ⅱ期單臂臨床試驗,以評價信迪利單抗(sintilimab)+CA+靶向藥物治療后CRLM的有效緩解率。
此外,尚有學(xué)者[29,35-36]評估消融聯(lián)合其他免疫療法治療肝腫瘤的效果,如聯(lián)合IL-2注射液、細(xì)胞因子緩釋微球、免疫佐劑CpG寡脫氧核苷酸、樹突狀細(xì)胞注射液及粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子注射液等,均產(chǎn)生了較單一治療更強的免疫反應(yīng)。數(shù)種針對CRLM患者的新的治療策略正處于臨床試驗中,如應(yīng)用溶瘤病毒、嵌合抗原受體T細(xì)胞療法、化療聯(lián)合靶向治療、癌癥疫苗及細(xì)胞周期蛋白依賴激酶抑制劑等,有待更多臨床數(shù)據(jù)驗證其是否具有治療CRLM的價值[2,37-38]。
熱消融聯(lián)合ICI可借助消融誘導(dǎo)的腫瘤免疫調(diào)節(jié)機制最大限度地提高治療原發(fā)腫瘤或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移癌的效果,用于治療晚期惡性腫瘤具有廣闊前景。另一方面,該方法仍存在一定局限性,如熱消融治療后腫瘤局部復(fù)發(fā)、免疫治療中復(fù)雜的耐藥機制、治療過程中產(chǎn)生的免疫相關(guān)不良反應(yīng)及如何有效組合治療方式以控制疾病進(jìn)展與轉(zhuǎn)移等,均為亟需關(guān)注的臨床問題。相信在多學(xué)科聯(lián)合治療模式發(fā)展的大趨勢下,超聲引導(dǎo)下熱消融聯(lián)合免疫療法個體化綜合治療CRLM終將獲得良好效果。