18F-FDG PET/CT影像組學(xué)預(yù)測惡性腫瘤預(yù)后

陳思鷺，劉 萌

(北京大學(xué)第一醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科，北京 100034)

PET/CT為功能性分子影像學(xué)技術(shù)，18F-FDG是其最常用顯像劑之一，可反映病灶葡萄糖代謝水平。隨著人工智能和機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)的迅速發(fā)展，18F-FDG PET/CT影像組學(xué)取得較大突破。本文對18F-FDG PET/CT影像組學(xué)評估常見惡性腫瘤預(yù)后的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 PET/CT影像組學(xué)概況

影像組學(xué)可自動、高通量提取醫(yī)學(xué)影像學(xué)的大量定量特征數(shù)據(jù)，并以自動或半自動算法將其轉(zhuǎn)化為可挖掘數(shù)據(jù)而加以深層次分析和解讀，提升影像分析能力[1]；其主要操作流程包括獲取圖像、識別與分割ROI、量化體素灰度、提取特征、分析數(shù)據(jù)、構(gòu)建模型與驗證等[2-3]。借助計算機(jī)強(qiáng)大的信息處理能力，利用機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning, ML)等技術(shù)可挖掘影像中更豐富、更深層次的信息，提高診斷疾病和評價預(yù)后的準(zhǔn)確性。

PET影像組學(xué)主要通過分析病灶紋理特征與代謝特征反映其分子生物學(xué)功能；CT影像組學(xué)則更著重于分析病灶的形態(tài)學(xué)特征，以反映其解剖病理結(jié)構(gòu)。PET/CT影像組學(xué)結(jié)合二者優(yōu)勢，能比單一影像組學(xué)更充分地反映腫瘤內(nèi)部的功能和結(jié)構(gòu)信息，幫助臨床醫(yī)師適當(dāng)選擇治療方案并更好地評估預(yù)后。

2 18F-FDG PET/CT影像組學(xué)評估惡性腫瘤預(yù)后

2.1 肺癌 目前多數(shù)研究針對肺癌原發(fā)灶治療前、后PET/CT影像學(xué)特征，且觀察對象多為非小細(xì)胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)。KIRIENKO等[4]分別提取原發(fā)灶CT、PET及PET/CT數(shù)據(jù)集，結(jié)合臨床及病理信息篩選影響術(shù)后總生存期(overall survival, OS)、無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)及無病生存期(disease free survival, DFS)等指標(biāo)的相關(guān)因素，并構(gòu)建PET/CT影像組學(xué)預(yù)測模型，其包括CT影像組學(xué)中灰度共生矩陣(gray-level co-occurrence matrix, GLCM)的均勻性、灰度游程矩陣(gray-level run-length matrix, GLRLM)的短游程優(yōu)勢(short-run emphasis, SRE)等參數(shù)及PET影像組學(xué)中的最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)、GLRLM的長游程高灰度優(yōu)勢(long-run high grey-level emphasis, LRHGE)及高灰度游程優(yōu)勢(high grey-level run emphasis, HGRE)等。此外，有學(xué)者構(gòu)建PET/CT影像組學(xué)模型，用于預(yù)測經(jīng)放射治療(簡稱放療)、化學(xué)治療(簡稱化療)[5]及立體定向放療[6]等不同治療后NSCLC患者預(yù)后，但僅限于預(yù)測單一特定方案，尚不能用于預(yù)估何種治療可帶來最大獲益。

此外，其他部位PET/CT影像組學(xué)特征對NSCLC預(yù)后的影響亦受到關(guān)注。ZHANG等[7]發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)PET/CT影像組學(xué)特征對于預(yù)測局部進(jìn)展期NSCLC患者預(yù)后具有重要意義，如受累淋巴結(jié)之間基線最大距離、2個時間點所測原發(fā)腫瘤與受累淋巴結(jié)之間最大距離的變化等。MATTONEN等[8]提出NSCLC患者骨髓PET/CT影像組學(xué)特征中GLCM的總平均偏度及聚類趨勢偏度與其預(yù)后密切相關(guān)。綜合原發(fā)灶與他部位PET/CT影像組學(xué)特征構(gòu)建模型，或可更準(zhǔn)確地預(yù)測NSCLC患者預(yù)后。

NSCLC患者表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor, EGFR)基因突變情況與臨床選擇治療方案及患者預(yù)后密切相關(guān)。MU等[9]基于PET/CT圖像構(gòu)建深度學(xué)習(xí)(deep learning, DL)模型——EGFR DL評分，發(fā)現(xiàn)在接受EGFR/酪氨酸激酶抑制劑治療的患者中，該模型與PFS呈顯著正相關(guān)；但在接受免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI)治療患者中，該模型與臨床獲益、超進(jìn)展反應(yīng)及PFS等呈顯著負(fù)相關(guān)。以上結(jié)果提示，影像組學(xué)模型可無創(chuàng)、定量分析NSCLC患者EGFR基因狀態(tài)，有助于臨床選擇治療方案。此外，MU等[10]構(gòu)建的包含多個參數(shù)的PET/CT影像組學(xué)特征、美國東部腫瘤協(xié)作組評分及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況的列線圖可用于預(yù)測ICI治療ⅢB～Ⅳ期NSCLC患者的有效性，有助于擬定對進(jìn)展期NSCLC的個體化治療方案。

2.2 乳腺癌 PET/CT影像組學(xué)用于預(yù)測乳腺癌預(yù)后研究較多，但結(jié)論莫衷一是；部分學(xué)者[11-12]認(rèn)為PET/CT代謝參數(shù)[如SUVmax、病灶糖酵解總量(total lesion glycolysis，TLG)、代謝活性腫瘤體積(metabolically active tumor volume, MATV)等]的價值高于紋理特征(如熵、均勻性、能量與對比度等)；但也有不同觀點認(rèn)為根據(jù)紋理特征(如數(shù)量不均勻性)可獨立預(yù)測局部進(jìn)展期乳腺癌患者經(jīng)新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy, NAC)后的病理反應(yīng)[13-14]。HA等[14]利用無監(jiān)督聚類ML方法分析乳腺癌PET/CT圖像，構(gòu)建了含有多個影像組學(xué)特征的預(yù)測模型，對患者預(yù)后進(jìn)行危險分級。LI等[15]通過無監(jiān)督和有監(jiān)督ML方法建立NAC治療前乳腺癌PET/CT影像組學(xué)模型，用于預(yù)測是否病理完全緩解，發(fā)現(xiàn)影像組學(xué)特征與腫瘤的組織病理特征及臨床分期相關(guān)。

2.3 消化系統(tǒng)惡性腫瘤 TNM分期結(jié)合PET/CT影像組學(xué)特征可更準(zhǔn)確地預(yù)測消化系統(tǒng)惡性腫瘤患者預(yù)后。JIANG等[16]自胃癌PET/CT圖像80個定量特征中篩選 3個與預(yù)后相關(guān)者(Hist_Var、Hist_Entropy與LGRE_GLRLM)構(gòu)建影像組學(xué)評分(radiomics score, RS)，經(jīng)多因素Cox回歸分析得到包括RS、TNM分期等在內(nèi)的6個危險因素，并構(gòu)建影像組學(xué)列線圖；結(jié)果顯示，影像組學(xué)列線圖能較TNM分期、臨床病理列線圖更準(zhǔn)確地預(yù)測DFS和OS，而化療僅可延長高RS胃癌患者的DFS及OS。FOLEY等[17]的Cox回歸分析結(jié)果顯示，食管癌OS與3個PET/CT影像組學(xué)特征[log(TLG)、log(直方圖能量)、直方圖峰度]、年齡、治療方案及TNM分期顯著相關(guān)，據(jù)此構(gòu)建了預(yù)后評分公式，并將患者分為4組，各組間OS在訓(xùn)練集與驗證集中均存在顯著差異，外部驗證結(jié)果同樣證實了該模型的預(yù)測價值。

LOVINFOSSE等[18]的Cox回歸模型分析結(jié)果顯示，PET/CT影像組學(xué)特征(粗糙性、均勻性、TLG)與局部進(jìn)展期直腸癌(locally advanced rectal cancer, LARC)預(yù)后顯著相關(guān)，為LARC預(yù)后的獨立預(yù)測因子。GIANNINI等[19]基于LARC患者治療前PET/CT和MRI紋理特征進(jìn)行多因素分析，預(yù)測NAC后病理反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)包括5個PET和1個T2WI二階紋理特征的logistic回歸模型的預(yù)測價值最高。BLANC-DURAND等[20]根據(jù)經(jīng)肝動脈90釔放射性栓塞治療前的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)PET/CT圖像分別構(gòu)建PFS(包括強(qiáng)度)和OS影像組學(xué)評分[包括強(qiáng)度、可變性、對比與低強(qiáng)度游程小優(yōu)勢(low intensity run short emphasis, LIRSE)]，多因素分析顯示二者分別為影響PFS、OS的獨立因素，風(fēng)險比分別為120及16.1。目前PET/CT影像組學(xué)用于預(yù)測HCC經(jīng)手術(shù)及放化療后預(yù)后的價值尚待觀察。RAHMIM等[21]觀察結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的PET/CT圖像，發(fā)現(xiàn)以標(biāo)準(zhǔn)攝取值(standard uptake value, SUV)預(yù)測預(yù)后的效果并不理想，而轉(zhuǎn)移灶數(shù)量、腫瘤代謝體積(metabolic tumor volume, MTV)、TLG等指標(biāo)的表現(xiàn)則相對良好，提示以PET/CT影像組學(xué)特征預(yù)測結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后具有巨大潛力。

一項研究[22]評價PET/CT影像組學(xué)與ML方法預(yù)測胰腺癌預(yù)后的價值，發(fā)現(xiàn)灰度區(qū)域長度矩陣(gray-level zone length matrix, GLZLM)的灰度非均勻度(gray-level non-uniformity, GLNU)與患者1年生存率相關(guān)度最高，其次為TLG；GLZLM的GLNU(>15.3)聯(lián)合TLG(>34.6)可將患者危險程度分為3層，其間預(yù)后差異顯著，提示通過ML可篩選對評價胰腺癌預(yù)后具有價值的PET/CT影像組學(xué)特征。

2.4 頭頸部惡性腫瘤 PENG等[23]利用DL方法分析晚期鼻咽癌PET/CT影像組學(xué)特征，發(fā)現(xiàn)18個特征與DFS顯著相關(guān)；以之構(gòu)建的影像組學(xué)列線圖可將患者分為高、低危險組，其5年DFS分別為50.1%和87.6%；高?；颊呖蓮恼T導(dǎo)化療中獲益。相比TNM分期、血清EB病毒DNA水平，該影像組學(xué)列線圖可更準(zhǔn)確地預(yù)測晚期鼻咽癌治療效果，幫助臨床選擇更佳治療方案。

BOGOWICZ等[24]通過2種不同軟件分析頭頸部鱗狀細(xì)胞癌經(jīng)放化療后的PET/CT影像組學(xué)特征，所構(gòu)建的2種模型均可預(yù)測局部腫瘤控制，但649個特征中僅80個的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)>0.8，提示對以不同方法選取的PET/CT影像組學(xué)特征及所構(gòu)建模型的可重復(fù)性尚待深入觀察。XIE等[25]以ML重復(fù)采樣技術(shù)提高了PET/CT影像組學(xué)中不平衡數(shù)據(jù)集預(yù)測頭頸部惡性腫瘤預(yù)后的能力?？傮w而言，在以PET/CT影像組學(xué)預(yù)測包括頭頸惡性腫瘤在內(nèi)的各類腫瘤預(yù)后過程中，在不同設(shè)備[26]、不同隊列及不同算法[24]之間，結(jié)果的可重復(fù)性問題仍有待改進(jìn)。

2.5 淋巴瘤 PET/CT影像組學(xué)可對不同類型淋巴瘤患者進(jìn)行危險分層。COTTEREAU等[27]以PET/CT影像組學(xué)特征預(yù)測進(jìn)展期彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma, DLBCL)預(yù)后；多因素分析顯示，反映腫瘤負(fù)荷擴(kuò)散的PET/CT影像組學(xué)參數(shù)——2個相距最遠(yuǎn)的病灶之間的距離(Dmaxpatient)與PFS顯著相關(guān)，且Dmaxpatient、MTV均與OS顯著相關(guān)；以MTV(>384 cm3)和Dmaxpatient(>58 cm)2個條件對患者進(jìn)行危險分層，不同層次DLBCL患者之間，PFS與OS均存在顯著差異。MAYERHOEFER等[28]評估套細(xì)胞淋巴瘤治療前PET/CT影像組學(xué)特征與代謝參數(shù)，并聯(lián)合臨床病理指標(biāo)評估預(yù)后；結(jié)果顯示，平均SUV(mean SUV, SUVmean)和熵與2年P(guān)FS顯著相關(guān)，SUVmean(>3.55)及熵(>3.5)較高提示預(yù)后較差；將套細(xì)胞淋巴瘤國際預(yù)后指標(biāo)與代謝危險因素相結(jié)合所構(gòu)建的模型預(yù)測PFS效果最佳，根據(jù)該模型將患者分為低、中與高危組，其PFS分別為43.2、38.2與20.3個月。LUE等[29]自治療前霍奇金淋巴瘤PET/CT圖像中提取450個影像組學(xué)特征，并從中篩選出SUV峰度、強(qiáng)度不均勻性作為可能影響預(yù)后的獨立危險因素，并發(fā)現(xiàn)結(jié)合霍奇金淋巴瘤Ann Arbor分期系統(tǒng)設(shè)計的預(yù)后評分模型較Ann Arbor分期更有利于進(jìn)行風(fēng)險分層。目前針對不同分層患者應(yīng)如何選擇更為合適的治療方案的問題并未獲得答案。

3 小結(jié)與展望

近年18F-FDG PET/CT影像組學(xué)在惡性腫瘤預(yù)后研究領(lǐng)域中不斷取得突破，展現(xiàn)出不可忽視的優(yōu)勢及應(yīng)用前景。臨床醫(yī)師可利用PET/CT影像組學(xué)了解腫瘤原發(fā)灶解剖結(jié)構(gòu)及生物學(xué)活性，全面把握全身淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶等變化情況，并獲得更豐富、準(zhǔn)確的影像學(xué)信息。但另一方面，目前該領(lǐng)域亦面臨諸多挑戰(zhàn)：①缺乏標(biāo)準(zhǔn)化研究流程和與之對應(yīng)的影像組學(xué)特征提取方法，不同算法與預(yù)測模型之間存在可重復(fù)性差、可比性低甚至無等問題；②針對部分腫瘤(如小細(xì)胞肺癌、HCC、腎細(xì)胞癌等)的研究尚有不足，且當(dāng)前研究多針對治療前原發(fā)灶的PET/CT影像組學(xué)特征，對淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶及治療過程的相關(guān)研究不夠深入；③現(xiàn)有研究多為回顧性、單中心、小樣本研究。相信在日益發(fā)展的AI、醫(yī)療大數(shù)據(jù)等新興技術(shù)的助力下，PET/CT影像組學(xué)將在惡性腫瘤預(yù)后方面發(fā)揮更大作用，成為“虛擬活檢”的重要工具，通過動態(tài)監(jiān)測腫瘤治療前、后變化，在現(xiàn)有預(yù)后分層指標(biāo)基礎(chǔ)上更加精準(zhǔn)地預(yù)測惡性腫瘤患者的預(yù)后，進(jìn)而為制定臨床診療方案提供更科學(xué)、更全面的支撐。

·個案報道·

Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm: Case report