乙型肝炎病毒母嬰傳播阻斷結(jié)局的研究

陳遠(yuǎn)婷

（江門市新會(huì)區(qū)婦幼保健院，廣東 江門 529100）

國內(nèi)攜帶乙型肝炎病毒（HBV）的人群較多，母嬰傳播是感染HBV 的一類主要途徑。相關(guān)的研究顯示，新生兒期發(fā)生HBV 感染后，高達(dá)90% 屬于慢性感染，子代感染后患肝癌及肝硬化的風(fēng)險(xiǎn)顯著上升，同時(shí)發(fā)病年齡會(huì)逐代提前[1]。將母嬰傳播途徑阻斷能降低HBV 的流行率，新生兒接種乙肝疫苗及應(yīng)用乙肝免疫球蛋白后，HBV 母嬰傳播率由50% 下降到6%，但在乙型肝炎E 抗原（HBeAg）陽性且HBV 載量高的孕婦中這一數(shù)據(jù)約為11%[2]。妊娠期開展抗病毒治療能減少病毒載量高孕婦HBV 的母嬰傳播，但抗病毒治療閾值、起始時(shí)間、藥物選擇以及停藥時(shí)機(jī)等方面仍存在較多爭(zhēng)議，且妊娠期開展抗病毒治療后的監(jiān)測(cè)時(shí)間點(diǎn)與監(jiān)測(cè)項(xiàng)目仍未達(dá)成共識(shí)。本文通過對(duì)2020 年4 月至2022 年3 月于江門市新會(huì)區(qū)婦幼保健院產(chǎn)檢門診接受規(guī)律產(chǎn)前檢查的孕婦6098 例開展前瞻性研究，動(dòng)態(tài)追蹤攜帶HBV 的孕婦，定期監(jiān)測(cè)其HBV-DNA 載量，并開展抗病毒治療，比較不同HBV-DNA 載量孕婦HBV 的母嬰傳播情況，旨在為HBV 母嬰傳播的阻斷提供一定依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

前瞻性選取2020 年4 月至2022 年3 月于江門市新會(huì)區(qū)婦幼保健院產(chǎn)檢門診接受規(guī)律產(chǎn)前檢查的孕婦6098 例進(jìn)行研究。于孕早期對(duì)這些孕婦開展HBV 檢查，將乙肝表面抗原（HBsAg）陽性的482例孕婦結(jié)合HBV-DNA 定量值分成治療組（HBVDNA ≥2×105IU/mL）280 例、 觀 察 組（HBVDNA ＜2×105IU/mL）202 例。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：1）于本院門診接受規(guī)律產(chǎn)檢，且為單胎妊娠。2）于本院開展HBsAg、HBV-DNA 及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）等指標(biāo)檢測(cè)。3）有完整的隨訪資料。病例排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并心血管系統(tǒng)疾病或泌尿系統(tǒng)疾病。2）存在其他病毒感染。3）正在接受血液透析。4）伴酒精性肝病或自身免疫肝病等其他肝臟疾病。5）未按醫(yī)囑定量、定時(shí)接受藥物治療。治療組年齡21 ～35 歲，均值（27.65±3.20）歲；孕次1 ～3 次，均值（2.10±0.42）次；產(chǎn)次0 ～2 次，均值（1.12±0.28）次。觀察組年齡22 ～36 歲，均值（27.70±3.14）歲；孕次1 ～4 次，均值（2.15±0.40）次；產(chǎn)次0 ～2 次，均值（1.15±0.22）次。兩組一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），可比對(duì)。本研究得到院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)許可，同時(shí)研究對(duì)象對(duì)本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 治療組選擇富馬酸替諾福韋二吡呋酯（生產(chǎn)廠家：正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20173303；規(guī)格：300 mg×30 片）進(jìn)行抗病毒治療，其中HBV-DNA 在2×105～2×109IU/mL 之間的孕婦從妊娠28 周起開始口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯，HBV-DNA ＞2×109IU/mL 的孕婦從妊娠24 周起開始口服此藥，300 mg/d，觀察組未開展抗病毒治療，僅予以臨床監(jiān)測(cè)。兩組嬰兒均在出生時(shí)給予乙肝免疫球蛋白100 μg 注射，并在出生后0 個(gè)月、1 個(gè)月、6 個(gè)月時(shí)接種乙肝疫苗，并由妊娠肝病專科門診進(jìn)行動(dòng)態(tài)追蹤隨訪。

1.2.2 孕婦HBV-DNA 及ALT 檢測(cè) 分別在妊娠24 周、妊娠32 周、分娩時(shí)對(duì)兩組孕婦HBV-DNA 和ALT 水平進(jìn)行檢測(cè)，方法是：抽取兩組空腹?fàn)顟B(tài)下的外周靜脈血5 mL，經(jīng)離心處理分離得到血清，采用Aeroset 生化分析儀和速率法進(jìn)行ALT 水平檢測(cè)（參考范圍為4 ～40 U/L）；采用Light Cycler 擴(kuò)增儀和Taqman 熒光PCR 法進(jìn)行HBV-DNA 水平檢測(cè)，檢測(cè)所用試劑盒由瑞士羅氏公司提供，檢測(cè)下限是500 IU/mL。

1.2.3 嬰兒HBsAg 及HBV-DNA 檢測(cè) 在兩組嬰兒出生時(shí)、出生后6 個(gè)月及12 個(gè)月分別收集其外周靜脈血5 mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)HBsAg 進(jìn)行檢測(cè)，HBsAg 若呈陰性，則代表母嬰阻斷成功。采用Light Cycler 擴(kuò)增儀及Taqman 熒光PCR 法對(duì)兩組嬰兒出生時(shí)、出生后6 個(gè)月及12 個(gè)月的HBV-DNA 水平進(jìn)行檢測(cè)，統(tǒng)計(jì)其陽性率，檢測(cè)所用試劑盒由瑞士羅氏公司提供。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組孕婦妊娠24 周、妊娠32 周、分娩時(shí)的HBV-DNA 和ALT 水平。比較兩組嬰兒出生時(shí)、出生后6 個(gè)月及12 個(gè)月的HBsAg、HBV-DNA 陽性率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

經(jīng)SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以%表示，行χ2 檢驗(yàn)；計(jì)量資料以±s表示，行t檢驗(yàn)，將P＜0.05 作為評(píng)定存在差異的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 兩組不同妊娠時(shí)期HBV-DNA、ALT 水平的對(duì)比

妊娠24 周時(shí)，治療組的HBV-DNA 水平較觀察組高（P＜0.05）；妊娠32 周時(shí)及分娩時(shí)，兩組的HBV-DNA 水平均較妊娠24 周時(shí)降低（P＜0.05），兩組的ALT 水平與妊娠24 周時(shí)相比無顯著差異（P＞0.05），組間HBV-DNA 及ALT 水平對(duì)比無顯著差異（P＞0.05）。詳見表1。

表1 兩組不同妊娠時(shí)期HBV-DNA、ALT 水平的對(duì)比（± s）

表1 兩組不同妊娠時(shí)期HBV-DNA、ALT 水平的對(duì)比（± s）

注：* 與本組妊娠24 周時(shí)對(duì)比，P ＜0.05 ；# 與本組妊娠32 周時(shí)對(duì)比，P ＜0.05。

組別 HBV-DNA（log10 IU/mL） ALT（U/L）妊娠24 周 妊娠32 周 分娩時(shí) 妊娠24 周 妊娠32 周 分娩時(shí)治療組（n=280） 14.10±0.35 3.20±1.04* 0.62±0.20# 37.26±5.38 36.48±6.20 36.24±3.58觀察組（n=202） 9.08±0.42 3.16±1.05* 0.59±0.16# 37.48±5.32 37.15±6.14 36.75±3.30 t 值 142.773 0.415 1.763 0.445 1.175 1.594 P 值 0.001 0.678 0.079 0.656 0.240 0.112

2.2 兩組嬰兒出生時(shí)及出生后不同時(shí)期HBsAg、HBV-DNA 陽性率的對(duì)比

出生時(shí)、出生后6 個(gè)月及12 個(gè)月，兩組嬰兒均未 出 現(xiàn)HBsAg 和HBV-DNA 陽 性，HBsAg、HBVDNA 陽性率均為0.00%。

3 討論

據(jù)有關(guān)資料顯示，世界范圍內(nèi)有20 億左右人口出現(xiàn)過HBV 感染，其中有近1/4 死于HBV 感染引發(fā)的肝衰竭、肝硬化和肝癌等肝病[3]。我國屬于HBV感染的高發(fā)國家之一，全國范圍內(nèi)每年因乙型病毒性肝炎相關(guān)疾病死亡的患者約有30 萬例，已受到社會(huì)各界的高度關(guān)注[2]。母嬰傳播是HBV 的主要傳播途徑之一，因此將HBV 母嬰傳播途徑阻斷有著重要的意義。當(dāng)前國內(nèi)推行通過接種乙肝疫苗+ 注射免疫球蛋白來阻斷HBV 的母嬰傳播，將主動(dòng)免疫和被動(dòng)免疫相結(jié)合，以增強(qiáng)機(jī)體對(duì)HBV 的清除力，這種方式確實(shí)具有一定的阻斷HBV 母嬰傳播的作用，但依舊有5% ～10% 的嬰兒檢測(cè)到存在HBV 感染，提示仍有聯(lián)合免疫未成功的病例，特別是病毒載量較高的孕婦[4]。研究認(rèn)為，開展聯(lián)合免疫未成功的原因多與宮內(nèi)感染有關(guān)，宮內(nèi)感染這一高危因素可導(dǎo)致孕婦體內(nèi)的HBV 處于高復(fù)制狀態(tài)，病毒載量較高，該因素是導(dǎo)致HBV 母嬰傳播阻斷失敗的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5]。HBV 感染孕婦于妊娠期接受抗病毒治療能明顯降低HBV 的母嬰傳播率，但有關(guān)抗病毒治療閾值、藥物選取、起始時(shí)間等問題仍存在一定爭(zhēng)議[6]。富馬酸替諾福韋二吡呋酯作為一種核苷酸類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，有著潛在的抗人類免疫缺陷病毒1 型（HIV-1）活性，能直接競(jìng)爭(zhēng)性與病毒的天然脫氧核糖底物結(jié)合，進(jìn)而對(duì)病毒聚合酶的活性產(chǎn)生抑制作用，減少病毒復(fù)制[7-8]。既往的研究表明，孕婦妊娠期抗病毒藥暴露時(shí)間越長，分娩時(shí)體內(nèi)的HBV 載量越低[9]。至妊娠中晚期，胎兒發(fā)育已逐漸成熟，臟器功能、神經(jīng)系統(tǒng)及肌肉發(fā)育逐漸完善，一定程度上已具備宮外生存能力，此時(shí)使用抗病毒藥物不容易引起胎兒畸形[10-11]。本研究對(duì)HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕婦開展抗病毒治療，其中HBV-DNA 在2×105～2×109IU/mL 之間的孕婦從妊娠28 周起開始口服富馬酸替諾福韋二吡呋酯，HBV-DNA ＞2×109IU/mL 的孕婦從妊娠24周起開始口服此藥。最終結(jié)果顯示，妊娠32 周時(shí)及分娩時(shí)，兩組的HBV-DNA 水平均較妊娠24 周時(shí)降低（P＜0.05），但組間相比無顯著差異（P＞0.05）。出生時(shí)、出生后6 個(gè)月及12 個(gè)月，兩組嬰兒均無1例出現(xiàn)HBsAg 和HBV-DNA 陽性。上述結(jié)果說明，對(duì)HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕婦開展抗病毒治療能降低其病毒載量，有效阻斷HBV 的母嬰傳播途徑，而病毒載量＜2×105IU/mL 的孕婦無需行抗病毒治療，可慢慢獲得功能性治愈。最重要的是，采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯進(jìn)行抗病毒治療有著較高安全性。本研究中，治療組妊娠32 周時(shí)及分娩時(shí)的ALT水平與妊娠24 周時(shí)相比無顯著差異（P＞0.05），說明孕婦應(yīng)用富馬酸替諾福韋二吡呋酯后并未增加肝功能異常的風(fēng)險(xiǎn)，安全性較高。

綜上所述，對(duì)HBV-DNA ≥2×105IU/mL 的孕婦結(jié)合病毒載量的高低在合適孕周采用富馬酸替諾福韋二吡呋酯進(jìn)行抗病毒治療能阻斷HBV 母嬰傳播，可作為阻斷乙型病毒性肝炎母嬰傳播的重要措施之一。但本次研究仍存在不足，如未對(duì)兩組嬰兒的日后生長發(fā)育指標(biāo)進(jìn)行分析，還需在日后的研究中加以完善，以得到更為客觀、全面的研究結(jié)果，更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。