地塞米松聯(lián)合美羅培南對(duì)重癥化膿性腦膜炎患兒療效、腦脊液及外周血中炎性因子水平的影響

董自娟，項(xiàng)紅霞，呂貞燕

（無(wú)錫市兒童醫(yī)院兒感染科，江蘇 無(wú)錫 214000）

化 膿 性 腦 膜 炎（purulent meningitis，PM） 是中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染性疾病，常見(jiàn)于嬰幼兒，具有發(fā)病急、病情重等特點(diǎn)[1]。重癥化膿性腦膜炎（severe purulent meningitis，SPM）起病急、進(jìn)展快，其致殘率和致死率較PM 更高[2]。流行病學(xué)資料顯示，在大齡PM 患兒中，PM 的主要致病菌是肺炎鏈球菌與腦膜炎奈瑟球菌，新生兒等幼小患兒的致病菌則主要為腸科桿菌[3-4]。近年來(lái)由于抗生素的廣泛及不規(guī)范使用，PM 致病菌的耐藥性逐漸增強(qiáng)，單純應(yīng)用抗生素治療此病的效果不理想，部分患兒病情好轉(zhuǎn)后可在短時(shí)間內(nèi)復(fù)發(fā)。有研究顯示，激素能減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，改善SPM 患兒的預(yù)后[5]?；诖耍狙芯刻接懙厝姿陕?lián)合美羅培南對(duì)SPM 患兒療效、腦脊液及外周血中炎性因子水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2020 年3 月至2021 年12 月按照納入排除標(biāo)準(zhǔn)選取98 例在我院住院治療的SPM 患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）病情符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[6]中關(guān)于SPM 的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且符合下述任意一條：（1）發(fā)生腦疝；（2）經(jīng)頭部影像學(xué)檢查可見(jiàn)異常信號(hào)；（3）出現(xiàn)不間斷或反復(fù)發(fā)作抽搐；（4）格拉斯哥昏迷評(píng)分＜8 分；（5）合并腦積水、腦室管膜炎、硬膜下積液等；（6）視頻腦電圖可見(jiàn)中度異?；蚓衷钚愿淖?。2）年齡＜16 歲。3）首次接受治療。4）受試者法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）患有先天性疾病或惡性腫瘤。2）對(duì)地塞米松或美羅培南過(guò)敏。3）合并其他感染等。依據(jù)完全隨機(jī)方法將其分成聯(lián)合治療組（49 例）和美羅培南組（49 例）。兩組的性別、年齡、病程等一般資料相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料的對(duì)比

1.2 方法

兩組均采用基礎(chǔ)治療和美羅培南治療，聯(lián)合治療組在此基礎(chǔ)上加用地塞米松治療?；A(chǔ)治療：常規(guī)予以20% 的甘露醇125 mL/d 靜滴以降低顱內(nèi)壓，同時(shí)進(jìn)行保護(hù)腦細(xì)胞、退熱、糾正酸堿失衡等治療。美羅培南：靜脈滴注注射用美羅培南（生產(chǎn)企業(yè)：石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103094），每天用藥40 mg/kg。地塞米松：第一天靜脈推注10 mg 的地塞米松磷酸鈉注射液（生產(chǎn)企業(yè)：西安瑞豐制藥有限公司；批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20053753），從第二天開(kāi)始采用205 mL 葡萄糖注射液（5%）配伍15 mg 的地塞米松磷酸鈉注射液進(jìn)行靜脈滴注治療。兩組連續(xù)治療7 d 后比較臨床療效及各項(xiàng)指標(biāo)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)與觀察指標(biāo)

比較兩組治療后的退熱時(shí)長(zhǎng)、腦膜刺激征（-）用時(shí)、臨床療效及治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生率。采用顯效、有效、無(wú)效評(píng)估臨床療效。顯效：治療后患兒的臨床癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均恢復(fù)正常；有效：治療后患兒的臨床癥狀、體征均改善，體溫恢復(fù)正常，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)好轉(zhuǎn)；無(wú)效：治療后患兒的臨床療效未達(dá)到顯效、有效的標(biāo)準(zhǔn)。 總有效率=（顯效例數(shù)+ 有效例數(shù)）/ 總例數(shù)×100%。比較兩組治療前后腦脊液及外周血中降鈣素原（PCT）、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、硫化氫（H2S）、一氧化氮（NO）的水平。分別于治療前和治療7 d 后采集受試者的腦脊液及靜脈血進(jìn)行檢測(cè)。樣本處理：離心（3000 r/min，15 min），留取上清液，檢測(cè)其中PCT（以電化學(xué)發(fā)光法）、TNF-α（以酶聯(lián)免疫吸附法）、H2S（以敏感硫電極法）、NO（以硝酸還原酶法）及CRP（以速率散射免疫比濁法）的水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，由參與研究觀察的專人負(fù)責(zé)進(jìn)行資料收集整理，計(jì)量資料用均數(shù)± 標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用卡方（χ2）檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效的對(duì)比

治療后，聯(lián)合治療組中顯效、有效、無(wú)效的患者分別有31 例（占63.27%）、14 例（占28.57%）、4 例（占8.16%），美羅培南組中顯效、有效、無(wú)效的患者分別有15 例（占30.61%）、20 例（占40.82%）、14 例（占28.57%）。聯(lián)合治療組的臨床總有效率為91.84%（45/49），顯著高于美羅培南組的71.43%（35/49），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.806，P=0.009）。

2.2 治療后兩組退熱時(shí)間及腦膜刺激征（-）用時(shí)的對(duì)比

治療后，聯(lián)合治療組的退熱時(shí)間和腦膜刺激征（-）用時(shí)均短于美羅培南組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表2。

表2 治療后兩組退熱時(shí)間及腦膜刺激征（-）用時(shí)的對(duì)比（d，± s）

表2 治療后兩組退熱時(shí)間及腦膜刺激征（-）用時(shí)的對(duì)比（d，± s）

組別 退熱時(shí)間 腦膜刺激征（-）用時(shí)聯(lián)合治療組（n=49） 2.24±0.83 2.37±0.83美羅培南組（n=49） 3.92±0.92 3.81±0.68 t 值 9.491 9.394 P 值 ＜0.001 ＜0.001

2.3 治療前后兩組腦脊液中炎性因子水平的對(duì)比

治療前，兩組腦脊液中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治 療 后，兩 組 腦 脊 液 中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平均低于治療前，且聯(lián)合治 療 組 腦 脊 液 中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO的水平均低于美羅培南組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組腦脊液中炎性因子水平的對(duì)比（± s）

表3 治療前后兩組腦脊液中炎性因子水平的對(duì)比（± s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05 ；# 與美羅培南組治療后比較，P ＜0.05。

組別 時(shí)間 PCT（pg/mL） CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） H2S（μmol/L） NO（μmol/L）聯(lián)合治療組（n=49） 治療前 398.59±36.07 31.98±1.74 53.89±7.53 30.44±3.13 94.40±5.67治療后 127.79±25.51*# 12.13±1.55*# 19.07±3.48*# 15.41±2.81*# 47.32±4.59*#美羅培南組（n=49） 治療前 398.93±36.41 32.09±1.85 53.97±7.61 30.89±3.58 95.09±6.36治療后 128.48±26.2* 12.76±2.18* 19.97±4.38* 15.83±3.23* 48.29±5.56*

2.4 治療前后兩組外周血中炎性因子水平的對(duì)比

治療前，兩組外周血中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平比較， 差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治 療 后，兩 組 外 周 血 中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平均低于治療前，且聯(lián)合治 療 組 外 周 血 中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO的水平均低于美羅培南組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。詳見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組外周血中炎性因子水平的對(duì)比（± s）

表4 治療前后兩組外周血中炎性因子水平的對(duì)比（± s）

注：* 與本組治療前比較，P ＜0.05 ；# 與美羅培南組治療后比較，P ＜0.05。

組別 指標(biāo) PCT（pg/mL） CRP（mg/L） TNF-α（ng/L） H2S（μmol/L） NO（μmol/L）聯(lián)合治療組（n=49）治療前 513.78±58.14 83.93±10.89 37.16±6.61 55.97±4.24 67.18±4.42治療后 179.69±35.27*# 27.86±5.58*# 17.95±3.96*# 39.37±3.10*# 43.68±4.07*#美羅培南組（n=49）治療前 514.28±58.64 84.45±11.41 37.50±6.95 56.30±4.57 68.00±5.24治療后 180.46±36.04* 27.93±5.65* 18.16±4.17* 39.50±3.23* 44.57±4.96*

2.5 治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率的對(duì)比

治療期間，美羅培南組中有2 例患者發(fā)生嘔吐、1 例患者發(fā)生肝功能異常，其不良反應(yīng)的發(fā)生率為6.12%（3/49）；聯(lián)合治療組中有2 例患者發(fā)生嘔吐、1 例患者發(fā)生腹瀉、2 例患者發(fā)生肝功能異常，其不良反應(yīng)的發(fā)生率為10.20%（5/49）。治療期間，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.544，P=0.561）。

3 討論

PM 的臨床致死率為5% ～15%[7]。此病患兒的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、腦膜刺激征、顱內(nèi)壓增高、驚厥等，不及時(shí)救治會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、感音性耳聾、癲癇等并發(fā)癥[8]。研究顯示，30% 的PM 患兒留有不同程度或類型的神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重影響其生長(zhǎng)發(fā)育和身體健康[9]。盡管隨著抗生素的使用，臨床治療PM 的效果顯著升高，但由于近些年抗生素的濫用及耐藥菌的增多，SPM 的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，治療難度也隨之加大。此外，在臨床治療的過(guò)程中，也面臨著血- 腦屏障等因素導(dǎo)致抗生素治療效果受限的挑戰(zhàn)。美羅培南是β- 內(nèi)酰胺類抗生素，在臨床應(yīng)用中，對(duì)于重癥感染、多重耐藥菌感染、混合性感染等均可作為首選藥物。此藥對(duì)細(xì)菌的細(xì)胞壁具有很強(qiáng)的穿透作用，不易被青霉素酶或頭孢菌素酶水解，穩(wěn)定性強(qiáng)，能比較容易地穿過(guò)血- 腦屏障，對(duì)于顱內(nèi)感染能夠起到較好的治療效果。既往的研究顯示，美羅培南對(duì)革蘭陽(yáng)性菌具有較高的敏感性，對(duì)于以革蘭陰性菌感染為主的混合性感染亦有滿意的治療效果，且與三代頭孢菌素類抗生素沒(méi)有交叉耐藥性[10]。地塞米松是人工合成的激素類藥物，能有效減輕炎癥反應(yīng)及炎癥反應(yīng)對(duì)機(jī)體組織造成的損害[11]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的臨床總有效率為91.84%，顯著高于美羅培南組的71.43%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療后聯(lián)合治療組的退熱時(shí)間和腦膜刺激征（-）用時(shí)均短于美羅培南組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。腦膜刺激征是由于顱內(nèi)壓升高、腦水腫等原因?qū)е碌囊环N神經(jīng)系統(tǒng)病理性體征。研究顯示，地塞米松具有降低顱內(nèi)壓、改善腦水腫的效果[12]。因此，聯(lián)合應(yīng)用地塞米松與美羅培南治療小兒SPM 可達(dá)到更為理想的臨床治療效果。

PM 會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)一系列的炎癥反應(yīng)，使腦脊液、外周血中出現(xiàn)大量的炎性因子，且炎性因子的一系列反應(yīng)將會(huì)進(jìn)一步激活促炎因子的分泌，發(fā)生“聯(lián)級(jí)效應(yīng)”。其中，TNF-α 是此過(guò)程中的始動(dòng)因子，CRP 和PCT 是特異性蛋白，能夠反映SPM 患兒體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度。當(dāng)CRP 和PCT 的水平異常上升時(shí)，可推測(cè)小兒發(fā)生了組織感染癥狀。H2S 是一種神經(jīng)細(xì)胞表達(dá)因子，當(dāng)機(jī)體發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染時(shí)，可通過(guò)一系列反應(yīng)導(dǎo)致過(guò)量的H2S 合成。NO 在人體內(nèi)具有重要的生理功能。當(dāng)顱內(nèi)缺氧時(shí)，機(jī)體出于自我保護(hù)機(jī)制會(huì)合成NO，但過(guò)量的NO 又會(huì)導(dǎo)致腦組織缺氧。本研究結(jié)果顯示，治療后，聯(lián)合治療組腦脊液和外周血中PCT、CRP、TNF-α、H2S、NO 的水平均低于美羅培南組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示采用地塞米松聯(lián)合美羅培南治療SPM 能顯著減輕患兒體內(nèi)的炎癥反應(yīng)。趙梅等[13]研究顯示，地塞米松作為一種皮質(zhì)類固醇激素，能抑制白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等形成聚集，降低炎癥反應(yīng)過(guò)程中遞質(zhì)的濃度，控制炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗炎的作用。還有研究顯示，地塞米松能夠減輕PM 患兒的神經(jīng)功能損傷，縮短病程[14-15]。此外，本研究還對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了分析。兩組患兒在治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)類型為惡心、嘔吐、肝功能異常，通過(guò)及時(shí)干預(yù)，上述不良反應(yīng)均消失，兩組不良反應(yīng)的發(fā)生率比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），表明本治療方案的安全性較高。

綜上所述，采用地塞米松聯(lián)合美羅培南治療小兒SPM 的療效顯著，可快速降溫并降低腦脊液及外周血中炎性因子的水平，且安全性較高。