李金龍 張先林

心力衰竭(簡(jiǎn)稱心衰)是一個(gè)全球性公共健康問(wèn)題。 據(jù)估計(jì),全世界有6 430 萬(wàn)人患有心衰;在發(fā)達(dá)國(guó)家,成年人口心衰的患病率達(dá)1% ~2%[1]。 中國(guó)≥35 歲人群中約有1 370 萬(wàn)心衰患者,且從2000到2015 年,中國(guó)心衰的總患病率升高了44%[2]。中國(guó)住院心衰患者中射血分?jǐn)?shù)保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction,HFpEF) 占43%,是最常見(jiàn)的類型[3]。 由此可見(jiàn),心衰在中國(guó)已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問(wèn)題。 常見(jiàn)的心衰治療藥物如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、β 受體阻滯劑和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑等,均僅用于射血分?jǐn)?shù)降低的心衰(heart failure with reduced ejection fraction,HFrEF),而目前針對(duì)HFpEF 的治療策略有限。HFpEF 的治療重點(diǎn)是控制癥狀,而不是降低發(fā)病率或死亡率。 然而,當(dāng)前有多項(xiàng)臨床研究表明,鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(sodium-glucose cotransporter 2,SGLT-2)抑制劑有望成為HFrEF 和HFpEF 的新型治療藥物。 SGLT-2 抑制劑的代表藥物有達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈、索格列凈等,目前已有多項(xiàng)大型臨床研究證明了這些藥物在心衰治療中有良好的應(yīng)用價(jià)值。

2 型糖尿病是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素,在臨床上,糖尿病合并心衰頗為常見(jiàn),中國(guó)住院心衰患者中合并糖尿病的占29.2%[3]。 相較于無(wú)糖尿病的心衰患者,合并糖尿病的心衰患者全因死亡率和心血管疾病死亡率更高[4]。 新型降糖藥SGLT-2抑制劑不依賴胰島素途徑,而是通過(guò)抑制近端腎小管SGLT-2 受體,減少鈉和葡萄糖的重吸收,引起糖尿、鈉尿和滲透性利尿。 2021 年歐洲心臟病學(xué)會(huì)(ESC)急慢性心衰診治指南推薦,HFrEF 患者可以應(yīng)用達(dá)格列凈和恩格列凈,以降低心衰住院和心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)[5]。 下文就SGLT-2 抑制劑治療心衰的潛在機(jī)制及臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑保護(hù)心血管的可能機(jī)制

1.1 改善心臟負(fù)荷狀況

SGLT-2 主要位于近端腎小管前部,完成對(duì)90%的濾過(guò)葡萄糖的重吸收。 研究表明,SGLT-2 抑制劑可降低2 型糖尿病及非糖尿病患者的腎臟最大葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)能力和腎小管重吸收葡萄糖的閾值,導(dǎo)致糖尿、鈉尿及滲透性利尿,有助于減少血漿容量,從而降低心室前負(fù)荷[6]。 間質(zhì)內(nèi)液體潴留和心輸出量減少引起動(dòng)脈充盈不足,是心衰的重要特征;而常規(guī)利尿劑治療會(huì)引起血容量減少,反而可能加重這種情況。 由于SGLT-2 抑制劑具有滲透性利尿的特殊機(jī)制,因此無(wú)電解質(zhì)水清除率更高,導(dǎo)致間質(zhì)液體清除率較血容量更高,對(duì)血容量、動(dòng)脈充盈及器官灌注的影響較常規(guī)利尿劑更小。 HALLOW 等[7]通過(guò)構(gòu)建數(shù)學(xué)模型,分析接受達(dá)格列凈或利尿劑布美他尼治療的健康受試者的血漿、尿樣相關(guān)數(shù)據(jù),預(yù)測(cè)出達(dá)格列凈導(dǎo)致間質(zhì)液容量的減少量是血容量減少量的兩倍,而布美他尼導(dǎo)致間質(zhì)液容量的減少量?jī)H為血容量減少量的78%。 GRIFFIN 等[8]研究顯示,恩格列凈可引起顯著的尿鈉排泄,使血容量減少,且未觀察到偏離目標(biāo)的電解質(zhì)消耗、腎功能障礙和神經(jīng)激素激活。 除了容量調(diào)節(jié)外,SGLT-2抑制劑還通過(guò)降低血壓、改善血管功能等途徑改善心室負(fù)荷狀況。 恩格列凈還能改善糖尿病患者的中心收縮壓和脈壓,降低心衰患者的肺動(dòng)脈壓[9-10]。 此外,SGLT-2 抑制劑可通過(guò)激活電壓依賴性鉀(Kv)通道和蛋白激酶G 引起血管擴(kuò)張,且不依賴于其他K+通道、cAMP/PKA 信號(hào)通路、Ca2+通道、細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度等[11]。

1.2 改善心肌能量代謝

有證據(jù)顯示,SGLT-2 抑制劑雖然有控制血糖的作用,但對(duì)2 型糖尿病患者心血管并發(fā)癥沒(méi)有顯著影響[12],由此便有研究者猜測(cè)SGLT-2 抑制劑可能通過(guò)其他代謝途徑發(fā)揮作用。 SGLT-2 抑制劑引起的尿糖降低了2 型糖尿病患者的血糖和胰島素水平,提高了胰高血糖素水平,促使代謝底物由糖類轉(zhuǎn)變?yōu)橹|(zhì),從而提高了酮體水平。 與葡萄糖或游離脂肪酸相比,酮體氧化產(chǎn)生三磷酸腺苷的效率更高,而SGLT-2 抑制劑引起的低水平高酮血癥,使β羥丁酸被心臟自由攝取并優(yōu)先氧化。 此外,SGLT-2抑制劑還能促進(jìn)心肌氧釋放,從而改善心肌能量代謝[13]。

1.3 改善心室重構(gòu)及心肌纖維化

心室重構(gòu)和心肌纖維化是心衰的主要終末途徑,多項(xiàng)研究提示SGLT-2 抑制劑參與了心室重構(gòu)。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)結(jié)果表明,相對(duì)于安慰劑組,恩格列凈組中HFrEF 和2 型糖尿病或前驅(qū)糖尿病患者的左心室體積顯著減小[14]。 有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,恩格列凈可改善高血壓心衰大鼠模型的血流動(dòng)力學(xué)和心臟纖維化[15]。 SGLT-2 抑制劑改善心肌纖維化的機(jī)制目前尚未完全闡明。 LEE 等[16]對(duì)心肌梗死大鼠的研究結(jié)果表明,SGLT-2 抑制劑可激活活性氮氧化物介導(dǎo)的STAT3 信號(hào)通路,增強(qiáng)M2 巨噬細(xì)胞的活化,引起肌成纖維細(xì)胞浸潤(rùn)和膠原沉積減少,減輕心肌纖維化。 KANG 等[17]在對(duì)人類心臟成纖維細(xì)胞的研究中發(fā)現(xiàn),恩格列凈可減弱轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1 誘導(dǎo)的成纖維細(xì)胞活性和細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑,從而發(fā)揮抗心肌纖維化的作用。

1.4 改善心腎效應(yīng)

慢性腎臟疾病對(duì)心血管事件終點(diǎn)和心衰的預(yù)后具有極其重要的影響。 除了血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑的標(biāo)準(zhǔn)治療外,心腎綜合征的治療長(zhǎng)期以來(lái)一直缺乏可以改善慢性腎臟疾病和心血管疾病患者預(yù)后的其他替代療法。而SGLT-2 抑制劑有望填補(bǔ)這方面的空白。 由于機(jī)體的自身調(diào)節(jié)作用,心衰患者的腎血流量顯著下降,引起腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(reninangiotensin-aldosterone system, RAAS)的激活,使腎臟出球小動(dòng)脈強(qiáng)烈收縮,腎小球?yàn)V過(guò)壓顯著升高。SGLT-2 抑制劑通過(guò)促進(jìn)鈉排泄,使流經(jīng)遠(yuǎn)曲小管致密斑的鈉濃度升高,從而引起入球小動(dòng)脈血管收縮,并抑制RAAS 的激活,減輕腎小球高濾過(guò)損傷,恢復(fù)受損的腎小球反饋機(jī)制。 大型臨床試驗(yàn)DAPA-CKD 結(jié)果顯示,SGLT-2 抑制劑達(dá)格列凈能顯著減少伴和不伴2 型糖尿病的慢性腎臟病患者的腎衰竭風(fēng)險(xiǎn),以及心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[18]。 對(duì)DAPA-CKD、DAPA-HF 和EMPEROR-Reduced 這三項(xiàng)大規(guī)模臨床試驗(yàn)的回顧性分析顯示,無(wú)論是否伴有糖尿病,SGLT-2 抑制劑均可改善慢性腎病和心衰患者的腎臟及心血管結(jié)局[19]。

1.5 改善心室舒張功能

心室舒張功能障礙是HFpEF 的重要特點(diǎn),越來(lái)越多的證據(jù)表明SGLT-2 抑制劑可改善心衰患者的心室舒張功能。 一項(xiàng)對(duì)184 例2 型糖尿病合并HFpEF 患者進(jìn)行的臨床研究顯示,應(yīng)用SGLT-2 抑制劑治療12 周后,經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖檢測(cè)發(fā)現(xiàn)患者的心室舒張功能得到改善[20]。 在對(duì)伴有左心室舒張功能不全的2 型糖尿病患者進(jìn)行的小型臨床研究中,與安慰劑組相比,SGLT-2 抑制劑組患者治療24周后心室舒張功能顯著改善[21]。 在HFpEF 患者中,冠狀動(dòng)脈微血管內(nèi)皮功能發(fā)生障礙,導(dǎo)致心肌一氧化氮(NO)生物利用度和蛋白激酶G(PKG)活性降低,從而造成左心室重構(gòu)和功能障礙。 KOLIJN等[22]研究發(fā)現(xiàn),在人和嚙齒類動(dòng)物的HFpEF 心肌中,經(jīng)恩格列凈治療后NO 的生物利用度增加,導(dǎo)致cGMP 水平升高和PKG 活性增強(qiáng),結(jié)果依賴于PKG的肌絲蛋白的磷酸化得以恢復(fù),從而改善了患者的心室舒張功能。

1.6 改善心臟離子穩(wěn)態(tài)

心肌細(xì)胞質(zhì)鈉離子及鈣離子濃度的升高,以及線粒體鈣離子濃度的降低,是心衰和心源性死亡的重要驅(qū)動(dòng)因素。 這是因?yàn)樾乃セ颊咝募〖?xì)胞內(nèi)鈉離子濃度的升高通過(guò)線粒體鈉鈣交換體促進(jìn)線粒體內(nèi)鈣離子的排出,從而影響了機(jī)體的能量供需匹配機(jī)制,并破壞了機(jī)體線粒體抗氧化防御系統(tǒng)。BERTERO 等[23]提出,SGLT-2 抑制劑可通過(guò)抑制肌膜鈉氫交換來(lái)降低衰竭心肌細(xì)胞的胞內(nèi)鈉負(fù)荷。 有研究表明,恩格列凈可抑制人心肌細(xì)胞鈉氫交換體(sodium/hydrogen exchanger,NHE)活性,降低細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度[24]。 但另一項(xiàng)研究顯示,SGLT-2 抑制劑不會(huì)抑制心臟NHE 活性,治療劑量甚至更大劑量的恩格列凈對(duì)細(xì)胞內(nèi)鈉離子濃度均不會(huì)造成影響[25]。 由于上述關(guān)于SGLT-2 抑制劑對(duì)心肌細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)影響的研究結(jié)果不一致,因此SGLT-2 抑制劑對(duì)NHE 的作用還有待進(jìn)一步研究。

2 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑在2 型糖尿病患者中的心血管結(jié)局研究

2015 年發(fā)表的EMPA-REG OUTCOME 研究是對(duì)7 020 例伴有心血管疾病的2 型糖尿病患者進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、雙盲的心血管安全性研究。 該研究將患者分為服用安慰劑組、服用10 或25 mg 恩格列凈組,其主要復(fù)合終點(diǎn)包括心血管死亡、非致命性心肌梗死及非致死性腦卒中;與安慰劑組相比,恩格列凈組的主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率顯著降低(HR=0.86,95%CI0.74 ~0.99,P=0.04),患者心衰住院和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)亦明顯降低[26]。

2017 年公布的Canvas 研究是一項(xiàng)評(píng)估SGLT-2抑制劑卡格列凈對(duì)2 型糖尿病患者心血管事件影響的大型臨床試驗(yàn)。 該研究納入了10 142 例有心血管高風(fēng)險(xiǎn)的2 型糖尿病患者,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,卡格列凈組患者的主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率降低14%(HR=0.86,95%CI0.75~0.97),心衰住院率降低33%(HR=0.67,95%CI0.52~0.87)[27]。

DECLARE-TIMI 58 研究評(píng)估了達(dá)格列凈對(duì)伴有心血管疾病的2 型糖尿病患者心血管結(jié)局的影響,其結(jié)果顯示,與安慰劑相比,達(dá)格列凈降低了心血管死亡率及心衰患者住院率[28]。 另有研究顯示,達(dá)格列凈降低了HFrEF 患者45%的心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)和41%的全因死亡率,降低了心衰患者再入院風(fēng)險(xiǎn)[29]。 DECLARE-TIMI 58 研究的一項(xiàng)亞組分析顯示,達(dá)格列凈使高危2 型糖尿病患者的房顫或心房撲動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)下降了19%(HR=0.81,95%CI0.68 ~0.95,P=0.009)[30]。

VERTIS CV 研究顯示,埃格列凈用于2 型糖尿病伴心血管疾病患者的治療可使心衰住院風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(HR=0.70,95%CI0.56 ~0.87)[31]。

3 鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2 抑制劑對(duì)心衰療效的臨床研究

DEFINE-HF 研究評(píng)估了達(dá)格列凈對(duì)伴和不伴2型糖尿病HFrEF 患者的療效,這項(xiàng)試驗(yàn)納入263 例受試者,隨機(jī)接受達(dá)格列凈或安慰劑治療,12 周后,接受達(dá)格列凈治療的患者健康狀況KCCQ-OS 評(píng)分顯著高于安慰劑組,且NT-proBNP 有臨床意義上改善者比例較安慰劑組更大,患者的健康狀況得到了改善[32]。 DAPA-HF 研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,達(dá)格列凈給伴或不伴糖尿病HFrEF 患者帶來(lái)的心衰惡化或心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)更低[33];達(dá)格列凈對(duì)于服用和未服用沙庫(kù)巴曲纈沙坦的患者同樣有效,聯(lián)合使用這兩種藥物可能進(jìn)一步降低HFrEF 患者的發(fā)病率和死亡率[34];在HFrEF 患者的常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)用達(dá)格列凈,可降低嚴(yán)重室性心律失常、心臟驟?；蜮赖陌l(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[35]。 EMPERORReduced 研究是一項(xiàng)評(píng)估恩格列凈在HFrEF 患者中療效和安全性的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn)研究,其結(jié)果表明,接受心血管治療指南心衰推薦治療(包括利尿劑、RAAS 抑制劑、腦啡肽酶抑制劑、β 受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑,以及必要時(shí)使用心臟裝置)的患者,無(wú)論其是否患有糖尿病,恩格列凈組的心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)均低于安慰劑組[36]。

到目前為止,還沒(méi)有找到可降低HFpEF 患者發(fā)病率和死亡率的確切有效的治療方法,但當(dāng)前的臨床研究提示SGLT-2 抑制劑有可能成為HFpEF 患者的新型治療藥物。 SOLOIST-WHF 研究表明,與安慰劑相比,索格列凈使糖尿病合并心衰患者的心血管死亡、因心衰住院和因心衰緊急就診風(fēng)險(xiǎn)明顯下降;亞組分析結(jié)果顯示,索格列凈能降低HFrEF 患者和HFpEF 患者的主要不良心臟事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)(LVEF <50% 組HR=0.72,95%CI0.56 ~0.94;LVEF≥50%組HR=0.48,95%CI0.27 ~0.86)[37]。最近公布結(jié)果的EMPEROR-Preserved 研究[38]是一項(xiàng)評(píng)估恩格列凈在HFpEF 患者中的療效和安全性的隨機(jī)、雙盲試驗(yàn),共納入5 988 例受試者;研究結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,恩格列凈可降低伴或不伴糖尿病HFpEF 患者的心血管死亡或因心衰住院的綜合風(fēng)險(xiǎn)(HR=0.79,95%CI0.69 ~0.90,P<0.001);恩格列凈組患者KCCQ-CSS 評(píng)分顯著改善(分別在12、32 和52 周增加1.03、1.24 和1.50,P<0.01)[39]。 PRESERVED-HF 研究顯示,達(dá)格列凈可以改善HFpEF 患者的健康狀況和運(yùn)動(dòng)功能[40]。 該研究共納入324 例HFpEF 患者,經(jīng)過(guò)12周治療后,達(dá)格列凈組比安慰劑組的KCCQ-CS 評(píng)分平均增加5.8 分(95%CI2.3 ~9.2,P=0.001),6 min步行試驗(yàn)平均增加20.1 m(95%CI5.6 ~34.7,P= 0.007)[40]。 但 目 前SGLT-2 抑 制 劑 對(duì)HFpEF 患者治療作用的臨床證據(jù)仍不夠充分。

值得一提的是,還有學(xué)者提出由于新型冠狀病毒對(duì)心臟和腎臟的攻擊與糖尿病有相似之處,因此SGLT-2 抑制劑未來(lái)可能在新型冠狀病毒肺炎(corona virus disease 2019, COVID-19)的臨床處置中發(fā)揮積極作用[41]。 DARE-19 研究是一項(xiàng)評(píng)估達(dá)格列凈針對(duì)COVID-19 患者呼吸衰竭的療效和安全性的多中心、大型臨床研究,其結(jié)果顯示,服用達(dá)格列凈的患者心血管和腎臟事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)低于安慰劑組,且患者對(duì)藥物的耐受性良好[42]。 但由于缺乏更多可靠數(shù)據(jù),SGLT-2 抑制劑對(duì)COVID-19 患者的療效和安全性還有待進(jìn)一步研究。

4 不良反應(yīng)

一項(xiàng)薈萃分析顯示,SGLT-2 抑制劑會(huì)導(dǎo)致生殖器感染(RR=3.56,95%CI2.84 ~4.46)、尿路感染(RR=1.06,95%CI1.00 ~1.12)、糖尿病酮癥酸中毒(RR=2.23,95%CI1.36 ~3.63)和血容量不足(RR=1.14,95%CI1.06 ~1.23)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[43]。 作為接受SGLT-2 抑制劑治療的糖尿病患者的嚴(yán)重不良事件,酮癥酸中毒的機(jī)制可能是由于SGLT-2 抑制劑引起機(jī)體血糖水平降低,導(dǎo)致機(jī)體代謝底物轉(zhuǎn)變所致。 一項(xiàng)多中心隊(duì)列研究結(jié)果證明了SGLT-2 抑制劑與酮癥酸中毒風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān),且以卡格列凈的不良反應(yīng)最顯著[44]。 SHI 等[45]研究表明,埃格列凈和達(dá)格列凈增加了2 型糖尿病患者的惡性腫瘤風(fēng)險(xiǎn),但SGLT-2 抑制劑與2 型糖尿病患者惡性腫瘤之間的關(guān)系目前尚不清楚。 此外,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局報(bào)道稱,服用SGLT-2 抑制劑后,少量病例出現(xiàn)生殖器及其周圍區(qū)域嚴(yán)重感染,這種嚴(yán)重的罕見(jiàn)感染被稱為“Fournier 壞疽”。

5 小結(jié)

心衰是由心功能不全引起的一種臨床綜合征,有很高的死亡率和再住院率,嚴(yán)重威脅全球數(shù)千萬(wàn)人的生命健康,但目前缺乏能有效改善心衰患者預(yù)后、降低病死率的治療手段,尤其是對(duì)HFpEF 患者。多項(xiàng)大型臨床研究表明,SGLT-2 抑制劑對(duì)HFrEF 患者(無(wú)論是否伴有糖尿病)有著明確的心血管益處,并且提示對(duì)HFpEF 可能也有良好的治療效果,有望成為首個(gè)改善其預(yù)后的治療手段。 隨著對(duì)SGLT-2抑制劑研究的不斷深入,其對(duì)心衰的作用機(jī)制和臨床療效將得到更進(jìn)一步的闡明。