丁鵬 仲海峰

藥物性肝損傷(DILI)的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣，近年來發(fā)病率逐年升高[1]。大多DILI患者癥狀較輕，僅表現(xiàn)為肝功能異常，但部分重度患者可出現(xiàn)肝細(xì)胞大量壞死，甚至引發(fā)急性或亞急性肝功能衰竭而危及生命[2]。目前臨床對藥物的肝毒性監(jiān)測不夠，對DILI缺乏客觀統(tǒng)一的診斷指標(biāo)和治療手段，重癥、膽汁淤積型或內(nèi)科治療效果不佳的患者，可考慮人工肝血液凈化治療[3]。雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)的中性大孔樹脂(HA330-Ⅱ)擁有大孔結(jié)構(gòu)和大表面積的廣譜吸附劑，通過范德華力和骨架分子篩吸附大分子毒素；離子交換樹脂(BS330)可通過靜電力和親脂性結(jié)合特性吸附膽紅素和膽汁酸，迅速去除有害物質(zhì)，凈化機(jī)體內(nèi)環(huán)境[4]。重癥DILI患者大多合并免疫功能損傷，可考慮采用糖皮質(zhì)激素(GCs)治療，但在治療時機(jī)、藥物類型、劑量和療程等方面尚存在爭議[5-6]。本研究采用DPMAS聯(lián)合GCs治療重癥DILI患者，觀察其對肝臟儲備功能、膽紅素反彈和疾病預(yù)后的影響。

資料與方法

一、一般資料

選擇2019年1月—2021年3月南通大學(xué)附屬海安醫(yī)院收治的DILI患者69例作為研究對象。診斷符合《藥物性肝損傷診治指南》中重度肝損傷的標(biāo)準(zhǔn)[7]，臨床分型參照國際醫(yī)學(xué)組織理事會(CIOMS)最新診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，DPMAS適應(yīng)證和治療方式參照《肝衰竭診治指南》(2018年版)[9]，GCs適應(yīng)證參照《藥物性肝損傷診治指南》。納入標(biāo)準(zhǔn)：①DILI肝功能損傷程度分級中3～4級患者；②RUCAM因果關(guān)系評分量表評分均>6分；③所有患者自愿參與本研究簽署知情同意書，通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：不符合DILI的常見潛伏期，其他原因?qū)е碌母螕p傷或伴有感染性、酒精性、非酒精性、自身免疫性、遺傳代謝性肝損傷者，惡性腫瘤、結(jié)核，嚴(yán)重心、腦、腎或其他疾病，孕婦及哺乳期婦女。剔除標(biāo)準(zhǔn)：治療過程中死亡，肝移植史，中途退出研究等。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法，結(jié)合GCs使用指征，將研究對象分為觀察組(n=31)和對照組(n=38)；2組患者的年齡、性別、DILI分級、肝細(xì)胞損傷型、終末期肝病模型(MELD)評分等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料的比較

二、研究方法

在常規(guī)措施治療的基礎(chǔ)上，觀察組采用DPMAS聯(lián)合GCs治療，對照組采用DPMAS治療。

(一)基礎(chǔ)治療 立即停止使用可疑導(dǎo)致肝損傷的藥物和排除可能的因素，進(jìn)行飲食和心理等生活干預(yù)。給予抗病毒、保肝、降酶、輸注白蛋白等護(hù)肝治療，積極處理各種并發(fā)癥。

(二)DPMAS治療 診斷后2～3 d開始DPMAS治療。用肝素鹽水預(yù)沖管路及吸附柱達(dá)到充分肝素化后密閉管路，建立循環(huán)血液管通路，根據(jù)病情及凝血功能調(diào)整肝素用量，調(diào)節(jié)血流速度80～150 mL/min，血漿分離速度20～24 mL/min，吸附時間120～180 min，吸附血漿2500～3000 mL，治療時間2～3 h，治療結(jié)束后靜推硫酸魚精蛋白。根據(jù)病情進(jìn)行2～6次DPMAS治療，間隔時間3～5 d。

(三)GCs治療 在DPMAS治療前1 d開始治療。第1～3 d分別采用80、60、40 mg的甲潑尼龍靜脈滴注，根據(jù)生化應(yīng)答情況調(diào)整治療方案[10]。快速應(yīng)答者劑量調(diào)整為20 mg/d，連用4 d后改為20 mg隔日1次，再持續(xù)1 周，療程為2 周。緩慢應(yīng)答者方案2周后繼續(xù)給與甲潑尼龍口服20 mg/d，每周遞減4 mg，持續(xù)2 周，總療程不超過8周。

三、觀察指標(biāo)

以治療前1 d為起點(diǎn)，出院為終點(diǎn)，觀察治療1周、2周、出院時后各項(xiàng)指標(biāo)變化。

(一)生化指標(biāo) 采集清晨空腹上肢靜脈血樣，預(yù)處理后使用全自動生化檢測儀檢測血清總膽紅素(TBil)、直接膽紅素(DBil)和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)等肝功能水平，并分析TBil、DBil變化趨勢。采用RD血液分析儀檢測凝血酶原總活動度(PTA)和凝血酶原時間(PT)等凝血功能指標(biāo)；酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和C-反應(yīng)蛋白(CRP)等炎性因子水平。

(二)肝臟儲備功能指標(biāo) 采用PDDG-3300K分析儀測定吲哚箐綠(ICG)15 min儲留率，分析肝臟循環(huán)血量，記錄MELD評分、DPMAS治療次數(shù)和平均血漿使用量等指標(biāo)。

(三)療效指標(biāo) 根據(jù)臨床癥狀、體征、檢驗(yàn)結(jié)果等數(shù)據(jù)，評定臨床療效，總有效率=顯效率+有效率[9]。觀察治療前后DILI分級的變化和治療后6個月的生存率。

(四)不良反應(yīng) 監(jiān)測和處理治療過程中的不良反應(yīng)。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。獨(dú)立和相關(guān)樣本計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料符合正態(tài)分布時采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布時采用兩獨(dú)立樣本非參數(shù)Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；采用多因素方差分析進(jìn)行事件、組間、交互分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、生化指標(biāo)的比較

治療前及出院時，2組的TBil、DBil、ALT、PTA、PT、IL-6、TNF-α和CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；兩組治療后各指標(biāo)水平均較治療前顯著改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后1周和2周時，觀察組的TBil、DBil、ALT、PTA、IL-6、TNF-α和CRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后兩組PT水平較治療前降低，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 2組生化指標(biāo)變化的比較 (±s)

續(xù)表2

二、肝臟儲備功能的比較

治療前后肝臟儲備功能、肝有效循環(huán)血量和MELD評分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組治療后的指標(biāo)顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組平均血漿使用量比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 2組肝臟儲備功能定量指標(biāo)的比較(±s)

三、臨床療效的比較

觀察組治療總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組的急性肝衰竭發(fā)生率和6個月生存率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 2組臨床療效的比較[n(%)]

四、DILI分級情況的比較

治療前，2組DILI分級情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組的DILI分級均較治療前顯著改善，觀察組改善程度高于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 2組DILI分級情況的比較[ n(%)]

五、安全性分析

觀察組發(fā)生肺部真菌感染1例(2.63%),泌尿系感染2例(5.26%),自發(fā)細(xì)菌性腹膜炎1例(2.63%),顏面、四肢和腳踝分別水腫3例(9.68%),胃腸道出血1例(3.23%)；對照組肝腎綜合征2例(5.26%)、深靜脈血栓1例(2.63%)、管路凝血1例(2.63%)、手足口唇麻木1例(2.63%)、導(dǎo)管相關(guān)感染1例(3.23%)、血壓下降2例(3.23%)。觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為9例(29.03%)，對照組為8例(21.05%)，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.585,P=0.445)。

討 論

DILI是由藥物理化性質(zhì)和宿主因素相互作用所誘發(fā)的肝臟損傷，也稱藥物性肝病，是藥品最常見、最嚴(yán)重不良反應(yīng)之一[10]。常規(guī)保肝治療對重度肝損傷療效欠佳，單獨(dú)應(yīng)用GCs對于重癥肝炎或肝衰竭患者效果有限，提倡與其他新型治療或藥物聯(lián)合應(yīng)用[11]。本研究參照不同版本用藥指南選擇激素遞減治療方案[7, 11]，并使之與DPMAS組合型人工肝治療方法聯(lián)合，從多種角度觀察其在重癥DILI中的療效及安全性。

本研究結(jié)果顯示，治療后2組的各項(xiàng)生化指標(biāo)均得到明顯改善，能準(zhǔn)確反映疾病轉(zhuǎn)歸中的生化指標(biāo)變化情況。治療后1 周和2 周時，觀察組的TBil、DBil、ALT、IL-6、TNF-α和CRP水平明顯低于對照組，PTA明顯高于對照組；治療后PT較治療前顯著降低，但2組之間無顯著差異。提示單純DPMAS和DPMAS聯(lián)合GCs方案均可有效緩解重癥DILI患者肝功能異常及機(jī)體微炎癥情況，且DPMAS在吸附過程中對血細(xì)胞破壞及凝血酶原丟棄不大，肝素的應(yīng)用使得凝血功能僅有輕微變化，激素遞減法對凝血功能亦無明顯影響。DPMAS聯(lián)合GCs方案更能在治療前期快速發(fā)揮臨床療效，這與部分專家觀點(diǎn)一致[12-13]。分析其原因，首先DPMAS能有效吸附肝臟代謝毒物，改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，減輕肝臟負(fù)擔(dān)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，避免其他器官組織的繼發(fā)性損害，對多種原因?qū)е碌哪懼俜e性肝病、肝功能衰竭具有良好治療效果和安全性[14-15]；其次GCs可通過抑制相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄，下調(diào)NLRP3炎性小體表達(dá)，達(dá)到抑制炎性作用，并能穩(wěn)定溶酶體膜，減輕門脈區(qū)和毛細(xì)膽管的非特異性炎癥，改善膽汁淤積，阻止或延緩免疫性肝損傷[16-17]。激素是目前應(yīng)用最廣泛的抗炎和免疫抑制劑，部分學(xué)者認(rèn)為早期小劑量激素對重癥DILI有一定療效[2-3, 5, 10, 18]。

DILI患者如果出現(xiàn)肝細(xì)胞大量壞死和膽汁淤積持續(xù)存在現(xiàn)象，治療后血清膽紅素重新分布，下降一段時間后可能會出現(xiàn)一定程度反彈。本研究顯示，聯(lián)合方案可在治療前期能更高效、快速清除血清TBil和DBil。本研究選擇在激素減量的時間節(jié)點(diǎn)監(jiān)測膽紅素水平，減量初期觀察組患者膽紅素水平輕微上升，繼而在小劑量激素維持過程中回落，波動不甚明顯，其總體水平仍低于對照組。提示聯(lián)合治療方案解毒功能平穩(wěn)，未因激素減量而有大幅度波動。這可能與DPMAS特異性吸附膽紅素同時也清除內(nèi)毒素和炎性因子，能較長時間維持膽紅素下降率有關(guān)[18]。

ICG以游離形式存在于肝細(xì)胞，隨膽汁排出，其水平不受代謝影響，臨床常用ICG排泄定量試驗(yàn)評估肝臟儲備功能，數(shù)值越高表示病情越重[19]。機(jī)體主要靠自身肝細(xì)胞的修復(fù)改善肝臟儲備功能。本研究結(jié)果顯示，兩種治療方案均可有效減緩或阻斷肝細(xì)胞持續(xù)損傷，為肝細(xì)胞再生創(chuàng)造條件。觀察組肝臟儲備功能相關(guān)指標(biāo)肝臟儲備功能、肝有效循環(huán)血量和MELD評分均顯著低于對照組，提示聯(lián)合治療為肝細(xì)胞自身修復(fù)創(chuàng)造了較有利環(huán)境，阻止病情進(jìn)一步惡化，但其具體原因尚不清楚。本研究共行DPMAS治療213次，平均3.1次/人，平均治療時間3.7周，提示聯(lián)合治療顯著節(jié)省了DPMAS應(yīng)用次數(shù)。

本研究中，觀察組于疾病早期根據(jù)生化學(xué)應(yīng)答采取個性化用藥聯(lián)合DPMAS方案，治療后總有效率為93.54%，臨床效果顯著優(yōu)于對照組總有效率73.68%，兩組急性肝衰竭發(fā)生率和治療后6個月生存率比較無明顯差異，提示聯(lián)合GCs治療具有一定的優(yōu)勢。從DILI嚴(yán)重程度分級的角度分析，觀察組緩解程度更為明顯。但GCs長期大劑量使用可促進(jìn)病毒復(fù)制，導(dǎo)致感染加重及出血等發(fā)生[20]。本研究中，觀察組患者發(fā)生肺部真菌感染1例，普通細(xì)菌感染2例，這說明GCs應(yīng)用有增加真菌感染的風(fēng)險，屬于常見的不良反應(yīng)。應(yīng)用激素5 d以上的患者出現(xiàn)了顏面、四肢或腳踝水腫，停藥或減量后好轉(zhuǎn)，提示激素和DPMAS治療重度DILI具有較高的安全性。

綜上所述，DPMAS聯(lián)合GCs治療重癥DILI患者，在改善臨床癥狀、DILI分級、肝臟儲備及生化指標(biāo)的程度方面明顯優(yōu)于單用DPMAS治療，并發(fā)癥處于可控范圍內(nèi)，與國內(nèi)專家報道一致[2]。但GCs應(yīng)用需要嚴(yán)格掌握適應(yīng)證，充分權(quán)衡治療獲益和可能不良反應(yīng)。研究不足之處在于，納入病例數(shù)較少，治療僅限于早期，未進(jìn)一步分析轉(zhuǎn)為急性肝衰竭的患者疾病走向，且忽略了激素對不同臨床分型的治療分歧，以上均需在今后的研究中進(jìn)一步驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。