陳明治療功能性便秘用藥規(guī)律研究*

石雪晶，陳明

北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029

功能性便秘(functional constipation，F(xiàn)C)是臨床上較為常見的胃腸道功能性疾病，一項多地區(qū)大樣本的調(diào)查顯示，F(xiàn)C發(fā)病率為6%[1]。隨著現(xiàn)代人飲食結(jié)構(gòu)改變、生活節(jié)奏加快、社會心理轉(zhuǎn)變，其發(fā)病率呈逐年增加趨勢。西醫(yī)治療功能性便秘多以瀉劑、促動力劑治療為主[2]，存在有效率低、停藥易反復(fù)等缺點，尤其是長期使用瀉劑易導(dǎo)致腸道黑變病，增加導(dǎo)致大腸癌的危險性[3]。中醫(yī)辨證論治，治病求本，日益探索出既可改善功能性便秘癥狀，又可緩解焦慮、急性心肌梗死、腦血管等并發(fā)癥的治法，具有不良反應(yīng)小、藥物依賴弱、遠(yuǎn)期療效顯著等優(yōu)點[4]。

陳明教授是首都名中醫(yī)，國家級重點學(xué)科中醫(yī)臨床基礎(chǔ)專業(yè)學(xué)術(shù)帶頭人，醉心中醫(yī)經(jīng)典，擅長用“辨證知機論”“古今接軌論”等學(xué)術(shù)思想治療內(nèi)外婦兒各科諸疾，在功能性便秘的臨床治療上頗有心得，療效顯著。本研究收集整理陳明教授治療功能性便秘的有效醫(yī)案，基于可視化性強、可進(jìn)行多維數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析的R軟件平臺，對病案中的處方進(jìn)行方劑頻次、藥物頻次、劑量、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類等分析，以期為功能性便秘的臨床用藥提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源選取2019年1月至2022年1月陳明教授于北京中醫(yī)藥大學(xué)國醫(yī)堂門診部、北京弘醫(yī)堂中醫(yī)醫(yī)院、北京豐臺醫(yī)星中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院診治的病案，共計125份，涉及患者69例，其年齡分布為8～88歲，其中8～35歲3例，36～59歲26例，60～88歲40例。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考功能性便秘的羅馬Ⅳ標(biāo)準(zhǔn)[2]。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華中醫(yī)藥學(xué)會脾胃病分會制定的《慢性便秘中醫(yī)診療共識意見》[3]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)①陳明教授開具口服中藥，且純中醫(yī)治療；②符合功能性便秘羅馬標(biāo)準(zhǔn)、中國慢性便秘診斷標(biāo)準(zhǔn)；③病案記錄完整，包括年齡、性別、癥狀、就診日期、處方等信息；④病案顯示復(fù)診或隨訪，療效確切且安全(具體標(biāo)準(zhǔn)如：服藥后大便次數(shù)增加或減少，或費力感減輕，或大便黏度減輕，或大便轉(zhuǎn)成形等)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)①主治病癥非功能性便秘或合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；②重復(fù)錄入的醫(yī)案。

1.5 數(shù)據(jù)錄入在如實記錄陳明教授診治病案的基礎(chǔ)上建立access數(shù)據(jù)庫，由多人核對輸入病案，再按照“便秘、二便不利、排便困難”等關(guān)鍵詞進(jìn)行病案檢索，依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)匯總病案樣本，隨后錄入到Excel表中，經(jīng)復(fù)查核對后建立本研究數(shù)據(jù)庫。

1.6 數(shù)據(jù)規(guī)范化依據(jù)《中華人民共和國藥典》[5]《中藥大辭典》[6]，對病案中的藥物名稱，以及藥物的四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行規(guī)范，形成兩份數(shù)據(jù)：一份標(biāo)明藥物的炮制方法，如炙紫菀、麩炒白術(shù)，用于藥物頻次、關(guān)聯(lián)規(guī)則、聚類的分析；一份不標(biāo)明炮制方法，統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)與《中華人民共和國藥典》目錄相對應(yīng)的中藥名，如將麩炒白術(shù)、白術(shù)統(tǒng)一為白術(shù)，以用于四氣、五味、歸經(jīng)的分析。兩份數(shù)據(jù)分析獨立開展，以期最大程度還原臨床所用藥物的情況。

1.7 數(shù)據(jù)分析方法采用R軟件(Version：4.1.2)進(jìn)行描述性統(tǒng)計和數(shù)據(jù)挖掘。描述性統(tǒng)計包括方劑頻次、中藥頻次、劑量等，數(shù)據(jù)挖掘采用關(guān)聯(lián)規(guī)則和聚類分析。

2 結(jié)果

2.1 常用方劑頻次統(tǒng)計結(jié)果顯示，在全部125個病案的處方中，使用頻次≥4次的方劑有11首，見表1。

表1 方劑使用情況統(tǒng)計(頻次≥4次)

2.2 藥物類別與頻次統(tǒng)計結(jié)果顯示，所有病案處方中共包含123味中藥，其中使用頻次≥17次的高頻中藥有24味，共使用1 284次，占比達(dá)81.63%；高頻藥物中，補虛藥占全部藥物的31.21%，理氣藥占比為35.28%，通便藥占比為15.19%；使用頻次排名前10位的藥物依次為：白術(shù)、烏藥、焦檳榔、枳殼、瓜蔞、黃芪、肉蓯蓉、當(dāng)歸、玄參、白芍、火麻仁，有8味中藥屬于功效排名位于前列的補虛藥、理氣藥，見表2。

表2 高頻藥物類別及分布情況(頻次≥17次) (次)

2.3 高頻藥物劑量對高頻藥物的使用劑量進(jìn)行統(tǒng)計[7]，對部分結(jié)果進(jìn)行展示，見圖1。白術(shù)、黃芪等健脾益氣藥的平均使用劑量最大，多為40～60 g，瓜蔞、烏藥、枳殼等行氣導(dǎo)滯藥的平均使用劑量較小，多為10～30 g，苦杏仁、紫蘇葉等開宣肺氣藥的平均使用劑量最小，多為4～10 g。

圖1 部分高頻藥物劑量展示圖

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析在Rstudio中運用Apriori算法，對高頻中藥(頻次≥17次)進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析。以支持度為橫坐標(biāo)，選定其最小值為0.3，以置信度為縱坐標(biāo)，最小值設(shè)為0.8，以點的顏色深淺區(qū)分提升度的大小，最小值為1(提升度>1即代表二者有相關(guān)性，圓點的顏色越深，表示關(guān)聯(lián)性越強)，對處方中的藥物繪制散點圖，見圖2?？梢娪?13對符合要求的藥物組合。繪制藥對組合矩陣圖，可看出lift值較高的組合以補虛藥、理氣藥為主，詳見圖3。

圖2 基于Apriori算法，支持度>0.3的藥物的置信度與lift值

圖3 基于Apriori算法，支持度>0.3、置信度>0.8的lift值較高的相關(guān)組合

在支持度為0.5，置信度為0.8的條件下，共挖掘出55對核心藥物組合，對二階、三階、四階規(guī)則下的藥物組合進(jìn)行展示，當(dāng)關(guān)聯(lián)規(guī)則>20條時，只取前20條結(jié)果[8]。最終得到二階規(guī)則14組，按置信度降序排列；三階規(guī)則20組，四階規(guī)則10組，二者均按支持度降序排列，詳見表3、表4、表5。(例如，“枳殼-白術(shù)，置信度為0.704，支持度為0.957”，表示枳殼與白術(shù)同時出現(xiàn)的概率為95.7%，枳殼出現(xiàn)時白術(shù)出現(xiàn)的概率為70.4%。焦檳榔，烏藥，枳殼-白術(shù)，支持度為0.608，置信度為1，表示4味藥同時出現(xiàn)的概率為60.8%，前3味藥出現(xiàn)時，第4味藥一定會出現(xiàn)。)

表3 基于Apriori算法支持度>0.5、置信度>0.8的二階關(guān)聯(lián)規(guī)則

表4 基于Apriori算法支持度>0.5、置信度>0.8的三階關(guān)聯(lián)規(guī)則

表5 基于Apriori算法支持度>0.5、置信度>0.8的四階關(guān)聯(lián)規(guī)則

R語言可通過網(wǎng)狀圖將數(shù)據(jù)挖掘的結(jié)果直觀地展示出來，如圖4、圖5所示，當(dāng)支持度逐漸增加時，藥物數(shù)量逐漸減少，進(jìn)而顯示出核心藥物的組合。當(dāng)支持度>0.7時，可看出核心藥物組合為白術(shù)、枳殼、焦檳榔、烏藥。

圖4 基于Apriori算法，支持度>0.5的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則整體構(gòu)圖分析

圖5 基于Apriori算法，支持度>0.7的藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則整體構(gòu)圖分析

2.5 聚類分析運用K-means算法對使用頻次≥17次的24味高頻中藥進(jìn)行聚類分析，結(jié)果見圖6。聚類一方為麻黃、苦杏仁、桔梗、紫蘇葉、升麻、決明子、大黃、枳實、厚樸、炒萊菔子；聚類二方為地黃、玄參、麥冬、火麻仁；聚類三方為枳殼、白術(shù)、焦檳榔、黃芪、烏藥、瓜蔞；聚類四方為當(dāng)歸、白芍、川牛膝、肉蓯蓉。

圖6 K-means聚類結(jié)果

運用silhouette函數(shù)根據(jù)聚類的結(jié)果繪制輪廓圖，檢查聚類結(jié)果是否合理，見圖7，未見負(fù)值，聚類合理。

圖7 運用silhouette函數(shù)繪制輪廓圖

3 討論

功能性便秘，以排便困難、排便次數(shù)減少或排便不盡感為主要癥狀[2]，為現(xiàn)代西醫(yī)病名，中醫(yī)將其歸為“便秘”“后不利”“大便難”“脾約”“秘結(jié)”等范疇。

3.1 以補立論，寓通于補本文將病案中治療功能性便秘的高頻藥物分為三大類：補虛藥(健脾益氣藥、滋陰養(yǎng)血藥)、理氣藥(行氣導(dǎo)滯藥、開宣肺氣藥)、通便藥(潤燥通便藥、瀉下通便藥)。統(tǒng)計結(jié)果顯示，補虛藥與理氣藥占全部藥物的比重最高，均超過1/3，通便藥占比最少，僅占1/6左右。陳明教授認(rèn)為，功能性便秘具有病程較長、病癥易反復(fù)、病因多虛實夾雜、患者年齡偏大的臨床特點，故臨證時應(yīng)辨明不同病程中的虛實，靈活地將補虛藥與理氣藥作為主力配伍使用，尤宜注重補虛這一關(guān)鍵點，以達(dá)到便通而不傷正氣之功。若燥屎已成，當(dāng)用則用是通便藥的正途，切不可貪一時瀉下之快，而頻頻用大黃等瀉下通便藥，只會造成通而復(fù)結(jié)，屢通屢結(jié)，徒傷正氣之結(jié)局。

3.1.1 健脾益氣，行氣導(dǎo)滯據(jù)臨床觀察可知，部分功能性便秘患者以排便費力、便質(zhì)不干為主要癥狀，其病機主要為脾氣虛弱，無力推動大便下行。大便滯于腸內(nèi)，又易使無形之氣與有形之便交織，加重氣虛之證，便更不得下。故陳明教授臨證多將健脾益氣藥與行氣導(dǎo)滯藥相使而用，補上以通下，高頻藥物的功效統(tǒng)計結(jié)果顯示二者合計占比高達(dá)36.43%。位居方劑使用頻次第1位的枳術(shù)丸正是此思路的體現(xiàn)。枳術(shù)丸原載于《脾胃論》，白術(shù)二兩為君，枳實一兩為臣。因枳殼與枳實性味歸經(jīng)相同，但枳實行氣破氣之力較大，恐傷正氣，故陳明教授常用行氣之力較為溫和的枳殼，遇氣滯重者則易枳殼為枳實，所謂“有故無殞，亦無殞也”。當(dāng)支持度>0.7、置信度>0.8時，關(guān)聯(lián)規(guī)則的網(wǎng)狀圖可見，枳殼、白術(shù)、焦檳榔、烏藥為核心藥物組合，亦驗證了枳殼與白術(shù)極強的關(guān)聯(lián)性。

當(dāng)支持度>0.5時，可擴展出更多符合臨床應(yīng)用的藥物組合。據(jù)二階、三階、四階的關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，枳殼、白術(shù)、黃芪、烏藥、焦檳榔、瓜蔞6味藥，不論何種組合，皆呈現(xiàn)出具有較強的關(guān)聯(lián)性，且都可從醫(yī)理做出合理解釋。如黃芪-白術(shù)，此組合均為補氣藥，共用可增強健脾益氣之功，中氣足則排便有力；黃芪、白術(shù)-焦檳榔，此組合為補氣藥配伍理氣藥，既補益中氣，使其推動有力，又專下腸胃之積，通補結(jié)合；白術(shù)、黃芪、焦檳榔-烏藥，此組合甘溫能補，辛溫能散，烏藥既可助焦檳榔疏散凝滯，又可溫腎散寒，使其溫中有通，二便得利。聚類結(jié)果顯示，聚類三方即由枳殼、白術(shù)、黃芪、烏藥、焦檳榔、瓜蔞組成。陳明教授將其命名為加味枳術(shù)丸，白術(shù)、黃芪專于補益脾氣，枳殼、烏藥、焦檳榔、瓜蔞專于行氣導(dǎo)滯，兩類藥相使而用，可達(dá)便通而不傷正氣之功，是補益脾氣，兼以行氣導(dǎo)滯思路的最佳體現(xiàn)。

辨證精準(zhǔn)，配伍已明的前提下，藥物的劑量亦是處方是否能起效的關(guān)鍵[9]。劑量統(tǒng)計結(jié)果顯示，白術(shù)、黃芪作為補氣藥，平均用量較大，分別為58 g、48 g。瓜蔞、烏藥、枳殼、焦檳榔作為理氣藥，平均用量較小，分別為29 g、27 g、14 g、12 g。可見補氣藥的用量多倍于理氣藥，再次驗證部分功能性便秘以氣虛為本，氣滯為輔的病機。陳明教授用大劑量的補氣藥配伍小劑量的理氣導(dǎo)滯藥，佐以小劑量的潤燥滑腸藥，寓通于補，亦證明依照特定劑量配伍的聚類三方才能發(fā)揮其功效。此外，臨床與實驗研究表明，大量白術(shù)可促進(jìn)腸道蠕動，且白術(shù)配伍枳實等理氣藥通便效果尤佳[10-12]，為本研究結(jié)論提供支持。

3.1.2 滋陰養(yǎng)血，潤燥通便臨證可見，部分功能性便秘以便質(zhì)干而難下為特點，其病機多責(zé)之于腸燥津虧，亦夾雜肝腎之陰不足及脾陰不足。從這一類病機切入，陳明教授常將滋陰養(yǎng)血藥與潤腸通便藥配伍使用，滋陰以潤腸，高頻藥物的功效統(tǒng)計結(jié)果顯示二者合計占比高達(dá)33.06%。聚類四方：當(dāng)歸、白芍、川牛膝、肉蓯蓉，由濟川煎化裁而成，此方可滋肝腎之陰，又可溫補腎陽，從源頭增津液與氣力，使大便濡潤易下。其中，白芍位于藥物頻次統(tǒng)計第10位，亦可滋養(yǎng)脾陰。脾陰本質(zhì)為營，《素問·宣明五氣》云：“脾藏營?！卑咨?jǐn)繝I陰而益營氣，實為補脾陰之要藥[13]。麻子仁丸即是用白芍功專補養(yǎng)脾陰，再與小承氣、火麻仁、杏仁相合，共奏瀉胃熱、養(yǎng)脾陰、潤腸燥之功，標(biāo)本同治[14]。聚類二方：地黃、玄參、麥冬、火麻仁，由增液湯加火麻仁組成，可直接增加腸腑津液以通便。故臨床若見大便費力難下且質(zhì)干，可將聚類二方和四方加減化裁使用，即在滋肝腎之陰或滋脾陰的基礎(chǔ)上合用潤腸通便藥，亦可與聚類三方相合，氣陰皆補，更易奏效。此外，臨床與實踐研究表明，以增液湯或濟川煎為底方治療津枯腸燥型的老年功能性便秘效果肯定[15-16]。

3.2 重視宣通，提壺揭蓋中西醫(yī)對功能性便秘的病位認(rèn)知較為一致，均認(rèn)為病位在腸道，西醫(yī)多采用直接作用于腸道的療法[2]，但中醫(yī)認(rèn)為肺與大腸相表里，臟腑相通，可上宣肺氣以通便，即所謂“提壺揭蓋”之法，體現(xiàn)了中醫(yī)整體觀的思維模式。臨床上，陳明教授將宣肺藥加入行氣導(dǎo)滯藥與通便藥中，宣上從而通下。如聚類一方：麻黃、苦杏仁、桔梗、紫蘇葉、升麻、炒萊菔子、枳實、厚樸、大黃、決明子，前5味均歸肺經(jīng)，用量較小，多為4～10 g，取其清輕宣降肺氣之功；后5味多歸脾胃、大腸經(jīng)，直接作用于病位，行氣導(dǎo)滯以通便，用量多為8～15 g。

聚類一方中麻黃、杏仁為宣降肺氣的經(jīng)典組合，源于《傷寒論》中的麻黃湯，后世《太平惠民和劑局方》將其化裁為三拗湯，去桂枝，只取麻黃、杏仁、甘草三味，使其更專注于宣降肺氣。大黃、厚樸、枳實三味藥則因病機的不同被賦予不同的劑量，若燥屎初結(jié)腸胃，則應(yīng)瀉熱通腑，行氣導(dǎo)滯，用小承氣湯，以大黃為君且用量較大；若氣滯較重，腹?jié)M疼痛，則應(yīng)著重行氣通腑，運用厚樸三物湯，厚樸為君且用量較大。方劑統(tǒng)計結(jié)果可見，陳明教授多用厚樸三物湯以理氣消滯，少用小承氣湯以瀉下通結(jié)，暗合通便藥使用較少之結(jié)論。臨證若見大便費力難解且質(zhì)干，可用此聚類一方加減；若大便排出困難，但質(zhì)不干或黏滯不爽者，則可臨證化裁麻黃湯合聚類四方的加味枳術(shù)丸[17]。

3.3 選藥精當(dāng)，一藥多用功能性便秘病位在腸，但其病機復(fù)雜，多非一臟一腑之病，臨床用藥若能在抓主癥的基礎(chǔ)上，選取一藥多功的藥物，既能提高用藥的準(zhǔn)確性，增強療效，又可減輕患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。據(jù)頻次結(jié)果分析可見，烏藥、瓜蔞居于前5位，陳明教授臨證喜用二者，主要因其一藥多功，可治主癥，可緩兼證。其中烏藥味辛而溫，溫則能補，辛則能散，一可溫補腎陽，命門火旺則大便蠕動加快，同時加強腎陽蒸化之力，使津液分布有度，減小便之頻，增大便之液；二可疏通氣機，行氣散結(jié)，理胃腸之氣滯。瓜蔞可滑腸以通便，亦可清肺胃之熱而化痰，利氣散結(jié)以通胸膈痹塞。

綜上，陳明教授認(rèn)為補虛藥與理氣藥應(yīng)作為治療功能性便秘的主力，以補立論，寓通于補，其中健脾益氣藥多與行氣導(dǎo)滯藥相使而用，前者劑量偏大，后者劑量偏??；滋陰類藥物除潤腸通便藥外，應(yīng)注重使用滋補臟腑之陰的藥物，如入肝腎之陰、脾陰的藥物。因肺與大腸相表里，故從整體論治，運用提壺揭蓋法宣上通下亦是常法。同時，選藥時考慮一藥多用，亦是治療中的點睛之筆。本研究的不足之處在于，納入的樣本量有限，研究結(jié)論需要更大的樣本量進(jìn)行驗證。另外，未能將癥狀與藥物進(jìn)行直接關(guān)聯(lián)分析，故后續(xù)需進(jìn)行更深層次的數(shù)據(jù)挖掘，以期更好地為臨床治療功能性便秘提供參考。