沈潔淼，王守林

南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院現(xiàn)代毒理學(xué)教育部重點實驗室，江蘇 南京 211166

空氣污染是引發(fā)疾病和過早死亡的最重要環(huán)境誘因，已成為威脅人類健康的全球公共衛(wèi)生問題，根據(jù)全球疾病負擔(dān)分析，2019 年空氣污染導(dǎo)致667 萬人過早死亡［1］。肺部是吸入空氣污染物的第一接觸點和第一道防線，空氣污染物常導(dǎo)致嚴重的間質(zhì)性肺病。特發(fā)性肺纖維化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是最常見的間質(zhì)性肺病，多發(fā)生在老年人，其特征表現(xiàn)為肺實質(zhì)破壞、細胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）沉積及不可逆的肺功能下降，進而導(dǎo)致呼吸衰竭并最終死亡。IPF預(yù)后差，診斷后的中位生存期通常為2.5～3.5年［2］。IPF患者伴隨著巨大的身體、心理和社會經(jīng)濟負擔(dān)，且隨著全球人口老齡化，IPF 對患者和醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域提出了更大的挑戰(zhàn)。IPF發(fā)病是基因-環(huán)境之間復(fù)雜相互作用的結(jié)果，環(huán)境危險因素與IPF 發(fā)病密切相關(guān)。歐洲的一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，長期暴露于空氣污染可顯著增加IPF 的發(fā)病風(fēng)險［3］。暴露于各種有害刺激引起的肺泡上皮慢性、重復(fù)性、亞臨床微損傷常導(dǎo)致易感個體隨后出現(xiàn)肺泡Ⅱ型上皮細胞（alveolar type Ⅱepithelial cells，AT2）功能障礙，這是IPF致病的啟動和核心過程［4］。明確AT2細胞在空氣污染致IPF發(fā)生發(fā)展中的作用和機制，可為空氣污染致IPF的潛在干預(yù)靶點及效應(yīng)損傷應(yīng)對措施提供依據(jù)和線索。

1 空氣污染與IPF的發(fā)病風(fēng)險

1.1 空氣顆粒污染物

空氣顆粒污染已是全球疾病負擔(dān)中重要的環(huán)境因素。大氣顆粒物水平的增加影響IPF的發(fā)病與病程。二氧化氮（nitrogen dioxide，NO2）和臭氧（ozone，O3）是顆粒物的重要成分，主要來源于交通污染，NO2濃度每增加10 μg/m3，IPF 的發(fā)病率增加7.93%；盡管目前暫未發(fā)現(xiàn)O3與IPF 發(fā)病的相關(guān)性，但O3可促進IPF 急性加重［5-6］。二氧化硫（sulfur dioxide，SO2）和多環(huán)芳烴（polycyclic aromatic hydrocarbons，PAHs）是常見的燃煤污染物，是霧霾發(fā)生的重要因素。研究發(fā)現(xiàn)，SO2慢性暴露可致小鼠肺纖維化，而苯并［a］芘（benzo［a］pyrene，BaP）和SO2聯(lián)合暴露可增強SO2促纖維化效應(yīng)［7］，提示空氣顆粒物是IPF 的重要觸發(fā)因素。此外，來自美國和法國的隊列研究表明，短期暴露于空氣顆粒物與IPF 肺功能加速下降有關(guān)［8-9］。

1.2 香煙煙霧

香煙煙霧是室內(nèi)重要污染物，被公認為是導(dǎo)致IPF 的危險因素［10］。流行病學(xué)研究表明，當前和曾經(jīng)吸煙者發(fā)生IPF 的風(fēng)險高于從不吸煙者，當前吸煙者的風(fēng)險更高。吸煙與IPF 間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，每日吸煙量越大、吸煙時間越長，IPF 的患病風(fēng)險越高［11］。即使在戒煙多年后，曾經(jīng)吸煙仍然是偶發(fā)性IPF 發(fā)展的重要風(fēng)險因素［12］。與非吸煙者相比，吸煙者會在更年輕時患上IPF，有吸煙史的IPF患者生存期更短［13］。二手煙也是IPF的重要危險因素，可使IPF 風(fēng)險增加2倍［14］。此外，出生前母親吸煙的人群患IPF風(fēng)險會增加1.4倍，這可能與生命早期宮內(nèi)暴露有關(guān)［15］。

1.3 工作場所的空氣污染

職業(yè)暴露是呼吸系統(tǒng)疾病負擔(dān)的重要貢獻者。美國胸科學(xué)會/歐洲呼吸病學(xué)會（ATS/ERS）最近的一份聲明顯示，吸入性工作場所暴露增加了非惡性呼吸系統(tǒng)疾病的負擔(dān)，其中，IPF的人群歸因分值（population attributable fraction，PAF）高于10%（為26%）。對來自11 項研究（總共1 229 例IPF 病例）的PAF分析發(fā)現(xiàn)，二氧化硅為3%，木塵為4%，金屬粉塵為8%，VGDF（蒸汽、氣體、粉塵、煙霧）為26%［16］。一項來自IPF的職業(yè)和環(huán)境危險因素的病例對照研究發(fā)現(xiàn)，可吸入粉塵IPF 風(fēng)險增加1.4倍，石棉增加1.6倍［14］。

1.4 空氣微生物污染

空氣微生物特別是病毒吸入，易導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生和急性惡化。盡管呼吸道病毒感染與IPF發(fā)生之間的直接關(guān)系尚未完全確定，但來自先前的嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）和中東呼吸綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的證據(jù)表明，冠狀病毒感染存在異常的肺纖維化后遺癥［17-18］。近兩年，SARS-CoV-2 在全球大流行，截至2022 年5月，已累計確診超過5.2 億COVID-19（corona virus disease 2019）病例。SARS-CoV-2 與先前的SARS-CoV 有79%的序列同源性，因而也可能會出現(xiàn)類似的嚴重的肺纖維化后果［19-20］。SARS-CoV-2 病毒感染可導(dǎo)致31%的COVID-19 感染者出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）［21］，而肺纖維化是ARDS 常見的并發(fā)癥。嚴重或危重的COVID-19 病例康復(fù)患者中，約三分之一的胸部CT 掃描顯示肺纖維化病變［22］。對COVID-19住院患者出院2個月后的肺部CT分析，發(fā)現(xiàn)約52%的患者顯示出廣泛的纖維化［23］。由于SARS-CoV-2 流行時間長，波及范圍大，感染人數(shù)多，因而感染SARS-CoV-2后形成的肺纖維化后遺癥，會逐漸成為全球嚴重的疾病和經(jīng)濟負擔(dān)，值得廣泛關(guān)注。此外，最近的一項Meta 分析指出，一些病毒感染可顯著增加IPF 的風(fēng)險（OR：3.48，95%CI：1.61～7.52），包括巨細胞病毒、人類皰疹病毒7和人類皰疹病毒8等［24］。

2 AT2細胞與IPF的發(fā)生發(fā)展

在正常肺中，肺泡Ⅰ型（alveolar type Ⅰepithelial cell，AT1）細胞覆蓋近95%的肺泡表面，主要參與肺泡和毛細血管間的氣體交換。肺泡Ⅱ型（AT2）細胞可以分泌表面活性劑，從而降低表面張力以促進呼吸，并以兼性祖細胞的作用而聞名，能夠自我更新并在穩(wěn)態(tài)和再生修復(fù)過程中產(chǎn)生AT1 細胞［25］。在IPF 肺中，AT2 細胞存在廣泛的更新能力受損，吸煙和細顆粒物（particular matter 2.5，PM2.5）污染等引起的衰老、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（endoplasmic reticulum，ER）應(yīng)激、端?？s短等共同作用，最終導(dǎo)致AT2細胞無法有效修復(fù)受損的上皮細胞，由此促進IPF 的發(fā)生發(fā)展。此外，當AT2 細胞功能障礙時，不能產(chǎn)生足夠的表面活性蛋白，肺泡上皮細胞會因機械張力增加而面臨繼發(fā)性損傷，這會加劇上皮細胞耗竭并觸發(fā)AT2中的促纖維信號，以及抑制AT2細胞分化為AT1，擾亂肺再生過程，形成惡性循環(huán)［26］。

2.1 IPF啟動期

各種內(nèi)在（如遺傳）和外在（如感染、香煙煙霧和空氣污染等）因素刺激，會產(chǎn)生脆弱的AT2 細胞群，脆弱的AT2細胞受到反復(fù)的刺激會發(fā)展成嚴重的功能障礙。盡管AT1和AT2細胞均容易受到環(huán)境因素作用而損傷，但由于AT2細胞功能障礙使得受損的AT1 難以修復(fù)，因而在IPF 中發(fā)揮更重要的作用。香煙煙霧或PM2.5里含有復(fù)雜的混合物，包括一些重金屬和氮氧化物等，易形成自由基，進而攻擊AT2 細胞，導(dǎo)致AT2 細胞凋亡或發(fā)生ER 應(yīng)激。此外，吸入的SARS-CoV-2 病毒顆粒首先在鼻黏膜上沉積，隨后擴展到肺泡是導(dǎo)致COVID-19 患者病情嚴重和發(fā)生肺纖維化的主要原因［27］。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（angiotensin converting enzyme 2，ACE2）和跨膜絲氨酸蛋白酶2（transmembrane serine protease 2，TMPRSS2）受體是SARS-CoV-2 的靶點［28］，盡管單細胞RNA測序（single cell RNA sequence，scRNAseq）顯示只有一小部分AT2 細胞（1%～3%）檢測到ACE2，但在肺泡內(nèi)仍是AT2 細胞主要表達ACE2 和TMPRSS2［29］，并且發(fā)現(xiàn)AT2 細胞中的ACE2 表達隨年齡增長而增加，這可能是老年人特別容易感染SARS-CoV-2 的重要原因［30］。在AT2 細胞內(nèi)檢測到SARS-CoV-2 抗原，證實了AT2 細胞確實可被感染［31］。先前研究報告顯示，2003年的SARS-CoV易感染AT2 細胞但不感染AT1 細胞，對AT1 細胞的廣泛損害可能是由于感染后的強烈炎癥反應(yīng)所致，而不是直接感染［32］，SARS-CoV-2 與之也類似，AT2 細胞似乎優(yōu)先被感染［33］。根據(jù)對SARS-CoV和流感的研究，AT2 細胞可以在病毒感染后啟動先天宿主反應(yīng)，通過分泌多種炎性細胞因子和趨化因子來招募和激活免疫細胞，最終導(dǎo)致功能性表面活性劑喪失、炎癥細胞流入以及AT1細胞受損［27］。

2.2 IPF激活期

功能失調(diào)的AT2 細胞可引發(fā)與免疫細胞，特別是巨噬細胞間的串擾，既可以放大初始損傷事件，又可以促進間充質(zhì)擴張。肺內(nèi)巨噬細胞主要分為肺泡巨噬細胞（alveolar macrophages，AMs），包括組織駐留肺泡巨噬細胞（tissue-resident alveolar macrophages，TR-AMs）、單核細胞衍生肺泡巨噬細胞（monocyte-derived alveolar macrophages，Mo-AMs）以及間質(zhì)巨噬細胞（interstitial macrophages，IMs）。研究發(fā)現(xiàn)，Mo-AMs 通常促進傷口修復(fù)，在IPF 中持續(xù)存在并有助于纖維生態(tài)位的形成［34］。失調(diào)的肺泡上皮修復(fù)與Mo-AMs 激活間存在聯(lián)系，AT2 細胞分泌的MCP-1 可以促進Mo-AMs 在肺內(nèi)的募集和激活。體內(nèi)外模型證明了AT2細胞MCP-1/CCL2分泌在肺纖維化中的重要性，并證實了Mo-AMs 的促纖維化作用。當發(fā)生感染或損傷時，單核細胞進入肺泡腔并發(fā)育成Mo-AMs，通過基因敲除caspase 8（單核細胞分化為Mo-AMs所必需的基因），發(fā)現(xiàn)Mo-AMs而不是TR-AMs 是肺纖維化發(fā)展所必需的［35-36］。綜上，Mo-AMs被募集到肺中以響應(yīng)組織損傷，而AT2細胞的損傷促進了Mo-AMs在肺內(nèi)的募集和激活。

2.3 IPF纖維化期

成纖維細胞是組織衍生的間充質(zhì)細胞，其核心功能是分泌ECM。在IPF 的發(fā)病過程中，活化的成纖維細胞分泌促纖維化介質(zhì)以增強纖維化環(huán)境，導(dǎo)致ECM 的過度產(chǎn)生和向肌成纖維細胞的分化。與成纖維細胞相比，肌成纖維細胞在受損組織中存活時間更長，分泌更多的ECM［37］。目前認可的說法是，反復(fù)的AT2細胞損傷引起AT2細胞功能障礙，失調(diào)的肺泡生態(tài)位持續(xù)釋放大量促纖維因子，刺激成纖維細胞向肌成纖維細胞分化和ECM沉積，損傷修復(fù)異常導(dǎo)致瘢痕形成和肺結(jié)構(gòu)復(fù)雜性的進行性喪失，最終導(dǎo)致氣體交換功能紊亂和明顯的肺纖維化表型［38］。

綜上，AT2 細胞功能障礙已成為包括IPF 在內(nèi)的彌漫性實質(zhì)肺病的重要過程。AT2細胞作為合成表面活性劑和維持肺泡穩(wěn)態(tài)的肺細胞群，與其他遠端肺細胞間存在質(zhì)量控制網(wǎng)絡(luò)，以應(yīng)對異常失調(diào)帶來的挑戰(zhàn)。在外在環(huán)境因素反復(fù)刺激下，功能失調(diào)的AT2 細胞表現(xiàn)出異常的分子特征，包括ER 應(yīng)激和衰老等，并與免疫細胞和間充質(zhì)細胞之間異常通訊，最終驅(qū)動下游纖維化重塑。

3 AT2 細胞介導(dǎo)的空氣污染致肺纖維化過程的主要機制

氧化應(yīng)激是最常見的促纖維化因素，是IPF 發(fā)病機制中的重要途徑。香煙煙霧、PM2.5或病毒等損傷AT2 細胞，引起氧化應(yīng)激增加，刺激活性氧（reactive oxygen species，ROS）產(chǎn)生，進而可能影響各種促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的激活［10，39］。除了經(jīng)典的氧化應(yīng)激機制外，功能障礙的AT2細胞還可通過下列機制發(fā)揮促纖維化作用。

3.1 上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（epithelial-mesenchymal transformation，EMT）

EMT是重要的生物學(xué)過程，表現(xiàn)為上皮細胞失去細胞-細胞粘附和頂端-基底極性的特征，并獲得遷移、侵襲和產(chǎn)生ECM成分的間充質(zhì)特征［40］。EMT已被公認為IPF 纖維化的關(guān)鍵機制之一。IPF 患者肺組織的免疫熒光顯示細胞同時具有上皮和間充質(zhì)的特征，表明EMT 活躍［41］。與正常AT2 細胞相比，從IPF 患者肺部分離的AT2 細胞表達了更高水平的間充質(zhì)標志物如α-平滑肌肌動蛋白（alphasmooth muscle actin，α-SMA）［42］。受損的AT2細胞可能是成纖維細胞/肌成纖維細胞的來源，在小鼠肺纖維化模型中的譜系追蹤實驗表明，表達間充質(zhì)標志物的細胞具有上皮來源［43］。一些促纖維化因子已被認為是EMT的誘導(dǎo)劑，其中，TGF-β是最相關(guān)的因子［44］。當香煙煙霧暴露后，刺激AT2細胞釋放TGFβ，進而誘導(dǎo)AT2細胞獲得間充質(zhì)細胞樣表型，抑制TGF-β水平后，可減輕EMT 及肺纖維化效應(yīng)［45］。此外，表觀遺傳修飾也可影響AT2 細胞的EMT 過程。PM2.5暴露通過甲基轉(zhuǎn)移酶樣蛋白3（methyltransferase like protein 3，METTL3）介導(dǎo)的N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）修飾觸發(fā)BEAS-2B 細胞的EMT進程并導(dǎo)致小鼠肺纖維化形成［46］。

3.2 細胞衰老

IPF是一種與年齡相關(guān)的疾病，85%的患者在首次診斷時年齡＞70歲。衰老是肺生理功能下降的主要風(fēng)險，與年齡相關(guān)的衰老失調(diào)會導(dǎo)致肺部無法對損傷和壓力源做出適當?shù)姆磻?yīng)，從而引起細胞損傷修復(fù)異常，最終導(dǎo)致死亡，因此衰老與IPF發(fā)展的易感性增加有關(guān)。除了正常衰老外，吸煙、感染等空氣污染會成為“二次打擊”源，通過與衰老相關(guān)的事件加速肺部衰老，并可能導(dǎo)致AT2細胞再生受損和修復(fù)不足，不僅會加速IPF的進展，還會增加老年人本就易受傷害的肺部發(fā)生IPF 的風(fēng)險，并可能成為IPF的最終誘發(fā)因素［47］。

AT2 細胞衰老被認為是IPF 的重要病理特征，盡管在間充質(zhì)細胞中也觀察到衰老，但在動物模型中發(fā)現(xiàn)是AT2 細胞衰老，而不是間充質(zhì)細胞的衰老，最終導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生［48］。與正常肺組織相比，IPF肺組織AT2細胞衰老相關(guān)標志物（如p16）的水平更高。單細胞測序顯示，在肺纖維化區(qū)域中，AT2細胞衰老相關(guān)信號通路異常激活［48-49］。動物及細胞實驗也發(fā)現(xiàn)，香煙煙霧可以通過SIRT1/自噬依賴性途徑誘導(dǎo)AT2細胞衰老，進而誘導(dǎo)肺纖維化發(fā)生［50］。衰老的發(fā)展和維持涉及一系列復(fù)雜信號通路，端?？s短是引起細胞衰老的原因之一。Povedano等［51］發(fā)現(xiàn)敲除AT2 細胞中端粒重復(fù)結(jié)合因子1（telomeric repeat binding factor 1，TRF1），可引起小鼠肺部端粒功能障礙，并通過誘導(dǎo)DNA損傷和上調(diào)p21/p53，引發(fā)小鼠肺纖維化。氧化應(yīng)激和無效的端粒質(zhì)量控制都可能匯聚導(dǎo)致受損AT2 細胞發(fā)生DNA損傷反應(yīng)。持續(xù)的DNA 損傷可激活級聯(lián)反應(yīng)導(dǎo)致衰老，包括NF-κB、p53 和PI3K/AKT 通路的激活［2］。衰老的發(fā)展伴隨著炎性蛋白的分泌，即衰老相關(guān)分泌表型（senescence associated secretory phenotype，SASP）。衰老的AT2細胞釋放SASP因子，如TGF-β、IL-6等，誘導(dǎo)肺成纖維細胞大量增殖和活化，導(dǎo)致基底膜破壞和ECM的沉積［52］。盡管衰老的成纖維細胞和AT2細胞都可能分泌出SASP，但似乎只有AT2細胞分泌的SASP影響肺纖維化的進展［48］，這可能是衰老的AT2 細胞引起IPF 的重要原因，也解釋了IPF中炎性基線升高的原因。本課題組近期研究發(fā)現(xiàn)，萘［2，1-a］芘（naphtho［2，1-a］pyrene，N21aP，一種六環(huán)多環(huán)芳烴），可以在AT2 細胞中被細胞色素P450 1A1（CYP1A1）代謝活化生成活性代謝產(chǎn)物N21aP-二氫二醇，形成DNA 加合物，引起AT2 細胞DNA 損傷進而發(fā)生細胞衰老，衰老的AT2細胞釋放大量SASP 因子，引起AT2 細胞-成纖維細胞間異常通訊，誘導(dǎo)成纖維細胞向肌成纖維細胞分化和ECM沉積，最終導(dǎo)致小鼠肺功能下降和肺纖維化形成。

3.3 ER應(yīng)激

ER主要參與維持蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)，在蛋白質(zhì)折疊過程中對其進行質(zhì)量控制。任何影響蛋白質(zhì)加工的因素都可能使錯誤折疊的蛋白質(zhì)在ER 中積聚，稱為ER應(yīng)激。作為對ER應(yīng)激的反應(yīng)，細胞會啟動一種稱為未折疊蛋白反應(yīng)（unfolded protein reaction，UPR）的信號級聯(lián)反應(yīng)［53］。UPR有助于蛋白質(zhì)合成、折疊和降解，如果UPR不能減輕ER的壓力，就會觸發(fā)凋亡通路［2］。ER 應(yīng)激和UPR 反應(yīng)通過AT2 細胞凋亡、EMT 等與IPF 相關(guān)［54］。香煙煙霧和顆粒物可引起AT2 細胞氧化損傷和ER 應(yīng)激，進而導(dǎo)致AT2細胞凋亡［55］，這可能是通過p-ERK-eIF2α-ATF4-CHOP 通路介導(dǎo)［56］，并在纖維化區(qū)域內(nèi)可見AT2 細胞凋亡標志物表達的增加［57］。AT2細胞產(chǎn)生大量表面活性蛋白，因此對蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)特別敏感，表面活性蛋白突變會通過ER應(yīng)激引起細胞凋亡［2］，這也是IPF發(fā)生的重要觸發(fā)因素。

衰老、EMT和ER應(yīng)激是AT2細胞致IPF的常見機制，雖然這些途徑都能單獨發(fā)揮作用，但更重要的是它們并不是孤立地起作用，而是會相互作用以促進IPF發(fā)生發(fā)展（圖1）。ER應(yīng)激激活UPR導(dǎo)致促衰老因子的調(diào)控，包括p21 和p53，進而引起細胞衰老并釋放大量SASP因子。TGF-β是重要的SASP因子，也是EMT 誘導(dǎo)因子，TGF-β在AT2 細胞中引發(fā)EMT，由此極化的肺泡上皮細胞獲得間充質(zhì)和遷移特征［58］，三者共同作用，促進IPF的發(fā)展。

圖1 與IPF發(fā)生相關(guān)的常見生物學(xué)過程Figure 1 Common biological processes associated with IPF

4 靶向AT2細胞在IPF預(yù)防及治療中的應(yīng)用前景

4.1 IPF診斷生物標志物

IPF 的準確診斷仍是一個挑戰(zhàn)，肺活檢依然是目前診斷IPF的金標準［59］，然而由于存在創(chuàng)傷性，通常不會選擇。肺部CT 是常用的診斷方法，但有時CT 難以與其他纖維化肺疾病區(qū)分。血清生物標志物因其無創(chuàng)性，受到廣泛關(guān)注，IPF的特定血清生物標志物有助于IPF 鑒別診斷、判斷IPF 嚴重程度、預(yù)測對藥物治療的反應(yīng)以及對臨床試驗的患者危險程度進行分層以便選擇更好的治療方式。研究表明，可反映AT2 細胞功能障礙的涎液化糖鏈抗原（krebs von den lungen-6，KL-6）和表面活性蛋白D（surfactant D，SP-D）在診斷IPF 中是有價值的［60-61］。聯(lián)合使用血清KL-6、SP-D 和骨橋蛋白（osteopontin，OPN）可提高區(qū)分IPF患者和非IPF間質(zhì)性肺病患者的診斷準確性［62］。KL-6 和SP-D 已在日本被用于IPF的診斷［63］。然而，目前IPF血清生物標志物的臨床應(yīng)用仍然有限，仍需多種臨床試驗驗證生物標志物的敏感性和特異性，以期對IPF 進行早期診斷并指導(dǎo)用藥，達到最大化的療效及減少藥物不良反應(yīng)，提供個體化和精準化的治療。

4.2 IPF靶向治療和干預(yù)

當前，IPF仍是一種不可治愈性肺病，尼達尼布和吡非尼酮是常見的IPF治療藥物，可以減緩IPF的呼吸惡化并延長生存期，但并不能完全改善癥狀且存在耐受問題。吡非尼酮通過下調(diào)關(guān)鍵的TGF-β等的產(chǎn)生和釋放，減少氧化應(yīng)激，尼達尼布是血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和血小板衍生生長因子受體（platelet-derived growth factor receptors，PDGF-R）的抑制劑，這兩種藥物均可干預(yù)IPF發(fā)病有關(guān)過程，但均存在一定不良反應(yīng)，如胃腸不耐受等［64］。重復(fù)性AT2細胞損傷是IPF的關(guān)鍵過程，基因和環(huán)境之間的復(fù)雜相互作用，激活了眾多促纖維化途徑，它們成為了早期臨床試驗探索的潛在分子靶點。除了經(jīng)典的尼達尼布和吡非尼酮外，越來越多的針對潛在分子靶點的新療法在臨床試驗中得到探索。AT2細胞衰老是IPF 的關(guān)鍵機制之一，也是IPF潛在的干預(yù)靶點，目前首先確定的抗衰老藥物是達沙替尼和槲皮素（dasatinib and quercetin，DQ），它們聯(lián)合使用能在博萊霉素誘導(dǎo)的小鼠肺纖維化模型中有效消除衰老的AT2 細胞并改善肺功能［65］。首次在IPF 患者（n=14）中進行的DQ 臨床研究顯示，抗衰老療法是安全的，并且可以改善IPF 患者的身體機能，而相關(guān)不良事件如胃腸道不適等可以接受［66］。鑒于IPF肺部的AT2細胞數(shù)量較少，消除衰老的AT2細胞可能會阻止肺組織修復(fù)，因而必須仔細測試用于治療IPF的抗衰老療法，而靶向損傷的AT2 細胞釋放的SASP 因子似乎是阻斷IPF 有害損傷的另一種可行策略。遺憾的是，盡管已認識到IPF 是由上皮驅(qū)動的肺纖維化疾病，但由于機制尚未完全清楚，因此針對AT2細胞的治療尚未促使患者病程取得實質(zhì)性進展，未來還需繼續(xù)努力尋找新的可靠的治療方法。

5 總結(jié)和展望

IPF是一種以ECM過度沉積和肺組織結(jié)構(gòu)重塑為特征的慢性肺病，生存及預(yù)后差。越來越多的文獻支持空氣污染和IPF之間的因果關(guān)系。本文闡述了AT2 細胞作為重要的靶損傷細胞在空氣污染致IPF 發(fā)生發(fā)展中的重要作用以及常見的機制，以期為AT2細胞作為空氣污染致IPF的潛在干預(yù)靶點提供依據(jù)。目前，關(guān)于IPF的臨床診斷仍以肺部CT為主，血清生物標志物因其無創(chuàng)性和特異性，與肺部CT 相比，對IPF 的鑒別診斷及精準治療更有優(yōu)勢。目前常用的兩種藥物尼達尼布和吡非尼酮僅能緩解而不能治愈IPF，鑒于AT2細胞在IPF發(fā)生發(fā)展中的重要作用，盡管目前未取得實質(zhì)性進展，但相信靶向AT2 細胞的治療會成為未來IPF 治療的熱點，而深入了解AT2細胞在IPF中的作用機制會對該類藥物的研發(fā)提供線索和啟發(fā)。

隨著人口老齡化、空氣污染的加重及吸煙人數(shù)的增多，IPF的患病率整體呈升高趨勢。吸煙是IPF最公認的危險因素，控?zé)熂皽p少煙草使用對IPF 的預(yù)防起著重要作用?？諝忸w粒物及工作場所的風(fēng)險暴露評估及污染物接觸限值的制訂，可用于健康保護。疫苗接種可以預(yù)防病毒感染，而核酸檢測是早期發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2 感染的快速方式，這都是目前預(yù)防SARS-CoV-2 的有效手段。因此，預(yù)防及控制危險因素的暴露，提高高危人群的精準篩查，實行早期診斷和干預(yù)，對于預(yù)防IPF的發(fā)生、減輕居民疾病負擔(dān)有著重要的公共衛(wèi)生意義。