徐宇鵬，姜斌，黃磊

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院普外科，江蘇 南京 210019

囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）是由位于染色體帶7q31.2 上囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子（cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR）基因突變引起的一種常染色體隱性遺傳病，主要表現(xiàn)為慢性呼吸道疾病、慢性鼻竇炎、胰腺炎、營養(yǎng)不良和男性不孕等［1-3］。巨結(jié)腸同源?。℉irschsprung’s allied disease，HAD）是有類似先天性巨結(jié)腸（Hirschsprung’s disease，HD）臨床表現(xiàn)，如腹脹、腸管擴(kuò)張、慢性便秘，直腸病理檢查存在腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的疾?。?］。囊性纖維化在我國極為罕見，白人群體發(fā)病率約為1/3 000［1］，現(xiàn)報(bào)道1例CF患兒合并HAD的臨床資料，用于提高對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

患兒，女，2 歲9 個(gè)月，因“反復(fù)咳喘1 年余”入院。入院體格檢查：神志清，精神可，呼吸平穩(wěn)，可及輕度吸凹征，雙肺呼吸音粗，可聞及喘鳴音，心腹查體未見明顯異常，未見杵狀指。入院時(shí)實(shí)驗(yàn)室檢查：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）87.0 U/L，天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）56.0 U/L，肌酸酶同工酶32.0 U/L，白蛋白39.7 g/L，過敏原IgE 示粉塵螨強(qiáng)陽性，痰培養(yǎng)檢查示銅綠假單胞菌多發(fā)耐藥。入院時(shí)胸部CT（圖1A）示兩肺炎癥，小氣道病變伴感染。既往史：患兒新生兒期因腸梗阻于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行造瘺手術(shù)，10月齡行關(guān)瘺手術(shù)，術(shù)后至本次住院治療前無再次腸梗阻住院治療史，因呼吸道感染反復(fù)外院治療史。父母體健，有一14歲哥哥，有鼻炎病史。

患兒入院后于呼吸科治療，入院5 d 患兒出現(xiàn)腹痛、嘔吐，伴臍周壓痛，血常規(guī)示：白細(xì)胞計(jì)數(shù)18.39×109個(gè)/L，中性粒細(xì)胞百分比65.7%，腹部B 超示腹腔脹氣，入院8 d 腹痛較前稍緩解，腹稍膨，觸診軟，有排氣，停止排便2 d，入院9 d出現(xiàn)腹脹明顯，腸鳴音減弱，停止排氣排便，無明顯腹膜炎表現(xiàn)，腹部CT（圖1B、C）示：結(jié)腸窄，部分結(jié)腸壁增厚，小腸增寬，內(nèi)容物多；肝臟密度普遍性減低；兩腎密度不對(duì)等，右側(cè)偏高，右腎上盞積水；兩肺炎癥。腹部立位片（圖1D）可見部分腸管積氣并液平。普外科會(huì)診后行剖腹探查。術(shù)中見腸管粘連明顯，見距回盲部60 cm左右回腸大便填充，腸管僵硬水腫，結(jié)腸至直腸萎癟，根據(jù)馮杰雄等［4］HAD 病理檢查對(duì)小腸和乙狀結(jié)腸腸壁進(jìn)行全層活檢的建議，取直腸及乙狀結(jié)腸交界處黏膜活檢，快速病理示可見成熟神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，取距回盲部25 cm原關(guān)瘺處腸管切開減壓，見黏液樣糞便排出，放置闌尾支架管，送闌尾及關(guān)瘺處腸管病理檢查。術(shù)后病理示：闌尾結(jié)構(gòu)存在，腔內(nèi)積糞，局部黏膜及黏膜下層壞死，各層見大量炎癥細(xì)胞浸潤，以中性粒細(xì)胞為主；闌尾系膜亦見大量炎癥細(xì)胞浸潤；闌尾肌間神經(jīng)叢內(nèi)神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，大部分發(fā)育較差（圖2A）。腸管黏膜下神經(jīng)叢及肌間神經(jīng)叢內(nèi)找到神經(jīng)節(jié)細(xì)胞，大部分發(fā)育較差（圖2B）。免疫組化結(jié)果：黏膜下神經(jīng)叢及肌間神經(jīng)叢CR（+），S-100（+），Syn（+），PGP9.5（+）。符合HAD病理特征。

術(shù)后患兒出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、咳痰，腹脹較緩解，痰培養(yǎng)檢查示屎腸球菌陽性，復(fù)查血常規(guī)基本正常，復(fù)查胸片示兩肺炎癥，右上肺實(shí)變逐漸吸收。肝功能指標(biāo)可降至正常，入院21 d 復(fù)查肝功能示：ALT43.0 U/L，AST 56.0 U/L。入院27 d 復(fù)查胸腹部立位片示（圖1E）：兩肺肺炎較前好轉(zhuǎn)，不全性腸梗阻需考慮。入院30 d好轉(zhuǎn)出院。出院7 d復(fù)查腹部CT提示結(jié)腸內(nèi)容物較多等（圖1F、G）。術(shù)后2 個(gè)月隨訪患兒營養(yǎng)不良，體重增長緩慢，無其他明顯不適。

圖1 患兒影像學(xué)資料

病程中與患兒家屬溝通并取得知情同意后完善全外顯子檢查，基因測序由北京全譜醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室完成。結(jié)果顯示，患兒CFTR 基因存在復(fù)合雜合變異（圖3），分別為來自母親的雜合突變：第3 外顯子第223 號(hào)核苷酸由胞嘧啶變?yōu)樾叵汆奏ぃ瑢?dǎo)致第75 位氨基酸由精氨酸變?yōu)榻K止密碼子（c.223C＞T，p.Arg75X）；來自父親的雜合突變：第12外顯子第1 624號(hào)核苷酸鳥嘌呤變?yōu)樾叵汆奏?，?dǎo)致第542位氨基酸由甘氨酸變?yōu)榻K止密碼子（c.1624G ＞T，p.Gly542X）。根據(jù)基因檢測結(jié)果及病理結(jié)果，患兒最終診斷為CF合并HAD。

圖2 患兒病理學(xué)資料（×200）

圖3 患兒基因檢測結(jié)果

2 討論

CFTR 是一種主要轉(zhuǎn)運(yùn)氯離子和碳酸氫鹽的cAMP依賴性陰離子通道，存在于氣道、胰腺、肝膽、腸道、生殖系統(tǒng)、汗腺等多種上皮細(xì)胞頂膜中，起調(diào)節(jié)水、鹽分泌、吸收和維持酸堿平衡的作用，其功能異常使導(dǎo)管上皮細(xì)胞水分、Cl-和HCO3-分泌減少，導(dǎo)致黏液黏稠，產(chǎn)生多系統(tǒng)癥狀［1-3］。

大多數(shù)CF患者出生后不久出現(xiàn)癥狀，最常見的臨床表現(xiàn)是呼吸道感染和營養(yǎng)不良，呼吸衰竭是CF患者主要的死亡原因。CF 患者常因呼吸道感染反復(fù)住院治療，給與積極營養(yǎng)支持、清除氣道分泌物、抗感染治療可明顯減輕患者癥狀，延長患者生存時(shí)間，提高生存率［1，5］。囊性纖維化相關(guān)肝?。╟ystic fibrosis-related liver disease，CFLD）是CF 患者次要死亡原因，CFTR 在肝內(nèi)和肝外膽管細(xì)胞中表達(dá)，不表達(dá)于肝細(xì)胞中，CFTR 功能障礙導(dǎo)致膽汁黏稠、膽管阻塞、膽汁酸潴留，臨床表現(xiàn)為肝大、靜脈曲張出血、肝酶持續(xù)升高和微膽囊形成，后期發(fā)展為肝硬化［1，6］。遠(yuǎn)端腸梗阻綜合征（Distal intestinal obstruction syndrome，DIOS）是CF患者常見的腸道并發(fā)癥，主要見于胰腺功能不全、胎糞性腸梗阻、剖腹手術(shù)和肺移植的患者，特征是黏性糞便阻塞末端回腸，典型臨床表現(xiàn)為間歇性腹部絞痛或急性腹痛，可局限于右下腹，伴有嘔吐、腹脹，右側(cè)髂窩內(nèi)可觸及回盲部囊性腫塊，典型腹部平片為全腹部小腸擴(kuò)張，右側(cè)髂窩有“泡狀”腫塊［7］。部分CF 患者表現(xiàn)有反復(fù)腹瀉、便秘、脂肪瀉和營養(yǎng)不良，通常認(rèn)為是由胰腺外分泌功能不全引起脂肪、蛋白質(zhì)和糖類吸收障礙所導(dǎo)致［8］。CFTR表達(dá)于肌間神經(jīng)叢上，可調(diào)節(jié)腸道膽堿能神經(jīng)傳遞，CF患者慢性便秘可能與其表達(dá)異常有關(guān)，對(duì)CF 患者末端回腸的病理檢查顯示，腸神經(jīng)元數(shù)量無明顯改變［9-10］。文獻(xiàn)復(fù)習(xí)時(shí)發(fā)現(xiàn)CF患者伴有腸神經(jīng)元性發(fā)育異常的病例報(bào)道非常罕見，Wildhaber等［11］報(bào)道1 例合并腸神經(jīng)元發(fā)育不良的CF患兒，伴有典型DIOS表現(xiàn)，其術(shù)后病理顯示全結(jié)腸并延伸至小腸的典型的B 型腸神經(jīng)元發(fā)育不良的組織學(xué)表現(xiàn)，該報(bào)道與本例較為相似。

根據(jù)2017年囊性纖維化基金會(huì)提出的最新CF診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)指南［3］，CF的診斷以汗液實(shí)驗(yàn)中氯離子濃度≥60 mmol/L 或具有2 個(gè)CFTR 基因突變或2 個(gè)CFTR 生理實(shí)驗(yàn)（腸電流測量實(shí)驗(yàn)和鼻電位差實(shí)驗(yàn)）陽性為主。

本例患兒下呼吸道感染反復(fù)發(fā)作，與CF患者常見臨床癥狀相符，予對(duì)癥治療均可改善，肺部CT 未提示支氣管擴(kuò)張表現(xiàn)，考慮為長期呼吸系統(tǒng)治療減緩肺部癥狀發(fā)展。入院后予還原型谷胱甘肽、復(fù)方甘草酸苷保肝治療后肝酶指標(biāo)可降至正常，后復(fù)高考慮為長期靜脈營養(yǎng)的不良反應(yīng)。CT 提示肝臟密度普遍性減低，考慮患兒伴有CFLD，肝膽系統(tǒng)癥狀以肝功能異常、肝影像學(xué)異常為主，無明顯黃疸、嘔血、肝大、肝區(qū)疼痛等肝病臨床癥狀，考慮為患兒年齡較小，肝功能損害較輕。CFLD 治療上目前爭議較大，對(duì)于無明顯臨床癥狀的CF 患者，仍需要長期檢測肝酶指標(biāo)、肝臟影像學(xué)表現(xiàn)，給予長期保肝支持。患兒術(shù)中回盲部可見大量糞便充填，腸切開減壓可見黏液樣糞便排出，術(shù)后患兒反復(fù)不全性腸梗阻表現(xiàn)，結(jié)合既往剖腹手術(shù)史，考慮伴有DIOS。術(shù)中發(fā)現(xiàn)結(jié)腸腸管僵硬水腫、充盈不良，術(shù)后病理檢查符合HAD 病理特征，結(jié)合目前研究未發(fā)現(xiàn)CFTR功能障礙直接影響腸神經(jīng)元發(fā)育的證據(jù)，考慮本例患兒合并有HAD。鑒于CF可影響患兒胰腺外分泌功能不全，末端回腸黏性糞便積聚引起慢性DIOS，患兒腹脹、營養(yǎng)不良、結(jié)直腸萎癟等臨床癥狀可能由胰腺外分泌功能不全及腸神經(jīng)發(fā)育不良共同作用所引起。目前國內(nèi)報(bào)告的CF 患者腸道手術(shù)基本沒有提及腸神經(jīng)節(jié)細(xì)胞發(fā)育有無異常，對(duì)于CFTR基因異常是否直接影響腸神經(jīng)元發(fā)育目前尚不清楚，可通過建立CFTR 基因敲除動(dòng)物模型來進(jìn)一步探索兩者之間的相互關(guān)系。

本例患兒病史較長，臨床上以對(duì)癥治療為主，基因檢測最終確診CF，我們認(rèn)為CF 患者診斷應(yīng)首選汗液實(shí)驗(yàn)，當(dāng)缺乏實(shí)驗(yàn)條件或氯離子濃度不能直接診斷時(shí)，選擇基因檢測。同時(shí)兒童CF合并HAD目前報(bào)道極為罕見，以腸梗阻為主要表現(xiàn)，同時(shí)合并頑固性呼吸道感染及肝功能損傷的患兒，即使術(shù)后病理提示腸神經(jīng)元病理改變也應(yīng)該建議盡早行汗液實(shí)驗(yàn)及基因檢測來排除有無CFTR基因突變的可能性。