錢(qián)靜，祝永杰，王剛，何俊平

南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科，江蘇 南京 210019

下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤（hypothalamic hamartoma，HH）又名灰結(jié)節(jié)錯(cuò)構(gòu)瘤（hamartoma of the tuber cinereum），病理上又稱(chēng)為下丘腦神經(jīng)元錯(cuò)構(gòu)瘤，是一種罕見(jiàn)的先天性疾病，它并非真性腫瘤，而是一種腦組織發(fā)育異常的先天性畸形，瘤體多起自下丘腦的灰結(jié)節(jié)或乳頭體，可獨(dú)立存在或同時(shí)伴有其他畸形。HH的典型臨床表現(xiàn)包括性早熟和癲癇，而癲癇以嬰兒期起病的癡笑樣癲癇最為多見(jiàn)?，F(xiàn)在多數(shù)學(xué)者主張HH 所致單純性性早熟的患兒首選藥物治療［1］。而對(duì)于HH 引起的癲癇，外科治療是最有效的治療手段，包括開(kāi)顱切除術(shù)、伽瑪?shù)丁⑸窠?jīng)內(nèi)鏡治療、激光消融術(shù)以及熱凝毀損術(shù)［2］。

立體定向腦電圖（stereotactic-electroencephalogram，SEEG）引導(dǎo)下的射頻熱凝毀損（radiofrequency thermocoagu，RF-TC）是一種針對(duì)藥物難治性癲癇的微創(chuàng)治療手段，近年來(lái)在國(guó)內(nèi)外逐步開(kāi)展。即在應(yīng)用SEEG 更精確定位致癇區(qū)的同時(shí)，置入的記錄電極可通過(guò)射頻電流發(fā)生器，進(jìn)行SEEG 引導(dǎo)下的致癇灶RF-TC（SEEG RF-TC），從而治愈或減少癲癇發(fā)作［3］。

本文報(bào)告南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院神經(jīng)外科收治的1例下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤患兒行立體定向腦電圖引導(dǎo)射頻熱凝毀損治療，并結(jié)合文獻(xiàn)分析該治療方式的安全性和有效性。本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，患者監(jiān)護(hù)人均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1 臨床資料

女，2歲，因間斷抽搐1 年余入院。1 年余前家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)其反復(fù)出現(xiàn)癡笑，未在意，后出現(xiàn)四肢僵直，雙眼凝視，每次持續(xù)數(shù)秒后自行緩解，開(kāi)始每日1次，后發(fā)作增多，予德巴金治療無(wú)明顯效果，此次入院前發(fā)作頻率每日十余次。9個(gè)月余前家長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)患兒雙側(cè)乳房呈進(jìn)行性增大。患兒智力較正常同齡兒低下，性格暴躁有加重趨勢(shì)，運(yùn)動(dòng)發(fā)育無(wú)異常，體格生長(zhǎng)較同齡兒明顯較快?；純簽榈? 胎第2產(chǎn)，足月剖宮產(chǎn)。出生前后無(wú)異常。有一兄長(zhǎng)，生長(zhǎng)發(fā)育正常。既往無(wú)特殊病史。此次入院患兒神經(jīng)系統(tǒng)體格檢查未發(fā)現(xiàn)明顯異常，查體見(jiàn)雙側(cè)乳房增大，B3期，乳核2.5 cm×2.5 cm。腦電圖檢查示大量廣泛性尖慢波、尖波、多棘波發(fā)放，前后頭部顯著；監(jiān)測(cè)到清醒期多次痙攣、痙攣-強(qiáng)直發(fā)作。MRI示鞍上池異常信號(hào)影，增強(qiáng)后強(qiáng)化不明顯，錯(cuò)構(gòu)瘤可能，雙側(cè)腦室增寬，三腦室飽滿(mǎn)（圖1A～C）。左腕部骨齡片示骨齡發(fā)育相當(dāng)于3 歲6 個(gè)月～4 歲2 個(gè)月。入院后經(jīng)評(píng)估認(rèn)為患兒目前性早熟及癲癇癥狀為HH引起，需手術(shù)治療。

在全麻下，使用SINO機(jī)器人引導(dǎo)行顱內(nèi)深部電極置入術(shù)，術(shù)中向瘤體共置入5 根電極，右側(cè)3 根、左側(cè)2根，其中右側(cè)3 根覆蓋瘤蒂（圖1D）。術(shù)后行CT 掃描，將CT 和術(shù)前MRI 融合后顯示顱內(nèi)電極各觸點(diǎn)的位置，與術(shù)前規(guī)劃均相符。隨后患兒進(jìn)行視頻腦電圖監(jiān)測(cè)，捕捉到慣常發(fā)作，找到錯(cuò)構(gòu)瘤內(nèi)發(fā)作起始的觸點(diǎn)及間歇期有癲癇放電的觸點(diǎn)，SEEG見(jiàn)圖2。在患兒清醒狀態(tài)下，將發(fā)作起始的觸點(diǎn)及間歇期癲癇放電的觸點(diǎn)進(jìn)行射頻熱凝毀損術(shù)。并根據(jù)視頻腦電圖監(jiān)測(cè)結(jié)果，將致癇灶仍有異常放電的觸點(diǎn)1周內(nèi)進(jìn)行再次熱凝毀損。

圖2 顱內(nèi)深部電極置入后腦電圖表現(xiàn)

RF-TC術(shù)后第2天患兒出現(xiàn)發(fā)熱和一過(guò)性血鈉減低，3 d后體溫正常，每日監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)穩(wěn)定，復(fù)查內(nèi)分泌指標(biāo)正常。術(shù)后患兒癲癇癥狀消失，1周復(fù)查MRI可見(jiàn)錯(cuò)構(gòu)瘤毀損術(shù)后改變（圖1E、F）。出院繼續(xù)口服原抗癲癇藥物。目前術(shù)后3個(gè)月隨訪無(wú)癲癇發(fā)作。

圖1 SEEG引導(dǎo)下射頻毀損術(shù)治療前后的MRI表現(xiàn)

2 討論

HH是位于下丘腦或三腦室內(nèi)的一種罕見(jiàn)的非腫瘤性的先天發(fā)育畸形，2007 年WHO 中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的分類(lèi)中將其歸于類(lèi)腫瘤病變。據(jù)估計(jì)兒童發(fā)病率1/200 000［4］。HH 有多種不同的分型方法，最常用的分型是按照腫瘤的解剖結(jié)構(gòu)和臨床的相關(guān)性可分為下丘腦旁型（有蒂型）和下丘腦內(nèi)型（無(wú)蒂型）［5］。這兩種亞型有不同的臨床表現(xiàn)，下丘腦旁型（有蒂型）的患者通常在3個(gè)月～9歲之間發(fā)生性早熟。在這種類(lèi)型的HH中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)行為功能障礙、智力遲鈍或其他神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。相反，在下丘腦內(nèi)型（無(wú)蒂型）中，性早熟很少見(jiàn)；患者通常會(huì)出現(xiàn)癡笑樣癲癇或其他類(lèi)型的癲癇發(fā)作［6］，同時(shí)伴有智力發(fā)育障礙等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。根據(jù)錯(cuò)構(gòu)瘤和下丘腦的關(guān)系，HH 又可分為4 個(gè)類(lèi)型（Delalande 和Fohlen 分型）：Ⅰ型HH 水平附著于第三腦室底面；Ⅱ型HH 垂直附著于第三腦室壁，并在第三腦室底上方；Ⅲ型為Ⅰ型和Ⅱ型的綜合；Ⅳ型為所有巨大的HH［7］。Delalande 和Fohlen 分型更有利于手術(shù)方式的選擇。根據(jù)本例患兒的核磁表現(xiàn)，病變較大，三腦室上下方均有，考慮為Ⅲ型（圖1）。

HH通常以典型的臨床癥狀和MRI影像明確診斷。HH在MRI T1加權(quán)像上與灰質(zhì)一樣呈均勻的等信號(hào)，在T2加權(quán)像上顯示高信號(hào)。靜脈注射釓造影劑后HH 無(wú)強(qiáng)化。在鑒別HH 的亞型中MRI 起著至關(guān)重要的作用，它為臨床醫(yī)生提供了詳細(xì)的解剖信息。本例患兒進(jìn)行了3.0 T MRI檢查，可清晰顯示病變基底和下丘腦的關(guān)系，瘤蒂位于下丘腦右側(cè)，基底較廣（圖1）。對(duì)于少兒，尤其是嬰幼兒出現(xiàn)的性早熟、癡笑樣發(fā)作及行為異常，如果MRI檢查在腳間池或垂體柄后方出現(xiàn)等信號(hào)改變，注藥后病變無(wú)強(qiáng)化，不需手術(shù)和病理檢查即可診斷為下丘腦錯(cuò)構(gòu)瘤［8］。

多項(xiàng)研究已證明，HH具有致癇性，其所引起的各種類(lèi)型的癲癇發(fā)作中，癡笑樣發(fā)作被認(rèn)為是其特異性的臨床表現(xiàn)，且大多數(shù)HH 以此為首發(fā)癲癇癥狀［9］。HH引起的典型的癡笑樣癲癇，可以在新生兒期發(fā)病，而隨著病程的延長(zhǎng)，往往出現(xiàn)其他多種類(lèi)型的癲癇發(fā)作形式，如復(fù)雜部分性發(fā)作、強(qiáng)直發(fā)作或繼發(fā)全身性發(fā)作等。本病例早期表現(xiàn)為癡笑樣癲癇，隨著病情的發(fā)展，出現(xiàn)了痙攣、強(qiáng)直等其他發(fā)作形式，與HH 的典型發(fā)病進(jìn)程相符，是臨床確診HH 的重要證據(jù)，也是選擇治療方案的依據(jù)。HH還與多種神經(jīng)、精神類(lèi)合并癥相關(guān)，包括神經(jīng)發(fā)育遲緩、行為異常和精神類(lèi)疾病。超過(guò)50%的患兒出現(xiàn)精神類(lèi)合并癥［10］，如脾氣暴躁、攻擊性行為、注意力缺乏等。約60%的患兒出現(xiàn)認(rèn)知障礙［10］，且隨著癲癇發(fā)作的加重，認(rèn)知狀況變得更差。本例患兒隨著癲癇發(fā)作的進(jìn)展，逐漸出現(xiàn)脾氣暴躁、學(xué)習(xí)能力差、智力發(fā)育落后，且有進(jìn)行性惡化趨勢(shì)，均與文獻(xiàn)報(bào)道一致。

抗癲癇藥物治療對(duì)于HH引起的癡笑樣癲癇無(wú)效，僅對(duì)其他繼發(fā)性癲癇癥狀，如部分性發(fā)作及失神發(fā)作可部分緩解［11］，尤其是HH 引起的兒童難治性癲癇必須盡早行手術(shù)治療以控制癲癇發(fā)作，否則會(huì)對(duì)患兒認(rèn)知功能造成災(zāi)難性的損傷，也會(huì)增加患兒死亡的風(fēng)險(xiǎn)。唯一一項(xiàng)涉及藥物難治性癲癇的兒童藥物治療組和手術(shù)治療組比較的隨機(jī)試驗(yàn)顯示，接受早期手術(shù)的患兒癲癇無(wú)發(fā)作率是僅接受藥物治療的患兒的10倍［12］。因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者均建議對(duì)以癲癇為首發(fā)癥狀的HH患兒采取積極的外科手術(shù)治療方案，這一點(diǎn)已基本達(dá)成共識(shí)。

手術(shù)治療HH 的主要方法是切除病灶、離斷病灶或損毀病灶。傳統(tǒng)的開(kāi)顱或內(nèi)鏡手術(shù)主要是切除病灶，這類(lèi)方法的術(shù)后癲癇緩解率偏低（15%～54%）［13］，圍手術(shù)期并發(fā)癥多，且在巨大HH 患兒中更為多見(jiàn)和嚴(yán)重［14］，現(xiàn)在已很少作為首選方法。近年來(lái)，伽瑪?shù)丁崮龤p術(shù)以及激光間質(zhì)熱療等新的治療形式被引入HH 的治療，這類(lèi)方法主要是離斷病灶或損毀病灶，而對(duì)周?chē)ＤX組織損傷較小，其中SEEG RF-TC 是一種很有前途的方法。即通過(guò)機(jī)器人引導(dǎo)，在病灶中放置多個(gè)深部電極進(jìn)行顱內(nèi)腦電圖監(jiān)測(cè)，從而確定病灶內(nèi)癲癇發(fā)作的起始點(diǎn)，進(jìn)而再經(jīng)由這些深部電極的觸點(diǎn)利用射頻電流對(duì)癲癇灶進(jìn)行熱凝消融治療。與傳統(tǒng)治療相比，SEEG RF-TC 的侵襲性最小，并發(fā)癥發(fā)生率低，安全性相對(duì)更好，還可以避免非癲癇性HH的假消融［15］。日本學(xué)者通過(guò)大宗病例的治療效果證明RF-TC 技術(shù)是一種微創(chuàng)、高效的方法，適用于各種形式的致癇性HH，術(shù)后癲癇完全緩解率可達(dá)71.0%，其中癡笑發(fā)作的無(wú)發(fā)作率高達(dá)86.0%［16］。國(guó)內(nèi)學(xué)者在2021年中華醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的《立體定向腦電圖引導(dǎo)射頻熱凝毀損治療藥物難治性癲癇的中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》中，將HH列為SEEG RF-TC的A類(lèi)適應(yīng)證，認(rèn)為該技術(shù)對(duì)于HH 不僅僅是診斷方法，也是一種有效的臨床治療方法。對(duì)于HH導(dǎo)致的藥物難治性癲癇，指南認(rèn)為SEEG RF-TC 技術(shù)可作為推薦的治療方式（1C）［13］。

HH 導(dǎo)致癲癇的發(fā)病機(jī)制雖然仍不清楚，但是多種研究表明HH 是導(dǎo)致患兒癲癇發(fā)作的致癇灶。較新的研究關(guān)注在HH 瘤體與下丘腦的交界面上，即HH瘤蒂作為異常放電的傳導(dǎo)通路，可能比HH的瘤體更重要。Buckley等［17］采用SPECT 與MR 圖像融合技術(shù)發(fā)現(xiàn)下丘腦與錯(cuò)構(gòu)瘤間的過(guò)度灌注區(qū)域，認(rèn)為此區(qū)域可能是癲癇傳導(dǎo)的關(guān)鍵部位，對(duì)該區(qū)域進(jìn)行射頻毀損獲得了良好的臨床療效。Delalande和Fohlen 提出了離斷瘤體和下丘腦之間聯(lián)系的重要概念，以阻斷癡笑樣癲癇的直接傳導(dǎo)［14］。對(duì)于較小的病灶，不需要將HH完全毀損，只需要將瘤體和下丘腦之間的連接處，即瘤蒂熱凝毀損，切斷病變和下丘腦的聯(lián)系，而不需完全毀損瘤體，就能達(dá)到手術(shù)目的。將這一理念應(yīng)用到SEEG 引導(dǎo)的RF-TC中時(shí)，對(duì)于SEEG電極植入的設(shè)計(jì)原則，指南專(zhuān)家推薦靶點(diǎn)應(yīng)覆蓋瘤蒂，同時(shí)應(yīng)盡可能增加瘤體內(nèi)毀損的容積。既往各項(xiàng)研究亦表明，HH 術(shù)后仍有癲癇發(fā)作的患者與病變基底處未完全離斷或毀損密切相關(guān)。因此，SEEG 電極置入和熱凝毀損的關(guān)鍵是盡可能完全離斷瘤體和下丘腦的聯(lián)系。本例患兒因HH體積較大，靶點(diǎn)設(shè)計(jì)除了考慮全面覆蓋瘤蒂，也盡可能增加瘤內(nèi)觸點(diǎn)。因此共設(shè)計(jì)置入5 根電極，其中3根經(jīng)過(guò)右側(cè)HH 瘤體與下丘腦連接處，經(jīng)過(guò)SEEG記錄，發(fā)現(xiàn)發(fā)作起源于此，遂予此處和發(fā)作間期瘤內(nèi)異常放電觸點(diǎn)給予射頻熱凝毀損。毀損后再次記錄SEEG，發(fā)作消失，但是部分電極觸點(diǎn)仍有異常放電，于是對(duì)仍有異常放電的觸點(diǎn)進(jìn)行了再次熱凝。術(shù)后患兒發(fā)作消失，充分驗(yàn)證離斷瘤蒂可以有效治療HH引發(fā)的癲癇這一理論。

RF-TC后患兒依然可能出現(xiàn)中樞性高熱、尿崩、電解質(zhì)紊亂、食欲變化、記憶力下降等并發(fā)癥，但應(yīng)用SEEG 引導(dǎo)RF-TC 治療的安全性較高，術(shù)后患者并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低。該項(xiàng)技術(shù)治療HH患者更加安全、有效。對(duì)于需要重復(fù)熱凝的患者，Hiroshi等［18］研究表明，與首次熱凝相比，重復(fù)熱凝其短暫性和長(zhǎng)期并發(fā)癥發(fā)生率相對(duì)較低，且與其他開(kāi)顱手術(shù)、內(nèi)鏡治療等相比并不高。本例患兒因瘤體較大，重復(fù)熱凝后出現(xiàn)了一過(guò)性的高熱和電解質(zhì)紊亂，而未出現(xiàn)長(zhǎng)期并發(fā)癥。

綜上所述，SEEG RF-TC是治療兒童HH相關(guān)癲癇安全、有效的微創(chuàng)技術(shù)，術(shù)后并發(fā)癥更少，一次熱凝毀損治療效果不理想還可多次使用。SEEG 電極置入和熱凝毀損的關(guān)鍵是盡可能完全離斷瘤體和下丘腦的聯(lián)系。