楊永仕，沈暘

變應(yīng)性鼻炎的治療原則是“防治結(jié)合，四位一體”，包括了環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和健康教育[1]。雖然變應(yīng)性鼻炎目前尚不能徹底治愈，但通過規(guī)范化的綜合防治，能使患者癥狀得到長期的控制，生活質(zhì)量得到明顯的提高。在抗組胺藥物、鼻用糖皮質(zhì)激素和白三烯受體拮抗劑等常規(guī)藥物治療的基礎(chǔ)上，生物制劑治療變應(yīng)性鼻炎也逐漸探索應(yīng)用于臨床，讓更多的變應(yīng)性鼻炎患者獲益。目前，在國內(nèi)批準(zhǔn)上市用于過敏性疾病治療的生物制劑主要有奧馬珠單抗(Omalizumab)和度普利尤單抗(Dupilumab)。

1 奧馬珠單抗(Omalizumab)

Omalizumab是一種抗IgE靶向的重組人源化單克隆抗體，是全球首個批準(zhǔn)用于治療中重度哮喘的靶向治療藥物[2]。在我國，Omalizumab在2017年獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)，用于治療中重度持續(xù)性哮喘，在2022年獲批慢性自發(fā)性蕁麻疹的適應(yīng)癥。此外，日本批準(zhǔn)Omalizumab用于治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的患者，歐洲和美國批準(zhǔn)Omalizumab用于治療慢性鼻竇炎伴鼻息肉的患者。雖然目前我國暫未批準(zhǔn)Omalizumab用于變應(yīng)性鼻炎的治療，但Omalizumab已被廣泛研究用于治療變應(yīng)性鼻炎，既可以作為直接療法，也可以作為附加療法。

北京世紀(jì)壇醫(yī)院一項觀察性研究在2018年6月至9月花粉季期間納入了60例季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者給予Omalizumab治療。研究發(fā)現(xiàn)，Omalizumab治療后季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的生活質(zhì)量和癥狀明顯改善，生活質(zhì)量評分RQLQ和鼻部癥狀評分TNSS均顯著降低，21例伴發(fā)哮喘的患者ACT評分也顯著增加。研究表明Omalizumab治療季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎有效且安全[3]。北京同仁醫(yī)院進(jìn)行的一項前瞻性隨機(jī)對照開放標(biāo)簽的單中心試驗在2020年7至9月花粉季期間納入了32例季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者，隨機(jī)分為花粉期開始2周前接受單次Omalizumab 300 mg治療組或接受標(biāo)準(zhǔn)藥物治療組。研究發(fā)現(xiàn)，與標(biāo)準(zhǔn)藥物治療相比，在花粉季之前使用Omalizumab治療可顯著降低花粉期和花粉高峰期等時間段的每日癥狀和藥物綜合評分(CSMS)。研究表明，將Omalizumab 300 mg添加到季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的季節(jié)前治療方案中，在花粉季節(jié)前2周單次注射Omalizumab 300 mg可以顯著減少過敏癥狀并緩解藥物的使用，可以更好地控制癥狀和改善患者生活質(zhì)量[4]。關(guān)于Omalizumab治療變應(yīng)性鼻炎，一項薈萃分析納入了11項研究2 870例患者評估了Omalizumab治療控制不佳的變應(yīng)性鼻炎的療效和安全性，發(fā)現(xiàn)Omalizumab治療與控制不佳的變應(yīng)性鼻炎患者的癥狀緩解、急救藥物的使用減少和生活質(zhì)量的改善顯著相關(guān)[5]。另一項薈萃分析納入了16個隨機(jī)對照試驗3 458例變應(yīng)性鼻炎患者，與對照組相比，Omalizumab治療組每日鼻部癥狀評分、眼部癥狀評分、每日藥物評分和生活質(zhì)量評分等都有顯著的差異，并指出Omalizumab對變應(yīng)性鼻炎患者有效且相對安全，Omalizumab與特異性免疫治療聯(lián)合使用已顯示出良好的效果，特別是在減少不良反應(yīng)方面[6]。

2 度普利尤單抗(Dupilumab)

Dupilumab是一種靶向IL- 4Rα的人源化IgG4單克隆抗體，理論上可阻斷IL- 4和IL-13兩種細(xì)胞因子的信號傳導(dǎo)。Dupilumab已在國外獲批用于治療特應(yīng)性皮炎、哮喘和慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉。2020年，國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)Dupilumab用于治療中重度特應(yīng)性皮炎。

目前，關(guān)于Dupilumab治療變應(yīng)性鼻炎的臨床研究相關(guān)文獻(xiàn)較為缺乏。一項研究對LIBERTY ASTHMA QUEST 3期研究進(jìn)行了事后分析，評估了Dupilumab治療哮喘合并常年性變應(yīng)性鼻炎患者的療效。在納入的1 902例哮喘患者中有814例(42.8%)合并常年性變應(yīng)性鼻炎，與安慰劑相比，Dupilumab治療52周期間(每2周200 mg或300 mg)，顯著降低了癥狀的惡化率，不僅提高了哮喘控制的關(guān)鍵指標(biāo)，也改善了鼻結(jié)膜炎生活質(zhì)量評分，在活動、睡眠、鼻部癥狀、眼部癥狀和情緒等方面均顯著改善。同時，研究還觀察到患者血清總IgE、過敏原特異性IgE、呼出氣一氧化氮(FeNO)以及胸腺和活化調(diào)節(jié)趨化因子(TARC)等2型炎癥生物標(biāo)志物顯著降低[7]。另一項研究也評估了Dupilumab對合并常年性變應(yīng)性鼻炎的哮喘患者的鼻腔鼻竇結(jié)局測試(SNOT- 22)總分及變應(yīng)性鼻炎相關(guān)項目的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，每2周注射Dupilumab 300 mg顯著改善了SNOT- 22總分，改善了鼻塞、流鼻涕、打噴嚏等變應(yīng)性鼻炎相關(guān)癥狀[8]。

隨著對過敏性疾病免疫機(jī)制更深的研究和理解，以及針對過敏性疾病的生物制劑進(jìn)一步研發(fā)，未來將會看到更多的生物制劑用于治療嚴(yán)重的炎癥性鼻病。如上述提及的Omalizumab和Dupilumab，一些已被批準(zhǔn)或正在進(jìn)行臨床試驗用于治療哮喘或特應(yīng)性皮炎的藥物也可能對炎癥性鼻病有效。目前，生物制劑在變應(yīng)性鼻炎中的應(yīng)用并不普及，大多數(shù)的研究都更加關(guān)注重度難治性慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉患者。未來還需要更多的高質(zhì)量臨床研究進(jìn)一步評估生物制劑對變應(yīng)性鼻炎的療效和安全性，以及藥物的成本效益。