杜 青 王英超 顧寶東 馬先軍

南京中醫(yī)藥大學(xué)連云港附屬醫(yī)院腦病科，江蘇省連云港市 222000

Lewis-Sumner綜合征(Lewis-Sumner syndrome，LSS)又稱多灶性獲得性脫髓鞘性感覺運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MADSAM)，由Lewis及其同事在1982年首次報(bào)道，為一種慢性、獲得性、不對稱性、多灶性、脫髓鞘性感覺運(yùn)動(dòng)周圍神經(jīng)病。其病因可能為病毒感染或其他原因?qū)е碌募?xì)胞免疫和體液免疫的異?；罨?，以體液免疫介導(dǎo)為主[1]。本文報(bào)道1例以眼瞼下垂為首發(fā)癥狀的Lewis-Sumner綜合征。

1 病例資料

患者女，55歲，已婚，因“肢體不對稱乏力、麻木8年余”于2021年5月20日入院?；颊哂?013年5月感左側(cè)眼瞼稍有下垂，因不影響生活，未診治。漸出現(xiàn)右下肢無力，行走欠穩(wěn)，頻有跌倒，隨后出現(xiàn)右大腿肌肉萎縮，并有右大腿麻木感，于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，具體診治不詳。續(xù)右下肢無力進(jìn)行性加重，行走困難。2017年至上海某醫(yī)院就診，行肌電圖檢查提示多數(shù)單神經(jīng)損害，髓鞘伴軸索損害，建議患者入院治療，未住院，后又多方求醫(yī)。自2017年2—6月連續(xù)每月在門診輸注丙種球蛋白(IVIG)1次(按0.4g/kg劑量)，右下肢無力及麻木癥狀未進(jìn)展。同年7—8月未輸注IVIG，9月開始出現(xiàn)左手大拇指、食指麻木，約1周后出現(xiàn)右腳大腳趾、第二腳趾及足背、足底麻木，同時(shí)左上肢出現(xiàn)乏力，右下肢乏力加重，左側(cè)眼瞼下垂明顯加重。再次予以靜滴IVIG，口服強(qiáng)的松治療，靜滴IVIG 1d后明顯改善，5d后左手、右腳麻木消失，右下肢及左上肢肌力改善，左側(cè)眼瞼下垂也有明顯改善。但I(xiàn)VIG結(jié)束約2周后，患者再次出現(xiàn)左側(cè)眼瞼下垂明顯，左手麻木、乏力加重，右下肢麻木、乏力加重。繼而間斷靜滴IVIG，有時(shí)1個(gè)月靜滴1次，有時(shí)約2個(gè)月靜滴1次，但每次癥狀改善持續(xù)時(shí)間越來越短，有時(shí)只能維持1周左右。共輸注了10余療程的IVIG。2019年3月份出現(xiàn)右側(cè)周圍性面癱，同時(shí)出現(xiàn)了左上肢及右下肢麻木、乏力加重，在當(dāng)?shù)刈≡?，給予輸注激素治療后面癱癥狀改善，肢體乏力、麻木癥狀稍改善。因近幾個(gè)月患者感左上肢無力再次加重，故來我院治療。患者自2017年9月開始服用11片強(qiáng)的松以來，一直未中斷，現(xiàn)在服用4片qod，因?yàn)楦螕p問題曾多次調(diào)整口服免疫抑制劑，目前服用他克莫司3mg qd。個(gè)人史、家族史無特殊情況。

入院后查體：血壓：121/76mmHg(1mmHg=0.133kPa)，心率：76次/min，心肺聽診正常，雙下肢不腫。神經(jīng)系統(tǒng)查體：右側(cè)額紋略淺，右側(cè)鼻唇溝略淺，左眼瞼下垂，眼動(dòng)充分，伸舌居中，無舌肌萎縮。右股四頭肌及左手骨間肌萎縮，肌力檢查：左肩關(guān)節(jié)3級、肘關(guān)節(jié)3級、腕關(guān)節(jié)3-級、指關(guān)節(jié)3-級、髖關(guān)節(jié)5-級、膝關(guān)節(jié)5-級、踝關(guān)節(jié)5-級、趾關(guān)節(jié)5-級；右肩關(guān)節(jié)5-級、肘關(guān)節(jié)5-級、腕關(guān)節(jié)5-級、指關(guān)節(jié)5-級、髖關(guān)節(jié)0級、膝關(guān)節(jié)0級、踝關(guān)節(jié)1級、趾關(guān)節(jié)1級。左上肢及右下肢肌張力偏低，右上肢及左下肢肌張力正常，右側(cè)肱二頭、肱三頭、橈骨膜反射(++)，左側(cè)肱二頭、肱三頭、橈骨膜反射(-)，雙側(cè)膝反射、踝反射(-)，雙側(cè)巴氏征陽性。右側(cè)腹股溝以下痛覺減退，左側(cè)肘以下痛覺減退。右下肢震動(dòng)覺、位置覺減退。入院后檢查：腦脊液壓力正常，腦脊液常規(guī)：外觀：無色，潘氏實(shí)驗(yàn)+-，細(xì)胞總數(shù)303/μl (正常參考范圍0～5),腦脊液白細(xì)胞：3%。腦脊液生化：蛋白定量 82.5mg/dl(正常參考范圍0～45mg/dl)，腦脊液細(xì)菌培養(yǎng)、墨汁染色、革蘭染色、抗酸桿菌均為陰性。血、腦脊液抗GQ1b、GT1b、GD1a、GD1b、GM3、GM2、GM1抗體、IgM、IgG陰性。IgG指數(shù)：0.49(正常參考范圍<0.7)，血清和腦脊液OB均為陰性。蛋白電泳、免疫全套均正常。MG抗體陰性。鐵蛋白、維生素B12、葉酸正常?？购丝贵w正常。甲狀腺功能、甲狀腺自身抗體正常?？筄、類風(fēng)濕因子正常。血常規(guī)正常。梅毒、艾滋、丙肝檢查正常，乙肝兩對半檢查提示2、5陽性。腫瘤標(biāo)志物篩查陰性。血神經(jīng)元抗體譜正常。頭顱MRI未見異常。腰椎MRI：腰2/3、腰3/4、腰4/5椎間盤突出，腰椎退行性改變。肌電圖：EMG：部分被檢肌見纖顫、正尖波；輕收縮MUP部分偏寬大，重收縮募集減少。NCV：運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢，部分神經(jīng)伴有傳導(dǎo)阻滯；部分感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢伴SNAP波幅降低。運(yùn)動(dòng)神經(jīng)F波潛伏期正常范圍或延長或未引出。提示：多數(shù)單神經(jīng)損害可首先考慮，累及部分感覺和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)，髓鞘損害伴軸索改變考慮。

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查、肌電圖表現(xiàn)，診斷考慮“Lewis-Sumner綜合征”。治療上予以利妥昔單抗，第1日：生理鹽酸100ml加入利妥昔單抗0.1g緩慢靜滴(50ml/h)。第2日：生理鹽水500ml加入利妥昔單抗0.5g靜滴(50ml/h)。出院后繼續(xù)服用強(qiáng)的松20mg qod。1個(gè)月后電話隨診，癥狀改善，肢體麻木、乏力癥狀未再加重。繼續(xù)隨訪，如無不適情況，半年后再次住院行利妥昔單抗治療。

2 討論

Lewis-Sumner綜合征以男性居多，發(fā)病年齡多在20～50歲，病程緩慢，初始以下肢起病，但臨床上多先見單側(cè)上肢起病，遠(yuǎn)端受累為主，呈多灶性，不對稱分布是其重要臨床特點(diǎn)，電生理中肌電圖檢查常呈現(xiàn)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯[2]。當(dāng)前廣泛認(rèn)為，LSS為慢性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)(CIDP)的一種變異型，其患病率難以估計(jì)。Viala報(bào)道其患病率為典型的CIDP的1/5[3]。先前就LSS到底是CIDP的一種亞型還是多灶性運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN)的變異型確有爭議，雖然LSS與MMN在肌電圖都有神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯的持續(xù)存在，但是MMN不會(huì)影響感覺神經(jīng)，另外抗神經(jīng)節(jié)苷脂GM1抗體滴度升高是不會(huì)出現(xiàn)在LSS中的，但MMN完全可以有。也有研究者認(rèn)為MMN就是LSS的純運(yùn)動(dòng)型，但目前分析，它們存在不同的發(fā)病機(jī)制。體液和細(xì)胞免疫共同參與的針對髓鞘或施萬細(xì)胞損傷，導(dǎo)致軸索損害和周圍神經(jīng)脫髓鞘是目前LSS的可能發(fā)病機(jī)制之一。

以往的病例發(fā)現(xiàn)使用激素治療MMN和LSS后，結(jié)果差異較大，也間接反映出這是兩種不同的疾病。LSS通常最先累及上肢，繼而波及下肢，少數(shù)病例可進(jìn)展至對側(cè)肢體，同時(shí)也可影響腦神經(jīng)。因肌電圖在該疾病上有較強(qiáng)特異性，故在診斷該病中可能起到主導(dǎo)作用，其主要表現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯的持續(xù)存在；腦脊液蛋白可有輕度升高或正常。該患者最先表現(xiàn)為左側(cè)眼瞼下垂，后出現(xiàn)右下肢麻木、乏力，繼而出現(xiàn)左上肢麻木、乏力，同時(shí)病程中出現(xiàn)右側(cè)周圍性面癱。左側(cè)眼瞼下垂從始至終都存在，但在治療期間有改善，考慮動(dòng)眼神經(jīng)不全麻痹，伴隨眼瞼下垂的LSS實(shí)屬罕見。LSS出現(xiàn)顱神經(jīng)損傷原因不明，有文獻(xiàn)報(bào)道，LSS雖可損傷部分顱神經(jīng)，但出現(xiàn)眼外肌麻痹現(xiàn)象的概率極小[4]。而該患者顱神經(jīng)損傷發(fā)生在最早期，且貫穿整個(gè)病程，治療過程中眼瞼下垂癥狀雖有階段性改善，但最終仍表現(xiàn)較明顯?？赡茉摶颊叩难鄄€下垂并不完全是因?yàn)長SS導(dǎo)致的，而是在LSS之外可能還合并有其他的自身免疫性疾病，如：眼肌型重癥肌無力(MG)，而此類型MG可能為抗體陰性的MG。追訴其既往重復(fù)電刺激可疑陽性。是否因一直關(guān)注其LSS疾病，而忽略了MG的合并可能。如果確實(shí)合并MG，患者間斷使用IVIG和持續(xù)使用激素、免疫抑制劑其實(shí)也對MG的治療起到一定作用。患者使用IVIG確實(shí)有效，但之后反復(fù)使用該藥維持療效的時(shí)間卻越來越短，直至療效僅能維持1周左右。且激素及免疫抑制劑一直在使用，病情仍未得到有效控制，因患者有所顧慮，拒絕行血漿置換治療。目前IVIG、激素、免疫抑制劑三種治療手段應(yīng)用于該患者，似乎只能取得一時(shí)的療效，病情仍有進(jìn)展。

近年研究顯示，朗飛氏結(jié)的結(jié)構(gòu)組成成分是CIDP自身抗體攻擊的重要靶區(qū)[5]。而CIDP除了有細(xì)胞免疫機(jī)制參與外，朗飛氏結(jié)及結(jié)旁區(qū)自身抗體導(dǎo)致的朗飛氏結(jié)結(jié)構(gòu)和功能異常是目前研究的新方向之一[6]。到目前為止，CIDP患者中存有特異性抗體的只有2.4%～7%，但隨著研究的進(jìn)展一定會(huì)發(fā)現(xiàn)更多的抗體，這樣將能更進(jìn)一步了解該病的發(fā)生、發(fā)展機(jī)制，同時(shí)將個(gè)體化治療變?yōu)榭赡躘7]。CIDP患者中確實(shí)存在一些特殊抗體對IVIG產(chǎn)生抵抗，如：抗CNTN1 IgG4和抗NF 155 IgG4自身抗體。該患者臨床表現(xiàn)特異，且后期IVIG治療不佳，很可能和自身存在特殊抗體有關(guān)。

在治療上，一線用藥仍考慮糖皮質(zhì)激素、IVIG、血漿置換、免疫抑制劑。在免疫抑制治療方面，對于CNTN1 IgG4抗體陽性、NF155 IgG4抗體陽性及CASPR1抗體陽性的患者采用利妥昔單抗聯(lián)合血漿置換序貫治療能取得較好效果[8]。利妥昔單抗是一種人—鼠嵌合單克隆抗體，作用于B淋巴細(xì)胞的CD20表面分子。CD20抗原具有克隆特異性，僅表達(dá)于所有的前B細(xì)胞和成熟B細(xì)胞中，而不表達(dá)漿細(xì)胞、造血干細(xì)胞及其他造血細(xì)胞，所以是單抗療法一個(gè)理想靶點(diǎn)。該患者使用利妥昔單抗治療就是利用該藥物的作用機(jī)制，抑制B細(xì)胞的生成，起到免疫調(diào)整作用。因在該疾病治療上使用的量遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于治療淋巴瘤的量，所以臨床副反應(yīng)也隨之下降，但遠(yuǎn)期療效仍有待觀察。由于利妥昔單抗具有影響免疫功能的作用，且不增加化療藥物毒副作用，故目前單藥治療除淋巴瘤之外的其他免疫相關(guān)性疾病越來越多，如難治性MG、難治性NMO等。

LSS臨床少見，以眼瞼下垂首發(fā)的LSS更屬罕見，癥狀復(fù)雜多變，在臨床上需要和MMN、MG、MND、Bickerstaff腦干腦炎、Miller-Fisher綜合征等疾病相鑒別。肌力、感覺減退不對稱分布及肌電圖呈現(xiàn)傳導(dǎo)阻滯的持續(xù)存在是其重要的臨床癥狀和電生理特點(diǎn)。當(dāng)通過IVIG、激素、免疫抑制劑治療效果不佳時(shí)，要考慮可能有特殊抗體存在，從而對藥物產(chǎn)生抵抗，這時(shí)可以考慮采用利妥昔單抗聯(lián)合血漿置換序貫治療。