蔓越莓在預(yù)防尿路感染中的研究進(jìn)展

艾 吉，張江容，劉 燕，彭義娟，張 莉

尿路感染(urinary tract infection,UTI)是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的感染疾病，細(xì)菌定植為其主要特征，全球每年約有1.5億人發(fā)生尿路感染[1]。2007年，僅在美國(guó)，大約有1 050萬(wàn)人因UTI癥狀就診[2]，而國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)告顯示我國(guó)尿路感染患病率為0.9%[3]，尤其多發(fā)于20多歲的青年人及85歲以上的老年人，其中女性UTI發(fā)病率遠(yuǎn)高于男性，約10%的女性平均每年會(huì)發(fā)生一次尿路感染。高達(dá)85%以上的尿路感染是由尿路致病性大腸桿菌(UPEC)引起，應(yīng)用抗生素是預(yù)防和治療UTI的金標(biāo)準(zhǔn)(如氟喹諾酮類(lèi)藥物、氨基糖苷類(lèi)藥物和碳青霉烯類(lèi)藥物)，但病人存在高復(fù)發(fā)率和細(xì)菌耐藥性等問(wèn)題，這可能會(huì)大大加重感染病人的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[4-6]。而近年來(lái)自然療法成為疾病預(yù)防的研究熱點(diǎn)，學(xué)者逐漸開(kāi)始尋求其他非抗生素物質(zhì)替代或減少抗生素在UIT治療中的使用[7]。在我國(guó)，幾千年來(lái)，植物常被用來(lái)治療疾病，許多植物具有抑菌和治療尿路感染的能力，其活性成分和抑菌能力各不相同，目前，已在許多植物中發(fā)現(xiàn)黃酮類(lèi)、生物堿類(lèi)、萜類(lèi)等生物活性物質(zhì)可以治療尿路感染，通常存在于植物的果實(shí)、花、莖、葉等部位。而作為小果實(shí)的蔓越莓為其中一種[8]。

1 蔓越莓的特征

蔓越莓(vaccinium macrocarpon)又被人們稱作小紅莓、蔓越橘等，是一種生長(zhǎng)在灌木上的鮮紅小圓果，直徑約1 cm，重酸微甜，其生長(zhǎng)在北半球溫帶至寒帶酸性的沼澤地和沙地土壤中，目前主要在美國(guó)東部和東北部以及加拿大大部分地區(qū)種植[9]。蔓越莓在我國(guó)以野生為主，主要分布于大興安嶺區(qū)域，2015年黑龍江撫遠(yuǎn)市開(kāi)始規(guī)?；斯しN植[10]。蔓越莓具有高水分、低熱量、高纖維、多礦物質(zhì)的特點(diǎn)，備受人們青睞，且可以提取出大量具有生物活性的植物化合物如黃酮類(lèi)化合物,已經(jīng)證實(shí)其對(duì)人體健康有多種功效。這些提取物具有的抗氧化性質(zhì)使其具備了預(yù)防心血管疾病、延緩衰老、甚至是抗腫瘤等功能[11]。研究還發(fā)現(xiàn)蔓越莓的生物活性成分具有抗菌能力，可以通過(guò)阻止細(xì)菌對(duì)泌尿系統(tǒng)的侵入,有效預(yù)防UTI[12],且市面上已開(kāi)發(fā)出含有蔓越莓相關(guān)提取物的預(yù)防保健產(chǎn)品。

隨著全球抗生素耐藥性和尿路感染復(fù)發(fā)率的增加促使人們探索和評(píng)估抗粘連成分的新治療策略。食用蔓越莓已被證明可有效降低女性 UTI 的發(fā)生率和嚴(yán)重程度，并防止病原菌在泌尿道中的黏附[13]。

2 尿路感染的發(fā)病機(jī)制

UTI是由多種病原體引起的，包括革蘭氏陰性菌和革蘭陽(yáng)性菌以及真菌。由病原菌直接侵襲所引起的UTI又稱為單純性UTI，常見(jiàn)致病菌為大腸桿菌、肺炎克雷伯菌、腐生葡萄球菌、糞腸球菌等[14]；由多種因素引起的UTI稱為復(fù)雜性UTI，通常與導(dǎo)管等醫(yī)療設(shè)備留置，尿路異常，慢性基礎(chǔ)病等有關(guān)，常見(jiàn)致病菌為大腸桿菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌、念珠菌等[15]。在病理變化過(guò)程中，病原體黏附是UTI發(fā)病的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，大致分為3步：黏附、入侵定植、釋放毒力因子等引起宿主體內(nèi)的病理反應(yīng)[16]。臨床上尿路感染按感染途徑可分為上行感染、血行感染、直接感染和淋巴道感染。上行感染為尿路感染的主要途徑，由糞源性病原體上行經(jīng)尿道，借助菌毛或鞭毛定植尿道并遷移至膀胱。在女性群體中，由于其尿道短而直，且離肛門(mén)較近，故而女性的發(fā)病率高于男性。此外，妊娠期間由于女性子宮壓迫膀胱等泌尿系統(tǒng)的解剖變化及妊娠期婦女免疫力降低、激素水平隨妊娠出現(xiàn)特殊的生理改變也會(huì)增加女性對(duì)UTI的易感性[17]。

3 蔓越莓對(duì)尿路感染常見(jiàn)細(xì)菌的抑制作用

蔓越莓含有>80%的水、10%的果糖(葡萄糖和果糖)以及其他植物成分如花青素、類(lèi)黃酮、萜類(lèi)、兒茶素等，其抗菌作用早有報(bào)告[18]。蔓越莓中的花青素/原花青素生物復(fù)合物通常是有效的抗黏附化合物，體內(nèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了蔓越莓提取物在預(yù)防尿路感染方面的突出效果，主要機(jī)制是蔓越莓降低了尿路Ⅰ型和P菌毛陽(yáng)性大腸桿菌與尿道上皮細(xì)胞的黏附力，削弱了定植和隨后的感染[19]，然而尚未確定具體的體內(nèi)機(jī)制來(lái)解釋蔓越莓的潛在預(yù)防作用[20]。

原花青素是蔓越莓中存在的一種物質(zhì)，原花青素又稱為濃縮單寧酸,約占蔓越莓酚類(lèi)總含量的63%～71%,是目前國(guó)際上公認(rèn)的清除人體內(nèi)自由基最有效的天然抗氧化劑，與其他漿果類(lèi)水果不同的是，這些植物的原花青素都是B型連接的黃烷鍵，而蔓越莓中的原青花素含有一個(gè)或多個(gè)A型的黃烷鍵，A型的黃烷鍵能與細(xì)菌纖毛的外源性凝結(jié)素相抵觸，從而使細(xì)菌不能與細(xì)胞受體結(jié)合，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性抑制，可直接抑制大腸桿菌菌毛黏附到尿路上皮[7,21]。鑒于富含A型黃烷鍵結(jié)構(gòu)原花青素成分的植物稀少，所以防止泌尿道感染可說(shuō)是蔓越莓特有的，無(wú)副作用的保健功效。此外，在弱酸性條件下，亞硝酸鹽發(fā)生歧化反應(yīng)生成二氧化氮(NO2)和一氧化氮(NO)，NO在體內(nèi)表現(xiàn)出時(shí)間和劑量依賴性的抑菌活性；因此，蔓越莓或其原花青素提取物可促進(jìn)酸化的亞硝酸鹽轉(zhuǎn)化為NO，從而發(fā)揮其預(yù)防UTI的作用[7]。另有研究報(bào)告原花青素還可以通過(guò)抑制炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，即抑制細(xì)菌入侵的免疫反應(yīng)發(fā)揮抗菌作用[12]，其中A型原花青素是抑制尿路致病性大腸桿菌生長(zhǎng)的主要生物活性物質(zhì)[22]，除原花青素外，其所含的兒茶酚、苯甲酸、香草酸等也對(duì)尿路致病性大腸桿菌有體外抗黏附作用[23]。

另外，食用蔓越莓預(yù)防UTI的機(jī)制尚未完全建立，但目前有幾個(gè)假說(shuō)被普遍認(rèn)可，一是其富含的原花青素可以改變UTI主要病原體UPEC對(duì)人尿道上皮細(xì)胞(HUC)黏附能力，通過(guò)改變細(xì)菌的P-菌毛結(jié)構(gòu)或與細(xì)菌的P-菌毛結(jié)合，使其難以附著在尿路和膀胱的細(xì)胞上，從而隨尿液被排出體外，從而實(shí)現(xiàn) UIT的預(yù)防和治療[24]；二是抑制大腸桿菌鞭毛的活性，降低細(xì)菌的整體運(yùn)動(dòng)能力[25]；三是蔓越莓具有毒力因子，抑制細(xì)菌的入侵[26]。

4 臨床研究結(jié)果

4.1 特定人群 蔓越莓在減少UTI方面的作用已在許多特定人群中進(jìn)行了研究，包括婦女、兒童和孕婦等。一項(xiàng)研究顯示：在過(guò)去1年有2次或2次以上UTI發(fā)作的182名女性中，持續(xù)6個(gè)月服用500 mg/d蔓越莓后，其尿路感染顯著減少，相較于對(duì)照組首次UTI時(shí)間比較晚[27]。這與Maki等[28]的結(jié)論一致。蔓越莓不僅在婦女人群中起作用，同時(shí)也能在兒童中起作用。在另一項(xiàng)研究中，與對(duì)照組相比服用蔓越莓膠囊的兒童復(fù)發(fā)性尿路感染的比例顯著降低，且無(wú)副作用[29]。Wing等[30]對(duì)188名懷孕16周以下的孕婦進(jìn)行了隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并比較了蔓越莓汁與安慰劑的療效，結(jié)果顯示每天服用3次蔓越莓汁組有癥狀的 UTI發(fā)生率減少了41%。此外，《日本JAID/JSC感染治療指南2015版——尿路感染與男性生殖感染》中指出，絕經(jīng)后婦女每天攝入65%的蔓越莓汁可以預(yù)防復(fù)發(fā)性膀胱炎。同樣，最近的2項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)表明，蔓越莓是預(yù)防成人UTI的有效替代策略之一[31-32]。蔓越莓產(chǎn)品可能對(duì)特定人群有效，且不良反應(yīng)低，不會(huì)像抗生素具有細(xì)菌耐藥性的風(fēng)險(xiǎn)。然而，要提出強(qiáng)有力的建議，需要進(jìn)行更大規(guī)模、設(shè)計(jì)良好的試驗(yàn)。

4.2 聯(lián)合應(yīng)用 此外，為了提高蔓越莓的功效，可以使用蔓越莓和其他具有抗菌特性的天然產(chǎn)品相結(jié)合。Bruyère等[33]在反復(fù)發(fā)作膀胱炎的婦女中組合使用蜂膠和蔓越莓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)病人膀胱炎發(fā)作次數(shù)減少，并阻斷了上行感染，避免了進(jìn)一步UTI的發(fā)生。蜂膠是一種樹(shù)脂物，由蜜蜂從植物幼芽與樹(shù)干上采集，具有抗菌、抗感染、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)等作用[34]，蜂膠能夠增強(qiáng)蔓越莓花青素在UPEC粘連、運(yùn)動(dòng)和生物膜形成、鐵離子代謝和脅迫響應(yīng)方面的作用[20]。Montors等[35]也在一項(xiàng)初步研究中證實(shí)了聯(lián)合攝入鼠李糖乳桿菌、蔓越莓和維生素C對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)性尿路感染的有效性。因此，聯(lián)合治療能夠成為一種有趣的新的預(yù)防復(fù)發(fā)性UTI的治療策略。

4.3 攝入方式 蔓越莓以多種制劑如果汁、片劑、糖漿、膠囊、果粉等形式發(fā)揮功能。在不同的制劑之間蔓越莓提取物濃度有所不同。將蔓越莓制成蔓越莓雞尾酒，體外研究顯示240 mL蔓越莓雞尾酒，可防止80%的大腸桿菌分離物的黏附，而且這種效果可持續(xù)攝入后10 h[36]。若以果汁形式服用進(jìn)行治療，有研究指出平均每天攝入300 mL蔓越莓果汁(含36 mg原花青素)可降低UTI[37]。然而，Howell及其同事則認(rèn)為，若以蔓越莓粉形式服用，每天需要72 g原花青素才能防止尿路中的細(xì)菌黏附[38]。因此，對(duì)于蔓越莓的多種攝入方式，其最佳濃度、劑量需要實(shí)踐證實(shí)[39]。

4.4 與抗生素比較的臨床證據(jù) 長(zhǎng)期使用抗生素預(yù)防尿路感染而產(chǎn)生耐藥性，最近的治療方法逐漸傾向于不使用或使用非抗生素預(yù)防。蔓越莓是一個(gè)有用的替代方法,其使用不會(huì)產(chǎn)生其耐藥性。其中有2項(xiàng)研究比較了蔓越莓提取物與低劑量抗生素的功效。

在一項(xiàng)雙盲隨機(jī)試驗(yàn)中比較了蔓越莓膠囊與甲氧芐啶磺胺甲惡唑的使用情況，抗生素預(yù)防在降低復(fù)發(fā)性UTI風(fēng)險(xiǎn)方面更有效，但其代價(jià)是增加抗生素耐藥性[40]。這也是與臨床應(yīng)用抗生素治療UTI普遍存在的問(wèn)題。與此同時(shí)，McMurdo等[41]比較了蔓越莓膠囊與抗生素甲氧芐啶在降低復(fù)發(fā)性UTI的治療效果，結(jié)果二者的療效幾乎是一樣的。除此之外，益生菌、雌激素、D-甘露糖等也能替代抗生素預(yù)防UTI[42]。

5 結(jié)論

抗菌藥物的使用仍是預(yù)防和治療UTI的重要措施，但隨著抗菌藥物的廣泛使用，細(xì)菌耐藥性顯著增加。現(xiàn)階段臨床逐漸追求非抗生素治療方案，含有多種酚類(lèi)物質(zhì)的蔓越莓已被廣泛推薦用于預(yù)防 UTI 和緩解不良癥狀。現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)支持蔓越莓產(chǎn)品可作為UTI抗生素治療的替代品。盡管目前仍有人認(rèn)為蔓越莓的有效性取決于個(gè)體和/或病例。此外，對(duì)于蔓越莓的抗粘連活性機(jī)制尚未完全闡明，其中可能還涉及其他機(jī)制，仍需進(jìn)一步研究，尤其是對(duì)蔓越莓的單一提取物的具體功效也仍需進(jìn)一步探索了解。