從痰瘀論治COPD并高凝狀態(tài)的中西醫(yī)診治概況

馬永華 王雅莉 祁向榮 錢 茜 萬彭艷 朱 婷 李 娟

1.云南中醫(yī)藥大學，云南 昆明 650500；2.云南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院/云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021

慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡稱慢阻肺，是一種以持續(xù)氣流受限為特征的可以預防和治療的常見疾病，氣流受限多呈進行性發(fā)展，與氣道和肺對有毒顆?；驓怏w的慢性炎癥反應增強有關[1]。慢阻肺急性加重(Acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)在臨床中是一個急性起病的過程，是指患者呼吸道癥狀加重超出日常變異水平，需要更改治療方案，是慢阻肺患者死亡的重要因素[2]，對預后起決定性因素。王辰院士等[3]對慢阻肺的流調顯示40歲及以上居民患病率高達13.7%。研究顯示AECOPD患者靜脈血栓栓塞總體發(fā)病率為14.5%，且與年齡成正相關[4]。慢阻肺潛在的高凝狀態(tài)，使肺栓塞發(fā)病的風險提高，但在臨床中未引起足夠重視。

1 西醫(yī)診治概況

1.1 慢阻肺并高凝狀態(tài)的機制

1.1.1 炎癥刺激 有研究[5]表明炎癥因子、炎癥介質是高凝狀態(tài)的罪魁禍首；并指出IL-6和IL-8可通過誘發(fā)炎性因子釋放，加重局部組織缺氧、血管重塑，增強血小板對凝血酶的反應性；CRP通過激活補體途徑促進血栓形成[6]。

1.1.2 低氧 慢阻肺患者長期缺氧，促使紅細胞增多，血液黏滯度增高。缺氧可增強血小板的黏附和聚集，加強血小板的釋放反應，增加凝血因子的數量和活性，使纖維蛋白原濃度升高，使機體處于高凝狀態(tài)[7]。

1.1.3 與糖皮質激素相關 有實驗研究[8]發(fā)現使用口服糖皮質激素，肺栓塞風險增加約4倍，與時間和劑量均呈依賴關系；劑量越大發(fā)生率越高，但目前對該結論有待進一步驗證，對使用激素引起高凝狀態(tài)還存在爭議，機制尚不清楚。

1.1.4 與吸煙、活動受限相關 有研究[7]表明吸煙可增強血小板活性，間接使血小板聚集，抑制血栓素A2的合成；吸煙不僅能使氣道炎癥加重，還有引起靜脈血栓的風險。慢阻肺患者肺功能下降，運動耐量下降，活動量減少，代謝變慢，被激活的凝血因子不能被及時滅活及清除，誘發(fā)血栓的發(fā)生。

1.2 慢阻肺與D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)、超敏C反應蛋白(Hs-CRP) 楊霖等[9]對100例AECOPD患者進行凝血功能的研究，結果為AECOPD患者血液中有著明顯的高凝狀態(tài)及存在纖溶系統(tǒng)亢進，且有D-D、FIB水平的升高。徐祎等[10]將100例AECOPD患者與100例健康志愿者兩組進行凝血功能的研究對比，同樣AECOPD患者體內存在高凝狀態(tài)和纖溶功能亢進，對凝血功能及時的監(jiān)測以及進行有效的干預后在治療效果、改善預后方面可取得一定療效。目前的研究表明COPD患者與健康人相比血液處于高凝狀態(tài)，AECOPD尤甚，且D-D、FIB升高更為顯著[11]。 有研究表明[12]當Hs-CRP≥2.835 mg/L，診斷AECOPD的靈敏度為81.6%，特異度為98.5%，Hs-CRP在AECOPD診療上具有重要價值。Hs-CRP指標水平的上升加重了肺組織的氧化應激反應，從而導致肺功能下降及患者死亡情況[13]。炎癥刺激是慢阻肺合并高凝狀態(tài)發(fā)病機制之一，改善炎癥指標，以達到改善患者血液高凝狀態(tài)。

D-D是纖溶酶溶解的交聯纖維蛋白凝塊，D-D質量濃度對血栓性疾病的診斷、療效以及預后有著重要的意義，能反映體內蛋白溶解功能，能提示繼發(fā)性纖溶亢進和血栓形成。纖維蛋白原是肝細胞產生的一種糖蛋白，是纖維蛋白的前體，在凝血的最后階段，從可溶性纖維蛋白原轉變成不可溶性纖維蛋白，使血液凝固，促進血小板聚集。FIB水平升高不僅能提示血液呈高凝狀態(tài)；同時作為炎性指標，能夠評估氣道炎癥及肺組織損傷程度[14]。慢阻肺患者凝血功能檢查提示FIB、D-D有不同程度的升高，反向證明慢阻肺患者處于高凝狀態(tài)[15]。所以對慢阻肺患者常規(guī)治療基礎上，針對血液高凝狀態(tài)采取一定措施以改善患者高凝狀態(tài)，可降低肺栓塞的風險，提高患者生活質量。

1.3 AECOPD并高凝狀態(tài)的治療 從慢阻肺及高凝狀態(tài)的發(fā)病機制可知兩者之間存在共同之處，且相互影響，不積極治療可形成惡性循環(huán)。AECOPD治療主要是控制性氧療、解痙平喘、抗感染及排痰。而針對存在高凝狀態(tài)的治療主要為抗凝、抗血小板藥物的使用。抗凝使用如肝素和低分子量肝素；抗血小板聚集藥物如血栓素合成酶抑制劑、環(huán)氧化酶抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑等藥物，每類藥物都有其適應癥以及副作用[16]。張素麗[17]使用阿斯匹林20 mg，每日3次，1個療程為15日，對改善患者血液流變學明顯，但阿司匹林有引起哮喘的危險以及出血不良反應，在慢阻肺患者治療上受到了限制。另外也有加強抗感染治療以改善患者機體高凝狀態(tài)[18]，但使用抗生素有增加二重感染的危險。針對新型抗凝藥物利伐沙班，周軍等[19]用利伐沙班治療慢阻肺合并肺動脈高壓的臨床觀察中，取得良好療效；利伐沙班改善肺部血液循環(huán)，降低循環(huán)阻力，以達到降低肺動脈高壓作用。

目前以抗凝及抗血小板藥物治療高凝狀態(tài)有療效，但由于各類藥物適應癥的限制，在慢阻肺中運用較少，或價值有待進一步考量。新型抗凝藥利伐沙班相對安全，但價格昂貴?？傊?，慢阻肺合并高凝狀態(tài)的治療目前尚存在許多爭議，還無統(tǒng)一診療規(guī)范。

2 中醫(yī)診治概況

2.1 中醫(yī)典籍對慢阻肺的論述 中醫(yī)學中沒有“慢阻肺”的病名，歸屬于“肺脹”“喘證”[20]等范疇，肺脹病名首見于《黃帝內經》?！鹅`樞·經脈》篇云:“肺手太陰之脈……是動則病肺脹滿膨膨而喘咳?！薄督饏T要略》中說“上氣喘而躁者, 屬肺脹”“咳而上氣，此為肺脹，其人喘，目如脫狀”，描述了本病的臨床特點?！兜は姆āた人浴吩?“肺脹而咳，或左或右不得眠，此痰挾瘀血礙氣而病?！奔啊督饏T要略·痰飲咳嗽病脈證治》曰：“膈上有痰，滿喘咳吐，發(fā)則寒熱……必有伏飲?！本崾静±硪蛩刂饕翘叼鲎璧K肺氣所致。巢元方《諸病源候論·咳逆短氣候》云“肺虛為微寒所傷則咳嗽,嗽則氣還于肺間則肺脹,肺脹則氣逆,而肺本虛……”指出肺脹的主要病因為久病肺虛。

本病的發(fā)生多因久病肺虛，致痰瘀潴留，肺氣壅滯，肺不斂降，氣還肺間，胸膺脹滿而成。病性多屬本虛標實，且多以標實為急，以肺虛兼有痰濁、水飲、瘀血等共同所致肺脹的發(fā)生，也提醒我們在治療上可以在補虛同時注重化痰祛瘀。

2.2 AECOPD的中醫(yī)證型研究 根據目前文獻研究慢阻肺的中醫(yī)證型主要有：痰濕阻肺證、濕熱瘀阻證、痰熱壅肺證、痰瘀阻肺證、肺腎虛證、肺脾兩虛證和肺氣虧虛證[21-23]。趙文翰等[22]對3096例慢阻肺患者進行中醫(yī)證型統(tǒng)計為痰濕阻肺證、濕熱瘀阻證和痰熱壅肺證所占比率為41.57%、27.65%、17.64%。馬秋曉[23]對407例慢阻肺穩(wěn)定期患者的證候研究得出，痰瘀阻肺證最多，共128例(31.4%)，其次是肺腎兩虛71例(17.4%)。葉玲[24]統(tǒng)計了103例AECOPD患者證型，認為痰濁阻肺貫穿于各個證型中。鄒鵬等[25]對AECOPD患者中醫(yī)證型與客觀指標的相關性研究中指出痰瘀阻肺與血小板(PLT)、FIB相關性最高。

從慢阻肺的病機及病理因素可知痰瘀是發(fā)病的主要影響因素，加之慢阻肺的中醫(yī)證候研究也說明該病的發(fā)病因素以痰瘀為主。所以從痰瘀論治以期改善患者癥狀及凝血功能，以期獲益。

2.3 AECOPD與“痰、瘀”

2.3.1 痰的形成 痰是水液代謝紊亂形成的病理產物，影響水液代謝的因素及相關臟腑功能失調，均可導致痰的產生。肺、脾、腎、三焦等臟腑對水液代謝起著重要作用，致病因素作用于臟腑，導致肺失通調、脾失運化、腎失開闔、三焦氣化失司等，最終水液代謝失常，致使痰飲的產生。痰礙氣血運行，日久可致瘀血形成。

2.3.2 瘀的形成 凡能影響血液正常運行，引起血液運行不暢，或致血離經脈而瘀積的內外因素均可導致瘀血。瘀血是體內血液運行失常形成的病理產物。氣血運行失調是瘀血形成的病理基礎。如患肺脹日久，肺氣虛致宗氣虛、氣血虛，加之痰飲阻滯氣機導致瘀血的產生。肺脹還可由陽虛致瘀[26]，久病傷及陽氣，陽氣虛弱致血寒。如《素問》曰“寒獨留，則血凝泣，凝則脈不通”。

2.3.3 痰瘀互結貫穿肺脹始終 歷代醫(yī)家認為COPD病變早期在肺，后累及脾、腎等臟，病機是本虛標實；肺脹早期病變在肺，肺臟受損，加之肺乃脾之子，子病及母，肺脾兩臟受損，水液代謝失常，故早期病理因素以痰濁為主，痰阻氣機，氣機失常，瘀血而生。肺病日久，肺氣虧虛，宗氣不行，氣血運行失常；還有久病及腎，導致肺脾腎三臟受累，水液代謝障礙，痰濁產生，都可導致瘀血的產生，致痰瘀互結。痰邪有纏綿難愈特點，故肺脹病反復難愈，致“病久入絡”、“久瘀入絡”，肺絡郁滯，病情反復。有文獻[27]研究顯示COPDD患者中醫(yī)證候居前三位的是：痰熱壅肺、痰瘀阻肺、肺腎氣虛，證素中痰居首位。也有學者[28]表示痰是AECOPD重要病理產物也是致病因素，瘀為痰的進一步發(fā)展，痰瘀互結則是COPD患者高凝狀態(tài)的重要病機。

2.3.4 中醫(yī)對高凝狀態(tài)的認識 現代醫(yī)學認為血栓前狀態(tài)即高凝狀態(tài)，為微觀上的血瘀證。血瘀證和高凝狀態(tài)兩者雖然相似，但不能等同?，F代研究[29]顯示，在血液流變學方面，痰證、血瘀證血液均出現“粘、濃、凝、聚”異常狀態(tài)，丘瑞香等[30]對血瘀證的研究顯示，血瘀證患者血漿粘度、纖維蛋白原、血栓素均有不同程度的升高，使血液呈現高凝狀態(tài)。也有學者[31]認為血液流變學異?？赡苁翘底C的本質之一。目前針對高凝狀態(tài)，中醫(yī)主要從“血瘀、痰濁”論治[32]。同時“絡病學”理論提供了思路?！敖j”的概念首見于《黃帝內經》，至清代葉天士提出“久病入絡”“久痛入絡”及絡病治療用藥。到后世醫(yī)家吳以嶺《絡病學》中提出了“脈絡-血管系統(tǒng)病”概念，“脈絡-血管系統(tǒng)病”體現了絡病發(fā)生發(fā)展的演變規(guī)律，有利于把古今絡病治法方藥應用于血管病變。肺臟乃氣絡、血絡密布之處，久病氣虛終致血停為瘀，津聚成痰，閉郁肺絡。痰瘀互結，阻滯肺絡，致肺絡氣血運行不暢，導致疾病的發(fā)生發(fā)展。肺絡細小，支橫別出，縱橫交錯，于肺臟組織間呈網絡結構，絡脈繁多且肺絡細小，形成了易滯易瘀的特點。其治以“絡以通為用”為則，通絡治療以搜剔開塞為主，隨證靈活應用。

2.3.5 中醫(yī)對AECOPD合并高凝狀態(tài)的治療 關于AECOPD并高凝狀態(tài)的治療有很多中醫(yī)文獻在探討，但目前有關中醫(yī)辨證及治療方面的報道相對較少，沒有專題論述，尚沒有統(tǒng)一的證候分型來指導辨證論治。根據絡病理論“絡以通為用”原則，采用活血通絡，化痰降氣治法以治療慢阻肺合并高凝狀態(tài)均可取得一定療效，如吳純剛等[33]選取122例AECOPD并高凝狀態(tài)的患者，對照組抗感染、化痰治療，觀察組在常規(guī)治療上聯用了活血祛瘀化痰法治療，治療后觀察組高凝狀態(tài)改善優(yōu)于對照組。劉曉晨等[34]選取符合血瘀證的174例AECOPD患者，隨機分為對照組和研究組，研究組在對照組治療的基礎上加用益氣活血化痰的中藥治療以觀察兩組對肺功能、D-D及FIB的影響，研究組指標改善更明顯。蔣紅生等[35]選取對照組和觀察組各36例AECOPD患者，兩組均在基礎醫(yī)護上，觀察組加用丹參注射液，對照組加用燈盞花素注射液治療，以觀察對D-D水平的影響；結果燈盞花素注射液在改善血液高凝狀態(tài)，降低指標水平優(yōu)于丹參注射液。以“絡病理論”為指導可取得良好療效，但需更深入研究。

3 小結及展望

慢性阻塞性肺疾病合并高凝狀態(tài)是一個普遍的現象，已成為目前研究熱點。盡管常規(guī)基礎治療能改善COPD患者的整體情況，但容易忽視血液高凝狀態(tài)。聯合抗凝及抗血小板藥物治療能改善機體的高凝狀態(tài)，以降低肺栓塞發(fā)生的風險，但抗凝及抗血小板藥物在使用上有限制或者藥物價值有待考量，需進一步衡量利弊。而中醫(yī)在治療上體現出一定優(yōu)勢，再結合“絡病學”理論可改善肺絡循環(huán)，從而改善血液高凝狀態(tài)；再此基礎上希望在西醫(yī)治療基礎上中醫(yī)以化痰活血祛瘀通絡為法治療COPD合并高凝狀態(tài)患者可以進一步改善患者癥狀，同時改善D-D、FIB、hs-CRP指標，改善血液高凝狀態(tài)，降低肺栓塞發(fā)生的風險，提高患者生活質量。