徐浩杰，王 璐，陳蓓迪，趙麗丹

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

腸道菌群(gut microbiota)被稱為人體“第二基因組”，其含有的基因約為人體自身基因的150倍[1]，其穩(wěn)態(tài)對人體消化、代謝、免疫、內(nèi)分泌、神經(jīng)等系統(tǒng)的正常功能具有至關(guān)重要的作用[2]，其紊亂會嚴(yán)重影響人體健康[3]?；颉⒌鞍踪|(zhì)、代謝組學(xué)等研究的進(jìn)行及高通量測序、單細(xì)胞測序等技術(shù)的發(fā)展，使人們對腸道菌群結(jié)構(gòu)及功能的認(rèn)識日益清晰，通過對其進(jìn)行干預(yù)以達(dá)到治療某些疾病的目的是當(dāng)前探索的一個方向[4]。糞菌移植(fecal microbiota transplantation，F(xiàn)MT)即是將上述理論付諸實踐的一種嘗試，其定義為：將健康供者糞便中的功能菌群，移植到患者的胃腸道內(nèi)，重建患者體內(nèi)正常菌群，以實現(xiàn)對疾病的治療[5]。西醫(yī)世界通過FMT治療疾病的歷史可上溯至1958年[6]，而我國至少在1800年前的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中就有應(yīng)用上述思想治療疾病的記載[7]。

中醫(yī)應(yīng)用FMT治療疾病的歷史及變遷

中醫(yī)關(guān)于人糞入藥的記載，至少可追溯到東漢醫(yī)師張仲景(約150—219年)在《金匱要略》中提到“食諸菌中毒，悶亂欲死，治之方：人糞汁飲一升，土漿飲一二升，大豆?jié)饧逯嬛?。服諸吐利藥，并解?！敝赋?，糞汁連同泥漿水和大豆?jié)庵黄鸱煤螅哂薪舛咀饔?，可以治療菌類和野芋引起的食物中毒[7]。東晉醫(yī)師葛洪(約284—364年)在《肘后備急方》中提出：“絞糞汁，飲數(shù)合至一二升，謂之黃龍湯，陳久者佳?！嫾S汁一升，即活?！闭J(rèn)為人糞具有治療誤食菌類等引發(fā)的食物中毒的作用并首次提出對糞便進(jìn)行發(fā)酵處理(陳久者佳)可提升療效[8]，可以認(rèn)為隱含了糞菌的作用。南朝梁代陶弘景(456—536年)在《本草經(jīng)集注》中提出：“交廣俚人用焦銅為箭鏃，射人才傷皮便死，惟飲糞汁即瘥。”以醫(yī)案形式指出人糞能夠治療箭傷引起的感染[9]。明代醫(yī)師李時珍(1518—1593年)在《本草綱目》中提到糞便類藥物58種[10]，其中亦有應(yīng)用人糞治療疾病的記載。同時期學(xué)者李中梓(1588—1655年)在《校正雷公藥性賦》中對糞菌的制備方法作了進(jìn)一步說明，“新甕盛貯，磁缽蓋之，鹽泥封固，埋地年深，自如清泉，聞無穢氣。又法，臘月取淡竹刮去青皮，浸廁中取汁亦佳。”并指出其可用于感染性疾病的治療[11]。清代學(xué)者葉天士(1666—1745年)在《溫?zé)嵴摗分幸仓赋觥盃I分受熱……若加煩躁、大便不通，金汁亦可加入”[12]。民國時期，學(xué)者陳存仁(1908—1990年)在《中國藥學(xué)大辭典》[13]指出：“金汁治陽明入腑之實熱”，以其制作中置于土中時間較久，深得土中之精華，脾胃在五行屬土，兩者屬性相同，入足陽明胃經(jīng)解其熱毒。新中國成立后，部分學(xué)者[14-15]認(rèn)為中醫(yī)人糞入藥操作過于粗糙，不夠衛(wèi)生，存在療效不固定、化學(xué)成分復(fù)雜、患者難以接受等弊端，主張限制對其使用，中醫(yī)應(yīng)用人糞治療疾病的歷史轉(zhuǎn)為沉寂。

FMT在西方醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用及發(fā)展

西醫(yī)使用FMT治療疾病的歷史可以追溯至1958年，Eiseman等[6]使用健康人糞菌對4例生命垂危的假膜性腸炎患者進(jìn)行灌腸，結(jié)果3例患者康復(fù)出院。1981年Bowden等[16]報道用經(jīng)小腸置管輸入糞菌的方法，成功治愈16例假膜性腸炎患者。1978年后假膜性腸炎多由難辨梭狀芽孢桿菌引起成為學(xué)界共識[17]，這為應(yīng)用FMT治療感染性疾病進(jìn)一步提供了理論依據(jù)。2013年Van Nood等[18]通過隨機(jī)對照試驗證明FMT治療復(fù)發(fā)性難辨梭菌感染(clostridium difficile infection，CDI)療效顯著優(yōu)于萬古霉素治療組。同年，該療法被列入CDI治療指南，作為對反復(fù)發(fā)作3次及以上復(fù)發(fā)性CDI病人的替代治療[19]。1989年Bennet等[20]報道通過糞清灌腸治療1例潰瘍性結(jié)腸炎患者。同年，Borody等[21]借助結(jié)腸鏡進(jìn)行FMT以治療慢性便秘、炎癥性腸病等疾病。2016年有學(xué)者發(fā)現(xiàn)FMT可改變腸易激綜合征患者的小腸和大腸內(nèi)分泌細(xì)胞密度[22]。2017年P(guān)aramsothy等[23]通過隨機(jī)對照試驗證明FMT對潰瘍性結(jié)腸炎患者療效優(yōu)于安慰劑組。同年P(guān)hilips等[24]報道通過FMT治療1例類固醇無應(yīng)答的重度酒精性肝炎患者。

此外，西醫(yī)應(yīng)用FMT治療的嘗試不止于消化系統(tǒng)疾病。2018年Cai等[25]報道通過FMT治療1例46歲女性糖尿病神經(jīng)病變患者使其血糖控制得到改善，疼痛癥狀得到緩解。同年Biehl等[26]報道經(jīng)冷凍微生物膠囊途徑對1例腎移植受者進(jìn)行FMT治療復(fù)發(fā)性尿路感染，使其癥狀消失。2020年Chinna Meyyappan等[27]通過系統(tǒng)綜述探究FMT治療精神疾病的效果，篩選共計8篇臨床研究，分別從抑郁癥狀、焦慮癥狀、神經(jīng)質(zhì)、生活質(zhì)量、疲勞等方面對腸易激綜合征(irritable bowel syndrome，IBS)和抑郁癥患者FMT治療后的狀態(tài)進(jìn)行了評估，對納入的研究的回顧分析表明FMT可以使患者的精神癥狀得到緩解。2021年Rinott等[28]通過對90例腹部肥胖或血脂異常患者的隨機(jī)對照試驗證明在減肥期收集糞便樣本并在恢復(fù)期進(jìn)行自體FMT可能有利于保持體重減輕和控制血糖水平。

FMT在腫瘤治療領(lǐng)域也取得了一定進(jìn)展。在消化系統(tǒng)腫瘤如胃腸道癌癥、肝細(xì)胞癌、胰腺癌相關(guān)的研究中，已有較多臨床前模型和臨床研究揭示了腸道微生物在相關(guān)疾病發(fā)生進(jìn)展中的作用[29]。2021年，Davar等[30]進(jìn)行的一項臨床試驗評估了FMT聯(lián)合程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1，PD-1)抑制劑治療難治性黑色素瘤患者的效果，發(fā)現(xiàn)可以改變患者的腸道微生物群，并重新編程腫瘤微環(huán)境，以克服PD-1抑制劑的耐藥性。此外，F(xiàn)MT對于癌癥治療相關(guān)并發(fā)癥也有積極作用，例如2020年Ding等[31]進(jìn)行的一項臨床試驗首次證明FMT在一段時間內(nèi)可以安全有效地改善慢性放射性腸炎患者的腸道癥狀和黏膜損傷。

2020年，Zeng等[32]報道1例FMT治療后緩解的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎病人，提示FMT在風(fēng)濕性疾病中或許也具有一定療效。

中西醫(yī)FMT思路上的異同

在應(yīng)用菌群治療疾病的思路上，西醫(yī)偏重于“還原論”，側(cè)重分析菌群移植液中各種成分及在其應(yīng)用于疾病治療前后患者腸道微生物種類的改變，認(rèn)為疾病的產(chǎn)生與菌群的數(shù)量與結(jié)構(gòu)發(fā)生改變有關(guān)，而FMT能夠幫助機(jī)體達(dá)到腸道菌群的再度平衡，從而實現(xiàn)治療某類疾病的目的[33]。中醫(yī)則偏重于“整體論”，以“天人合一”“陰陽和諧”的基本理論為基礎(chǔ)，認(rèn)為細(xì)菌和人體共存于一體內(nèi)以維持人體健康。菌群為“陰”，宿主為“陽”，任何一部分出現(xiàn)問題都會導(dǎo)致機(jī)體作為一個整體的失調(diào)[34]。該點契合現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)的觀點，作為一門研究人類及其正常微生物群相互關(guān)系的學(xué)科，我國現(xiàn)代微生態(tài)學(xué)奠基人魏曦教授生前曾指出：“中醫(yī)的四診八綱是從整體出發(fā)，探討人體平衡和失調(diào)的轉(zhuǎn)化機(jī)制，并通過中藥使失調(diào)恢復(fù)平衡。因此，我相信，微生態(tài)學(xué)很可能成為打開中醫(yī)奧秘大門的一把金鑰匙”[35]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問·六微旨大論》中指出：“出入廢則神機(jī)化滅，升降息則氣立孤危。故非出入，則無以生長壯老已；非升降，則無以生長化收藏。是以升降出入，無器不有”[36]，生動形象地揭示了自身微生態(tài)平衡在人體中的作用方式。李中梓在其著作《校正雷公藥性賦》中引《黃帝內(nèi)經(jīng)·素問》原文作進(jìn)一步闡發(fā)，提出：“濁陰出下竅，宜其足以制陽亢，而心則火之主也，故獨入之”[11]的解釋。

通過對醫(yī)學(xué)史的溯源可知，不論西醫(yī)還是中醫(yī)，都傾向于首先將FMT應(yīng)用于感染性疾病的治療。西醫(yī)通過設(shè)計嚴(yán)密的隨機(jī)對照試驗證明FMT對抗生素治療無效的復(fù)發(fā)性CDI是有效的[17]，認(rèn)為通過這種移植，在為患者移植足量健康菌群的同時，也提供了菌群生長所需的微環(huán)境[16，37]。西醫(yī)理論認(rèn)為人體腸道中的微生物或通過其基因、代謝產(chǎn)物等參與到宿主基因表達(dá)和免疫力的調(diào)節(jié)，從而達(dá)到治病或致病的效果。而中醫(yī)則認(rèn)為感染性疾病的致病可能和外邪入侵有關(guān)，而機(jī)體穩(wěn)定的微生態(tài)環(huán)境及在其影響下形成的免疫力是自身正氣產(chǎn)生的基礎(chǔ)[38]，所謂“正氣存內(nèi)，邪不可干”[36]。應(yīng)用FMT治療疾病的根本理論在于扶正祛邪，消除病因，恢復(fù)機(jī)體正常生理功能，糾正機(jī)體代謝失衡的病理現(xiàn)象，盡可能地重建機(jī)體平衡，進(jìn)而達(dá)到治愈疾病、恢復(fù)健康的目的。此外，中醫(yī)中有“毒氣入血是熱，熱之極為火，火之極為毒，而人糞便性寒，可消虛、實之火”[39]的觀點，或進(jìn)一步為FMT治療自身免疫性疾病或炎癥性疾病提供理論依據(jù)。

中西醫(yī)移植菌群成分上的差異：以中藥金汁和現(xiàn)代機(jī)采糞菌移植液為例

許建峰等搜集了福建泉州花橋慈濟(jì)宮所藏金汁樣本9份，采用宏基因組測序技術(shù)與現(xiàn)代機(jī)采糞菌移植液成分加以比較?，F(xiàn)代機(jī)采糞菌移植液為應(yīng)用自動凈化系統(tǒng)及微濾技術(shù)，重復(fù)離心、懸浮3次后制得的糞菌制劑。這種制劑使運送精確劑量的濃縮微生物群成為可能，是相較手工粗制法更加安全、精確、質(zhì)量更可控的一類糞菌移植液，在臨床上有推廣使用的趨勢[40]。比較結(jié)果表明中藥金汁的菌群生物學(xué)特征明顯不同于現(xiàn)代機(jī)采糞菌移植液[41]，中西醫(yī)FMT所涉及菌群種類并不相同。付鑫超參照李中梓在《校正雷公藥性賦》中所提到的方案，將制備好的糞菌懸液于10 ℃、20 ℃下厭氧發(fā)酵，以模擬中藥金汁的制作環(huán)境。對腸炎小鼠分別予使用此方法制備的新鮮糞菌懸液及發(fā)酵10天后的糞菌懸液進(jìn)行灌胃，再觀察其腸道炎癥緩解情況，結(jié)合其疾病活動指數(shù)、腸道菌群種類改變情況及結(jié)腸病理學(xué)檢測情況。研究發(fā)現(xiàn)模擬制備的中藥金汁中厭氧菌數(shù)量較高且活性較好，并具有更好的抗菌能力[42]。

除此之外，當(dāng)前西醫(yī)對FMT健康供者的各項條件尚無標(biāo)準(zhǔn)定義?，F(xiàn)有指南多是一種經(jīng)驗性的摸索，基于供者應(yīng)為腸道微生態(tài)環(huán)境未遭破壞、經(jīng)嚴(yán)格篩選不存在感染性疾病、精神疾病等的青壯年人群[43-44]。也有研究表明選擇FMT供者時選擇受者的密切接觸者、母系一級親屬、男性供者、陌生供者、年輕供者，均有可能在治療疾病、降低傳播傳染病風(fēng)險、提高受者耐受等方面體現(xiàn)不同的優(yōu)點[45]。而查閱中醫(yī)古籍中有關(guān)健康供者的篩選條件，中醫(yī)傾向于選擇14歲以下健康男童[41](未選擇女童或與當(dāng)時的歷史背景及社會倫理有關(guān))，這些供體腸道中富含F(xiàn)aecalibacterium，Blautia，Bifidobacterium和Roseburia等多種益生菌，它們的含量可高達(dá)整個菌群的 45.09%，并且?guī)缀醪淮嬖诔扇四c道中較為常見的Escherichia/Shigella，Enterobacter和Klebsiella等條件致病菌。以上發(fā)現(xiàn)為中醫(yī)選取健康男童作為FMT健康供者的科學(xué)性提供了依據(jù)，也體現(xiàn)了中西醫(yī)在選擇健康供者時的共通之處，即都發(fā)現(xiàn)年輕男性作為FMT供者可能會有更好的臨床效果[44]。實際臨床效果需結(jié)合多年隨訪結(jié)果才能得出，但中醫(yī)無疑為我們提供了別樣的視角。

FMT未來展望

FMT的療效已在部分感染性疾病中得到確證，圍繞其他系統(tǒng)疾病中的相應(yīng)臨床試驗也在進(jìn)展之中，其應(yīng)用或是未來醫(yī)學(xué)發(fā)展的一個方向。但西醫(yī)在健康供者篩選、糞菌移植液制備、菌液有效成分分析及FMT治療機(jī)制等方面均待進(jìn)一步探索。中醫(yī)關(guān)于糞菌移植液的制備也存在成分不夠固定、存在傳播感染性疾病可能等風(fēng)險。聯(lián)合中西醫(yī)雙方的優(yōu)點，共同探索一項規(guī)范有效的FMT方式，進(jìn)一步明確其適應(yīng)證與禁忌證，既是以患者健康為中心的體現(xiàn)，也是中西醫(yī)學(xué)相互促進(jìn)的體現(xiàn)。

劉德培[46]在題為《中西醫(yī)學(xué)雙流匯聚》的報告文章中指出，將有一門集中西醫(yī)優(yōu)勢互補(bǔ)和多學(xué)科交叉滲透，全方位、立體化、多視角的研究生命與疾病全過程的醫(yī)學(xué)模式出現(xiàn)，該模式將實現(xiàn)中西醫(yī)深層次的系統(tǒng)有機(jī)結(jié)合，而FMT的出現(xiàn)無疑為我們提供了一個很好的交匯點。

(志謝：感謝中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院中醫(yī)科2020級博士生王丹陽對本文中醫(yī)基礎(chǔ)理論部分提出的寶貴意見)