呂臻一唐旭霞

1浙江中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（杭州 310053）

2浙江省中醫(yī)院（杭州 310006）

急性低頻感音神經(jīng)性聽力下降（Acute Lowtone Sensorineural Hearing Loss,ALHL）被認(rèn)為是獨立于突發(fā)性聾（Sudden Sensorineural Hearing Loss,SSHL）的疾病，以不伴眩暈的低頻聽力損失為主要癥狀，可有低音調(diào)耳鳴、耳悶脹感、自聽增強(qiáng)等伴隨癥狀。該病于1982年由Abe[1]首次提出，確診的39例患者治愈率達(dá)100%，且無不良預(yù)后。日本ALHL的發(fā)病率大約為42-65人/10萬，SSHL中ALHL占比約為17%-23%[2]，以女性及30-39歲人群好發(fā)[3,4]。我國尚無明確的相關(guān)流行病學(xué)數(shù)據(jù)，其中突發(fā)性聾多中心臨床研究協(xié)作組調(diào)查顯示：1024例SSHL患者中有20.0%為低中頻聽力下降[5]。

1 病因及發(fā)病機(jī)制

ALHL的病因未明，包含膜迷路積水學(xué)說、免疫病因?qū)W說、血液-迷路屏障（Blood Labyrinth barrier,BLB）受損學(xué)說、微循環(huán)障礙學(xué)說、病毒感染學(xué)說等，其中對膜迷路積水及免疫學(xué)說的研究較為廣泛。

1.1 膜迷路積水學(xué)說

Yamasoba等[6]對ALHL和MD患者行耳蝸電圖檢查發(fā)現(xiàn)，62.5%的ALHL患者和85.7%的MD患者總和電位與動作電位的比值（-SP/AP）顯著大于聽力正常者。還有學(xué)者在ALHL患者中發(fā)現(xiàn)了較高的甘油實驗陽性率[7]。而異山梨醇脫水實驗或耳蝸電圖檢測中任意一個指標(biāo)陽性提示內(nèi)淋巴積水的概率為65.6%，較單獨的指標(biāo)高，且兩者可互相彌補(bǔ)檢測時相的差異(脫水實驗在MD早期多陰性，耳蝸電圖在后期多陰性)[8]。Shimono等[9]通過增強(qiáng)MRI觀察到25例ALHL患者中有92%存在耳蝸膜迷路水腫，88%存在前庭膜迷路水腫。

但有研究并未發(fā)現(xiàn)膜迷路積水現(xiàn)象：Inui等[10]基于MRI靜脈釓造影體積測量法，發(fā)現(xiàn)不伴眩暈的ALHL患者與對照組間耳蝸內(nèi)淋巴體積與總淋巴體積比值（Endolymphatic Space/Total FluidSpace,ELS/TFS）相近，且其受損耳與健耳間內(nèi)耳、耳蝸及前庭的ELS體積和ELS/TFS比值并無明顯差異。

1.2 免疫病因?qū)W說

Fuse等[11]對ALHL、MD患者行流式細(xì)胞儀檢測，其中ALHL病人的Th1細(xì)胞亞群含量較對照組明顯升高。Liu等[12]研究發(fā)現(xiàn)在耳蝸的Corti器及螺旋神經(jīng)節(jié)中可發(fā)現(xiàn)活躍的巨噬細(xì)胞，且血管內(nèi)皮及一些內(nèi)耳細(xì)胞可分泌趨化因子，提示內(nèi)耳免疫反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制可能與這些結(jié)構(gòu)相關(guān)。在SSHL患者中，抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體（Anti-endothelialCell Autoantibodies,AECAs)的升高為免疫反應(yīng)引起血管紋炎性病變提供了血清學(xué)依據(jù)[13]。還有研究涉及其他自身免疫性抗體與內(nèi)耳疾病的聯(lián)系，如：抗核抗體、抗Jo-1抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體、循環(huán)免疫復(fù)合物等[14,15]。

其中抗原作用目標(biāo)還未明確，有研究顯示耳蝸中常見的Cochlin蛋白可能與產(chǎn)生先天免疫和過敏反應(yīng)的特定模型中表達(dá)的蛋白質(zhì)有同源性[16]。

1.3 膜迷路積水與內(nèi)耳免疫反應(yīng)的聯(lián)系

據(jù)Ma等[17]研究示，ALHL病人中外周血總IgE及特異性IgE水平與SP/AP值呈正相關(guān)，因此他認(rèn)為吸入過敏原可通過咽鼓管進(jìn)入中耳黏膜，引起IgE介導(dǎo)的Ⅰ型免疫反應(yīng)，使得肥大細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞在內(nèi)淋巴囊的周圍小血管中聚集，引發(fā)內(nèi)淋巴液的重吸收增多，成為ALHL膜迷路積水的病理學(xué)基礎(chǔ)。

1.4 BLB受損學(xué)說

Yang等[18]進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，對于患耳平均聽力≥60dB的SSHL患者來說，行靜脈釓造影的重T2三維快速液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列MRI（hT2W-3DFLAIR MRI)顯示其中低頻聽力恢復(fù)差者，經(jīng)治療后耳蝸頂中回的MRI信號比明顯高于恢復(fù)佳者，提示在低頻治療效果欠佳的患者中，其耳蝸頂中回的BLB可能發(fā)生了不可逆的損傷。有相關(guān)研究認(rèn)為當(dāng)血管紋結(jié)構(gòu)異常或萎縮，表面的離子泵無法維持正常的內(nèi)外淋巴液的離子交換時，將引起蝸管內(nèi)靜息電位改變，使得毛細(xì)胞接受外周聽覺刺激后的去極化減弱，故而聽覺敏感性降低[19]。近來有學(xué)者提出BLB中的一些輔助細(xì)胞，例如周細(xì)胞、血管周圍巨噬細(xì)胞樣黑色素細(xì)胞（Perivascular Resident Macrophage-like Melanocytes,PVM/Ms)、基膜等，在該屏障中發(fā)揮著重要作用，其中PVM/Ms可能擔(dān)當(dāng)了免疫防御和修復(fù)的角色。并指出血管紋也許就是自身免疫疾病作用的靶點[20]。

1.5 其他

Taki等[21]報道了一例與缺鐵性貧血相關(guān)的ALHL，在激素、利尿劑用藥無效的前提下，該患者經(jīng)補(bǔ)充蔗糖鐵治療2月內(nèi)聽力逐漸恢復(fù)。針對這類常規(guī)治療無效的患者，應(yīng)完善血清鐵及血紅蛋白檢測，尤其是絕經(jīng)前女性。

2 臨床表現(xiàn)及診斷

ALHL的病人多表現(xiàn)為低音調(diào)耳鳴、耳悶脹感、自聽增強(qiáng)等癥狀，以單側(cè)發(fā)病多見，少數(shù)為雙側(cè)。由日本厚生勞動省研究委員會制定的ALHL診斷、分級及恢復(fù)標(biāo)準(zhǔn)如表1、表2、表3所示[22]。

表1 ALHL納入標(biāo)準(zhǔn)（日本厚生勞動省研究委員會，2011）Table 1 Inclusion criteria for the ALHL(The Research Committee of the Ministry of Health,Labor,and Welfare of Japan,2011)

表2 ALHL聽力損失程度分級（日本厚生勞動省研究委員會，2005）Table 2 Criteria for the severity of hearing loss in ALHL(The Research Committee of the Ministry of Health,Labor,and Welfare of Japan,2005)

表3 ALHL聽力恢復(fù)程度分級（日本厚生勞動省研究委員會，2012）Table 3 Hearing improvement criteria for ALHL(The Research Committee of the Ministry of Health,Labor,and Welfare of Japan,2012)

3 治療

臨床中發(fā)現(xiàn)，超過一半的ALHL患者有自愈傾向[23]。由于初始治療效果將關(guān)系到長期的預(yù)后，因此需重視對ALHL患者的首次用藥[24]。且應(yīng)及時就診，以避免疾病進(jìn)展[25]。

3.1 藥物治療

目前ALHL的藥物治療中以利尿劑和皮質(zhì)類固醇激素的應(yīng)用較多見[26]，但研究結(jié)論說法不一。Zhu等[23]對納入文獻(xiàn)行meta分析示皮質(zhì)類固醇激素、利尿劑單獨使用的治愈率基本無差別。Chang等[25]發(fā)現(xiàn)單獨應(yīng)用利尿劑和激素利尿劑合用在短時間內(nèi)對ALHL患者的治療效果無統(tǒng)計學(xué)差異。對于伴有危險因素的ALHL患者來說（發(fā)病時間長、1kHz聽力受累），激素與利尿劑合用較單獨的激素用藥療效佳，而對于不伴有危險因素的患者，低劑量激素、高劑量激素、低劑量激素加利尿劑、鼓室注射激素加利尿劑之間的療效也無明顯差別[27]。

考慮到糖皮質(zhì)激素（Glucocorticoid，GC）全身用藥可能存在副作用，例如骨質(zhì)疏松、高血糖，增加心血管事件的風(fēng)險等[28]，Yakunina等[29]對一部分ALHL患者采用序貫療法（初始2周：氫氯噻嗪聯(lián)合異山梨醇，若未治愈，則后2周采用附加的口服激素藥物治療），對另一部分患者采用激素聯(lián)合利尿劑的用藥方法（用量同序貫療法，待療程滿2周后停藥）。兩組治愈率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。序貫療法中前2周未治愈的患者里有46.2%在經(jīng)過附加療法后痊愈，而聯(lián)合用藥組僅為20%。因此該研究認(rèn)為發(fā)病超過14天的治療仍有臨床意義，并且采用該療法并不劣于聯(lián)合用藥，相反，它避免了大量應(yīng)用激素后帶來的副作用。

如上述，GC除了全身用藥外，還常行鼓室注射、耳后注射這樣的局部用藥方式?！?019年美國突發(fā)性聾臨床實踐指南（更新版）》[30]中提出，鼓室注射被視作激素全身用藥及高壓氧療后的補(bǔ)充手段，可使激素在內(nèi)耳淋巴液中達(dá)到較高濃度，并且一定程度上避免全身用藥的副作用，但鼓室注射可能會引起局部疼痛、鼓膜穿孔、一過性眩暈等。有學(xué)者對相關(guān)文獻(xiàn)行meta分析示鼓室注射地塞米松產(chǎn)生副作用的概率約為15.6%，且多為技術(shù)依賴性，短期可自愈[31]。Tsounis等[32]發(fā)現(xiàn)對SSHL患者分別行GC全身用藥、鼓室注射與兩者合用的效果無差異。并有實驗發(fā)現(xiàn)鼓室注射的療效具有頻率特異性，其相較于高壓氧療而言對0.5k、1kHz的聽力恢復(fù)有更顯著的效果，有利于提高聲音及言語識別力[33]。吳思恩等[34]對低中頻下降型SSHL患者分別行耳后注射甲強(qiáng)龍和口服潑尼松治療，一個療程后其總有效率差異無統(tǒng)計學(xué)意義。他認(rèn)為耳后注射可避免鼓室給藥后濃度不易控制及療效不穩(wěn)定等弊端。相反的是，Zou[35]對實驗組小鼠行耳后注射釓特酸葡胺（Gd-DOTA），通過藥物注入后呈現(xiàn)在MRI上的動態(tài)分布，發(fā)現(xiàn)耳后注射類似于皮下注射，屬于全身用藥方式，并沒有達(dá)到內(nèi)耳濃集的目的。

最新研究對49名ALHL患者行臨床實驗并分析大量相關(guān)文獻(xiàn)后得出以下結(jié)論：初始小劑量氫化潑尼松（≤30mg/d）與利尿劑合用可作為ALHL的一線治療，而大劑量激素全身用藥與鼓室注射可為二線選擇。該研究猜想，若初起使用噻嗪類利尿劑后出現(xiàn)副作用，可采取減小劑量或改變其種類的方法，例如選用滲透性利尿劑等[36]。

其他藥物的應(yīng)用并不廣泛，其中降纖維蛋白原類（巴曲酶等）對低中頻聽力下降患者并無確切療效[37]。

3.2 低壓氧艙治療

王秋菊等[38]對20例低頻波動性感音神經(jīng)性聽力下降病人行低壓氧艙壓力變化治療，結(jié)果示聽力恢復(fù)總有效率為55%。由于有研究表明產(chǎn)生聽覺穩(wěn)態(tài)反應(yīng)的中樞聽覺通路相比于其他聽覺部位而言更易被低氧影響，并且其第一正波的變化與血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)，所以可考慮在低壓氧療期間行鼻導(dǎo)管吸氧，以避免對中樞神經(jīng)通路的損害[39]。

3.3 中醫(yī)藥治療

Okada等[40]發(fā)現(xiàn)口服激素與五苓散合用的有效率（100%）明顯高于單獨使用利尿劑（59%）、五苓散（62%）或者利尿劑與激素（60%）合用。日常生活方面，低鹽低溶質(zhì)飲食有助于患者康復(fù)[41]。

4 治療效果及預(yù)后

大量研究表明ALHL的治療效果較好，有效率可達(dá)77.7%-96.8%[3,24,41-44]，其預(yù)后明顯優(yōu)于高頻感音神經(jīng)性聾，原因可能為耳蝸頂層毛細(xì)胞內(nèi)還原型谷胱甘肽含量較基底回多，故其對毛細(xì)胞的保護(hù)功能較強(qiáng)[3]。

ALHL治愈率高的同時也更易復(fù)發(fā)，其復(fù)發(fā)率在12.1%-40%[3,24,43,45]之間。Brown等[46]通過建立小鼠內(nèi)淋巴積水模型的方式，觀察到其中存在著大量的耳蝸功能恢復(fù)期，其連續(xù)、緩慢的內(nèi)淋巴液體增多可能提示了癥狀的波動性。反復(fù)發(fā)作的ALHL進(jìn)展為MD的風(fēng)險約為單次發(fā)病的2倍[2]，并隨著復(fù)發(fā)次數(shù)增加，其畸變產(chǎn)物耳聲發(fā)射低頻引出率出現(xiàn)進(jìn)一步下降[47]。其轉(zhuǎn)歸概率在6%-17%[3,25,42,45]之間。

大部分研究認(rèn)為，年齡越小、發(fā)病至就診時間越短、初始聽力損失越少，不伴有耳鳴，則預(yù)后越好[22,48]。性別這一因素尚有爭議，Sato等[22]觀察到女性患者預(yù)后較男性好，王明明等[43]發(fā)現(xiàn)性別與預(yù)后無關(guān)。有研究表明低頻聽力下降患者中SP/AP比值升高并伴隨自發(fā)性眼震（Spontaneous Nystagmus,SN）者出現(xiàn)復(fù)發(fā)的概率為78.6%，表明這兩個指標(biāo)同時存在可提示較高的復(fù)發(fā)率，而無論SP/AP比值是否升高，未出現(xiàn)SN的患者進(jìn)展為MD的幾率為零，因此SN可作為轉(zhuǎn)歸預(yù)測因子[45]。

血清中升高的IgE可提示ALHL復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)歸為MD的可能性增加[17]。研究發(fā)現(xiàn)23例AECAs陽性的患者中有60.87%治療無效或惡化，故該指標(biāo)陽性可能預(yù)示著較差的療效[14]。

Hong等[49]對不伴眩暈的ALHL患者行耳蝸水腫分析掩蔽程序（Cochlear Hydrops Analysis Masking Procedure,CHAMP)，記錄下聽覺腦干反應(yīng)數(shù)值，其中的復(fù)雜振幅比是一個評估初始預(yù)后的良好觀測值。該值異常者出現(xiàn)復(fù)發(fā)甚或轉(zhuǎn)歸為MD的概率為59%，并得出復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)歸的風(fēng)險增加了2.6倍，轉(zhuǎn)歸速度也明顯提升。

Inui等[50]通過對研究對象行注入釓造影劑的3T MRI檢查來重建內(nèi)耳液體及內(nèi)淋巴液的三維圖像，觀察到確診ALHL中已治愈患者的受損側(cè)內(nèi)耳及耳蝸ELS/TFS體積比值明顯低于治療無效患者。已治愈患者受損耳的前庭ELS/TFS比值也顯著低于復(fù)發(fā)患者。而由ALHL進(jìn)展為耳蝸MD患者（即為不伴眩暈的MD），其耳蝸及前庭ELS/TFS比值明顯高于對照組。因此可通過觀察耳蝸ELS/TFS體積比判斷ALHL患者的預(yù)后，而前庭ELS/TFS比值可作為癥狀復(fù)發(fā)的評價指標(biāo)；若考慮轉(zhuǎn)歸可能，則可通過觀察耳蝸及前庭ELS/TFS比值。

5 尚未解決的問題

內(nèi)耳最易于水腫的部位是耳蝸，其次是球囊[51]。有研究表示內(nèi)耳3D-FLAIR MRI顯示的球囊積水能體現(xiàn)SSHL的聽力損失程度，但并不是判斷MD的良好指標(biāo)[52]。Quaranta等[53]提出通過cVEMP和oVEMP對囊斑（包括橢圓囊和球囊）的功能評估作為SSHL患者的預(yù)后指標(biāo)。提示我們可通過以上方法觀察ALHL患者中球囊功能，來分析其與聽力損失程度及轉(zhuǎn)歸為MD之間的聯(lián)系。