金洪權，張東威

內(nèi)蒙古民族大學附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 通遼 028000

富亮氨酸膠質(zhì)瘤失活蛋白1（LGI1）是與邊緣性腦炎相關的自身抗原，之前歸因于電壓門控鉀離子通道，2010年Lai等［1］首次提出LGI1抗體相關腦炎的概念，并且建議將該疾病歸為自身免疫性突觸性腦病，LGI1抗體腦炎符合邊緣性腦炎的臨床特點，早期的免疫治療預后良好。

1 病因及發(fā)病機制

LGI1是一種分泌性神經(jīng)細胞蛋白，在海馬高度表達，LGI1的缺乏或針對LGI1的自身抗體與人類癲癇有關。LGI1與Kv1.1鉀通道、去整合素和金屬蛋白酶（ADAM）蛋白23發(fā)生突觸前相互作用，并通過與ADAM-22細胞粘附蛋白的直接連接影響α-氨基-3-羥基-5-甲基異惡唑-4-丙酸受體（AMPARs），LGI1抗體通過抑制LGI-1蛋白與ADAM-22相互作用，引起AMPARs減少，從而增加興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸的釋放，導致神經(jīng)元興奮性增高，這被認為是本病的發(fā)病機制［2］。此外，Seagar等［3］研究證實，抗LGI1抗體引起鉀離子通道復合體（VGKC）中鉀離子通道的密度下降，導致軸突抑制谷氨酸釋放的能力降低，從而促進癲癇發(fā)生。而另一項研究顯示，抗LGI抗體能夠增加海馬CA1神經(jīng)元興奮性，促進發(fā)生癲癇樣活動［4］。Kornau等［5］通過抗原—抗體的角度分析研究認為，患者的鞘內(nèi)B細胞自身免疫受LGI1抗體支配，單獨的LGI1抗體即可促進神經(jīng)元興奮，進一步的研究證實鞘內(nèi)免疫球蛋白擴張是LGI1抗體腦炎的特征，B細胞的強烈突變活性在本病的發(fā)生起到重要作用［6］，而細胞因子和趨化因子可充當B細胞的增強劑而參與本病的致病過程。截止目前，本病發(fā)生的具體病理生理學機制還需進一步探索。

本病發(fā)病原因至今未明，推測可能與以下途徑有關：（1）感染，病毒可能參與本病的發(fā)生，特別是單純皰疹病毒已被在LGI1抗體腦炎患者的腦脊液中檢出［7-8］，個別病例發(fā)病前有腹瀉病史［9］，但感染與本病的相關性需進一步探討。（2）腫瘤，本病很少伴發(fā)腫瘤，部分患者合并畸胎瘤、胸腺瘤、肺癌、腎癌［10-11］。（3）部分患者合并其他自身免疫性疾病，如橋本甲狀腺炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白癜風、過敏性紫癜、干燥綜合征、蕁麻疹、大皰性天皰瘡、葡萄膜炎、重癥肌無力，但自身免疫性疾病與本病的發(fā)生是否相關，仍不明確，在此方面，抗LGI1抗體腦炎患者的自身免疫合并癥發(fā)生率高于抗NMDAR腦炎患者［12］。（4）汞中毒，汞中毒與自身免疫性疾病的病因和發(fā)病機制有關，Perez等［13］描了偶然暴露于元素汞后具有不同免疫重疊特征的兩個兄弟姐妹，除了特征性的抗LGI1抗體和述抗接觸素相關蛋白2（Caspr2）自身抗體外，還含有其他多種抗體。（5）遺傳，LGI1抗體相關性腦炎發(fā)生在具有特定HLA亞型的人群中［14］，針對NMDAR和Caspr2的母體抗體可改變后代的發(fā)育，并對神經(jīng)或精神疾病具有潛在的終生易感性［15］。

2 臨床表現(xiàn)

2.1 一般表現(xiàn)

本病多見于中老年男性，通常急性或亞急性發(fā)病，病變主要累及邊緣系統(tǒng)，以癲癇發(fā)作、認知及精神異常為主要表現(xiàn)，特殊表現(xiàn)是面—臂肌張力障礙發(fā)作及低鈉血癥。癲癇發(fā)作常為首發(fā)癥狀，發(fā)生率約為82%［1］，本病癲癇發(fā)作類型分為面臂肌張力障礙性癲癇發(fā)作（FBDS）和顳葉內(nèi)側癲癇［16］，F(xiàn)BDS被認為是特征性癥狀，其與癲癇發(fā)作密切相關，表明FBDS是癲癇發(fā)作的一部分，F(xiàn)BDS可能是島葉癲癇的一種形式［17］，典型的FBDS表現(xiàn)為面部和肢體同步出現(xiàn)短暫的、反復的、主要累及單側面部和上肢的肌張力障礙發(fā)作，癲癇發(fā)作形式多樣，既可以表現(xiàn)為全面性強直—陣攣發(fā)作，又可以表現(xiàn)為局灶性發(fā)作，甚至表現(xiàn)為兩種類型的FBDS［18］，以復雜部分性發(fā)作最多見，部分可表現(xiàn)為癲癇持續(xù)狀態(tài)，且應用抗癲癇藥物效果差。本病認知功能損害以近記憶力下降為主，在一項研究中顯示，高達90.48%的患者出現(xiàn)記憶力下降，即便是正規(guī)治療，14.29%的患者遺留明顯的短期記憶障礙［19］，同時理解力、定向力、計算力均可有不同程度減低。精神障礙在早期可被誤診為精神病，典型的精神癥狀為急性發(fā)作的偏執(zhí)性幻覺癥狀［20］，最近針對這些患者建議使用術語為自身免疫性精神?。ˋP）。60%～74%的患者出現(xiàn)低鈉、低氯血癥，其機制涉及LGI1抗體作用于下丘腦室旁核神經(jīng)元引起抗利尿激素異常，而一些抗癲癇藥物如奧卡西平也可以引起低鈉血癥，部分低鈉、低氯血癥十分頑固，補充濃鹽水效果不佳。

2.2 不典型表現(xiàn)

LGI1抗體腦炎還有一些少見的癥狀，（1）表現(xiàn)為Morvan綜合征，Ayta等［21］報道了一例LGI1抗體陽性的Morvan綜合征患者，特征表現(xiàn)為肌強直性癲癇發(fā)作。（2）體位性低血壓，Orimo等［22］報道了一例LGI1患者合并嚴重的體位性低血壓，證實為中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變引起的體位性低血壓，表明LGI1抗體可能與嚴重的體位性低血壓有關。（3）表現(xiàn)為不典型的帕金森綜合征，也可能是多系統(tǒng)萎縮或進行性核上性麻痹［23］。此外還可表現(xiàn)為發(fā)作性心動過緩、發(fā)作性胸痛、睡眠障礙、體溫低、大小便障礙、體重下降等。

3 輔助檢查

（1）本病的常規(guī)化驗鮮有特征，血常規(guī)檢查可見血小板增多，生化檢查可顯示不同程度的低鈉及低氯，腦脊液化驗可顯示輕度炎癥反應。血液或腦脊液LGI1抗體陽性是本病診斷性指標，腦脊液陽性率可達100%，敏感性高于血清。（2）腦電圖：可表現(xiàn)為彌漫性或局灶性慢波，發(fā)作期顳部或其他區(qū)域癲癇放電，其中癲癇樣放電占57.3%，局灶性腦電圖異常包括慢波（59.3%）和癲癇樣活動（53.5%）常見于顳葉區(qū)域，而特征性面臂肌張力障礙發(fā)作通常沒有特征性發(fā)作腦電圖［24-25］，Li等［16］報道了9例LGI1抗體腦炎患者，100%患者出現(xiàn)腦電圖異常，1例表現(xiàn)為彌漫性慢波，8例表現(xiàn)為局灶性慢波，2例為典型的FBDS，3例為內(nèi)側顳葉癲癇樣發(fā)作。（3）影像學表現(xiàn)：LGI1抗體的檢出對本病的診斷至關重要，但由于各種原因抗體的檢出延遲，會延誤診斷及治療，磁共振在疾病的診斷及預后評估方面具有價值，MRI檢查陽性率大約為60%［1］，典型的磁共振表現(xiàn)為單側或雙側顳葉內(nèi)側或/和海馬受累，部分為基底節(jié)受累，主要為長T1、長T2信號，F(xiàn)LAIR呈高信號，Szots［26］等研究顯示，在急性早期，F(xiàn)LAIR和彌DWI顯示，87.5%的患者出現(xiàn)海馬水腫，62.5%的患者出現(xiàn)杏仁核水腫，25%的患者出現(xiàn)顳葉皮層受累，疾病后期海馬或全腦不同程度萎縮。正電子發(fā)射斷層掃描成像（FDG-PET）在疾病的早期診斷具有獨特價值，對LGI1抗體腦炎診斷敏感性高于MRI，通常顯示邊緣結構的攝取增加，并且可能揭示原發(fā)腫瘤的部位，更清楚地描述顳葉內(nèi)側和邊緣葉的新陳代謝，在患有FBDS的受試者中更經(jīng)常觀察到孤立的基底節(jié)（BG）多度代謝，提示BG參與其中［27］。

4 診斷及鑒別診斷

對于中老年患者，急性或亞急性起病，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作，認知及行為異常，特別是特征性的面臂肌張力障礙發(fā)作和低鈉血癥，頭部核磁或PET見顳葉內(nèi)側或基底節(jié)異常改變，尤其是PET提示基底節(jié)區(qū)代謝增高，應考慮本病額可能，建議盡快血清和腦脊液LGI1抗體檢測，如陽性，則可確診本病。同時應與病毒性腦炎、橋本氏腦病、副腫瘤相關腦炎、朊蛋白病、精神性疾病以及LGI1抗體陰性的FBDS鑒別，以免延誤治療。

5 治療以及預后

盡早啟動免疫治療，控制癲癇發(fā)作，減少致殘及死亡幾率，包括（1）免疫治療：激素和免疫球蛋白、血漿置換是本病的一線治療方法，激素的總療程可達6個月，利妥昔單抗越來越多的用于治療本病，特別是那些激素和免疫球蛋白效果差或者癲癇不能有效控制的病例，對認知癥狀和癲癇發(fā)作控制均有效［28］，其他如環(huán)磷酰胺、嗎替麥考酚酯均可以作為二線藥物。（2）抗癲癇治療：本病抗癲癇效果差，但早期在未明確診斷的情況下，給予充分、有效的抗癲癇治療是必要的，如卡馬西平、奧卡西平［29］，但奧卡西平可能加重本病的低鈉血癥，臨床需注意。（3）低鈉血癥的治療：本病引起低鈉血癥常常是頑固性的，補充濃鹽是一種辦法，但在免疫治療之前很難被糾正，補鈉速度不宜過快，避免發(fā)生腦橋中央髓鞘溶解癥。（4）合并癥及并發(fā)癥治療：如有證據(jù)證明存在病毒感染，特別是合并單純皰疹病毒，可給予阿昔洛韋抗病毒治療；合并肺炎，給予充分的抗生素治療；呼吸衰竭時及時呼吸機輔助呼吸；顱高壓時甘露醇等脫水藥物降顱壓治療；此外，營養(yǎng)支持、日常護理在患者疾病康復過程中意義重大。（5）積極治療原發(fā)?。翰糠只颊吆喜⒛[瘤、中毒等，腫瘤切除后，部分患者疾病可能痊愈［30］；如果合并中毒，特別是汞中毒，及時清除體內(nèi)的毒物。本病免疫治療效果顯著，總體預后較好，復發(fā)率為35%，復發(fā)的時間長短不一，最長距發(fā)病可達8年［31］，可能與治療不及時，激素治療過短，或潛在腫瘤有關。

6 展望

由于本病早期的不典型性以及診斷過度依賴標志性抗體的檢出，經(jīng)常造成誤診或延誤診斷，在診斷方面尋找更加敏感的早期診斷方法迫在眉睫，B淋巴細胞趨化因子（CXCL13）可能作為LGI1腦炎活動性炎癥的潛在生物標志物具備潛在的早期診斷價值。隨著影像技術的發(fā)展，PDG-PET對于本病的診斷敏感性高于MRI，PDG-PET顯示，孤立的BG過度代謝可能是該病的早期標志［27］。高密度視頻定位腦電圖能將視頻記錄的癲癇發(fā)作和癲癇放電起源的關系準確記錄，可能代表一種新的，安全的和可重現(xiàn)的方法來研究自身免疫性邊緣性腦炎的癲癇發(fā)生。在治療方面，利魯唑能抑制鈉電位和興奮性突觸后電位，該藥可能用于治療本病引起的癲癇發(fā)作；硼替佐米被證明用于治療嚴重自身免疫性疾病應用一線、二線治療效果不佳時是安全有效的。雖然LGI1水平的下降是導致本病的主要因素，但近期的研究證實，LGI1的亞急性降低可增強神經(jīng)元的興奮性和短期突觸的可塑性，并且能增加神經(jīng)元網(wǎng)絡興奮性，這為治療邊緣性腦炎和顳葉癲癇提供了新的思路。