都姝麟，李麗榮，顧 碩，蔡孟成，李 霞

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，長(zhǎng)春 130117；2.空軍杭州特勤療養(yǎng)中心，杭州 310571；3.海軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，上海 200433；4.海軍軍醫(yī)大學(xué)中醫(yī)系，上海 200433）

白屈菜（Chelidonium majusL.）系罌粟科白屈菜屬植物，為干燥全草入藥。首載于明代《救荒本草》[1]。《北方常用中草藥》載：“有鎮(zhèn)痛，止咳，殺菌，利尿，解瘡毒之功”。富含多種生物堿類活性成分，主要包括白屈菜堿、原阿片堿、黃連堿、小檗堿、白屈菜紅堿和血根堿等[2]。傳統(tǒng)中藥研究發(fā)現(xiàn)白屈菜具有清熱解毒、止咳平喘、鎮(zhèn)痛抗炎的功效，被廣泛用于百日咳、小兒肺炎早期、咳嗽變異性哮喘等疾病。隨著對(duì)白屈菜研究的不斷深入，其應(yīng)用也更加廣泛，現(xiàn)對(duì)白屈菜的止咳平喘、鎮(zhèn)痛抗炎、抗腫瘤、抑制肝纖維化、心肌保護(hù)等方面的藥理作用進(jìn)行綜述。

1 止咳平喘作用

1.1 臨床應(yīng)用 白屈菜治咳為國(guó)醫(yī)大師王烈首創(chuàng)，1970 年王烈率先將白屈菜應(yīng)用于百日咳的治療，所治2 000 余例，白屈菜的作用取效列單方之首[3]。王烈以白屈菜為主要成分制成白屈菜糖漿，治療500 例百日咳患者，有效率為94.2%，平均治愈天數(shù)為8 d[4]。研究發(fā)現(xiàn)理肺止咳膠囊能安全有效的治療咳嗽變異性哮喘（CVA），白屈菜作為君藥具有嗎啡樣鎮(zhèn)靜、止痛作用，并且可以直接作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮解痙止咳作用[5]。在小兒白貝止咳糖漿、白金平喘顆粒的應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)白屈菜能清熱解毒、止咳祛痰，同時(shí)還可以緩解平滑肌的痙攣[6-7]?，F(xiàn)代藥理研究顯示，白屈菜在化學(xué)性質(zhì)上與罌粟堿屬同類，作用亦相似，能抑制各種平滑肌的興奮性，有解痙的作用。

1.2 抑制氣管平滑肌作用 徐翀[8]采用MTT 檢測(cè)法，從白屈菜中提取生物堿活性成分，抑制大鼠氣管平滑肌細(xì)胞（ASMCs）增殖，結(jié)果顯示隨著白屈菜提取物濃度的增大抑制作用越加明顯，此實(shí)驗(yàn)為白屈菜在預(yù)防和治療哮喘疾病奠定了理論和實(shí)驗(yàn)的基礎(chǔ)。佟繼銘等[9]從白屈菜中提取總生物堿（TACM），觀察TACM 對(duì)小鼠氣管酚紅排泌量和電刺激貓的喉上神經(jīng)致咳閾電壓的影響，發(fā)現(xiàn)不同劑量的TACM 均能增加小鼠氣管酚紅的排泌量，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)TACM 能明顯抑制電刺激貓喉上神經(jīng)引起的咳嗽，結(jié)果表明TACM 具有一定的祛痰、鎮(zhèn)咳作用。劉翠哲等[10]采用超聲霧化誘發(fā)豚鼠引喘實(shí)驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)研究觀察TACM 的平喘作用，結(jié)果證明TACM 能抑制組織胺收縮氣管平滑肌，對(duì)體內(nèi)、體外支氣管痙攣模型均有顯著抑制作用，可以緩解由不同原因引起的咳、痰、喘癥狀，起到平喘的作用。綜上，白屈菜的止咳、平喘、祛痰作用明確，但具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。

2 鎮(zhèn)痛、抗炎作用

2.1 鎮(zhèn)痛作用 白屈菜的主要活性成分是白屈菜堿，其含量占白屈菜總生物堿的41%[11]。在臨床早期，白屈菜堿一直作為止痛藥治療由癌癥引起的中度疼痛[12]。陳勇等[13]通過(guò)術(shù)前對(duì)實(shí)驗(yàn)大鼠進(jìn)行白屈菜紅堿（CHE）灌胃，研究CHE 對(duì)CCI 大鼠機(jī)械疼痛行為和脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞活化的影響，結(jié)果表明，CHE 能夠抑制脊髓星形膠質(zhì)細(xì)胞的活化進(jìn)而減輕慢性坐骨神經(jīng)結(jié)扎損傷引起的痛覺(jué)過(guò)敏，其機(jī)制與CHE 調(diào)節(jié)NMDA 受體表達(dá)有關(guān)。李靜等通過(guò)觀察白屈菜提取物、白屈菜復(fù)方對(duì)不同致痛方法小鼠的鎮(zhèn)痛作用及機(jī)制研究中發(fā)現(xiàn)，白屈菜提取物有很好的鎮(zhèn)痛抗炎作用，并且其鎮(zhèn)痛作用不受納洛酮的影響，屬于鎮(zhèn)痛藥中的解熱鎮(zhèn)痛藥，因此沒(méi)有麻醉性鎮(zhèn)痛藥的成癮性等不良反應(yīng)。但確切的鎮(zhèn)痛機(jī)制還有待進(jìn)一步研究[14-15]。

2.2 抗炎作用 有學(xué)者[16-17]通過(guò)打擊法造模探究白屈菜對(duì)急性軟組織損傷的治療機(jī)制，結(jié)果表明白屈菜能治療急性軟組織損傷，主要作用機(jī)制是通過(guò)抑制損傷后組織釋放IL-1β、PGE2 來(lái)實(shí)現(xiàn)緩解損傷局部組織的炎癥反應(yīng)。徐香琴等[18]研究發(fā)現(xiàn)，白屈菜紅堿對(duì)乙酸誘導(dǎo)的小鼠潰瘍性結(jié)腸炎有治療作用，作用機(jī)制與其炎癥因子NO，TNF-α 的產(chǎn)生有關(guān)。張志宏[19]研究表明，白屈菜堿的抗炎機(jī)制，主要是通過(guò)抑制TNF-α 誘導(dǎo)的NF-κB 的轉(zhuǎn)錄活性，同時(shí)抑制與細(xì)胞凋亡、增殖、炎性因子相關(guān)的蛋白質(zhì)和mRNA 的表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)，白屈菜堿能夠促進(jìn)TNF-α 誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。綜上表明，白屈菜對(duì)炎性疾病的治療有可挖掘性。

3 抗腫瘤作用

3.1 白屈菜堿的抗腫瘤作用 白屈菜堿和白屈菜紅堿是白屈菜的兩種有效活性成分，其抗腫瘤作用近年來(lái)備受學(xué)者們關(guān)注。陶然婷等[20]通過(guò)不同濃度的白屈菜堿作用于KB 細(xì)胞株24 h、48 h、72 h，應(yīng)用MTT 檢測(cè)細(xì)胞生長(zhǎng)抑制率，結(jié)果顯示白屈菜堿的抗腫瘤機(jī)制，可通過(guò)Akt 和MAPK 兩條信號(hào)通路，下調(diào)Bcl-2、MMP-2，上調(diào)Caspase-3、Bax 的表達(dá)有關(guān)，最終實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移的作用。AVIJIT PAUL[21]通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，白屈菜堿能誘發(fā)宮頸癌細(xì)胞（HeLa）凋亡，從而起到對(duì)宮頸癌的治療作用，其作用機(jī)制為改變p38-p53及PI3K/AKT激酶信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路。季宇彬等[22]研究白屈菜堿對(duì)人胃癌SGC-7901 細(xì)胞蛋白表達(dá)影響，結(jié)果表明白屈菜堿可將SGC-7901細(xì)胞阻滯于G2/M期，其抗腫瘤機(jī)制與下調(diào)人胃癌細(xì)胞中Cdk1 和cyclinB1 蛋白的表達(dá)、上調(diào)p-Cdk1（Thr14）蛋白的表達(dá)水平有關(guān)。

3.2 白屈菜紅堿的抗腫瘤作用 張步鑫等[23]在白屈菜紅堿（CHE）對(duì)黑色素瘤B16 細(xì)胞增殖抑制和凋亡誘導(dǎo)作用的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，CHE 通過(guò)抑制Wnt/β-catenin信號(hào)通路的激活，起到抑制B16 細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)凋亡的作用。劉翀等[24]通過(guò)MTT 測(cè)定結(jié)腸癌（CRC）細(xì)胞存活率發(fā)現(xiàn)，CHE 通過(guò)ROS 介導(dǎo)的線粒體功能障礙和JNKs 途徑抑制結(jié)直腸癌細(xì)胞生長(zhǎng)并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，提示CHE 可能成為潛在的治療CRC 的候選藥物。韓聰?shù)萚25]研究發(fā)現(xiàn)，白屈菜紅堿能抑制肝癌細(xì)胞HepG2的增殖，并能上調(diào)促凋亡蛋白和mRNA，下調(diào)抗凋亡蛋白和mRNA 表達(dá)，進(jìn)而誘導(dǎo)凋亡。何苗[26]通過(guò)厄洛替尼與白屈菜紅堿聯(lián)合用藥，治療組與其他各組比較，顯著地抑制腫瘤生長(zhǎng)，聯(lián)合用藥抑制EGFR 和PKC 通路在非小細(xì)胞肺癌治療中的可能性，為非小細(xì)胞肺癌的治療提供了一種新的策略。曹喆等[27]通過(guò)研究蛋白激酶Cα（PKCα）抑制劑CHE 逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞多藥耐藥的機(jī)制發(fā)現(xiàn)，CHE 可通過(guò)抑制PKCα 活性，下調(diào)MDR1 基因轉(zhuǎn)錄水平，發(fā)揮逆轉(zhuǎn)人乳腺癌細(xì)胞的多藥耐藥性的作用。

綜上，白屈菜的兩種主要有效活性成分白屈菜堿和白屈菜紅堿對(duì)肝癌、肺癌、胃癌、乳腺癌、宮頸癌等多種腫瘤細(xì)胞都顯示出抗癌活性，學(xué)者們也從不同方面探討了其抗腫瘤的作用，但其作用機(jī)制復(fù)雜，還需進(jìn)一步研究。

4 抑制肝纖維化作用

早在1997 年，有學(xué)者通過(guò)對(duì)大鼠腹腔注射四氯化碳（CCl4）造模，探究白屈菜對(duì)實(shí)驗(yàn)性肝組織損害的影響，給予白屈菜提取物后肝纖維化減輕，肝臟脂肪化有所改善，并且高劑量組作用略強(qiáng)，其機(jī)制與減輕細(xì)胞壞死和減少纖維化刺激因子有關(guān)。結(jié)果還提示白屈菜提取物能促進(jìn)肝細(xì)胞再生[28]。李映菊等[29-30]通過(guò)白屈菜紅堿對(duì)CCl4誘導(dǎo)肝纖維化大鼠模型肝臟組織影響的試驗(yàn)，研究表明白屈菜紅堿具有抗化學(xué)性肝纖維化作用，其機(jī)制與降低肝臟組織中TGF-β1和α-SMA的表達(dá)，降低肝組織Hyp 含量有關(guān)。李曉明等[31]通過(guò)腹腔注射CCl4誘導(dǎo)小鼠肝纖維化模型，結(jié)果顯示白屈菜紅堿具有對(duì)TGF-β1、Smad 4 以及Smad 7 蛋白表達(dá)的干預(yù)作用，表明白屈菜紅堿對(duì)CCl4誘導(dǎo)的小鼠肝纖維化有一定的抑制作用，且與TGF-β/Smads 信號(hào)通路有關(guān)。

5 心肌保護(hù)作用

白屈菜紅堿（CHE）是一種蛋白激酶C（PKC）選擇性抑制劑，PKC 信號(hào)通路是心肌缺氧復(fù)氧損傷的重要保護(hù)機(jī)制之一，有研究表明，調(diào)節(jié)PKC 活性可介導(dǎo)心肌的保護(hù)作用[32-33]。章華[34]研究發(fā)現(xiàn)，CHE 可以有效預(yù)防蘇尼替尼（SUN）導(dǎo)致的心臟毒性發(fā)揮心肌保護(hù)作用，并且這種預(yù)防作用呈現(xiàn)劑量依賴性，其作用機(jī)制與CHE 抑制PKCε 活性有關(guān)。陳炬[35]通過(guò)白屈菜紅堿對(duì)高糖培養(yǎng)的乳鼠心肌細(xì)胞形態(tài)和功能的影響實(shí)驗(yàn)研究，結(jié)果表明CHE 能夠抑制高糖誘導(dǎo)的乳鼠心肌細(xì)胞形態(tài)和功能的改變，發(fā)揮對(duì)乳鼠心肌細(xì)胞的保護(hù)作用，并且呈現(xiàn)濃度依賴性，其機(jī)制與PKC/NFκB/c-fos 途徑有關(guān)。

6 其他作用

6.1 抗菌作用 黃婷等[36]采用常規(guī)真菌分離方法，從白屈菜的根、莖及葉中分離得到11 株可培養(yǎng)的內(nèi)生真菌，通過(guò)抗真菌活性測(cè)試，所有菌株代謝產(chǎn)物對(duì)五種常見(jiàn)植物病原菌（蘋(píng)果炭疽菌、玉米、彎孢菌、水稻稻瘟菌、煙草赤星菌）均表現(xiàn)出一定程度的抗菌活性，部分測(cè)試項(xiàng)目抑制率超過(guò)60%。表明白屈菜內(nèi)生真菌具有一定的抗真菌活性，部分菌株活性較高。

6.2 提高免疫的作用 有藥理實(shí)驗(yàn)研究，白屈菜多糖溶液干預(yù)腹腔注射環(huán)磷酰胺誘導(dǎo)免疫低下小鼠模型，結(jié)果表明，不同劑量的白屈菜多糖溶液均能顯著改善模型小鼠的溶血素、溶血空斑的形成及吞噬百分率和吞噬指數(shù)等各項(xiàng)指標(biāo)，說(shuō)明白屈菜多糖有提高小鼠非特異性免疫的作用[37-38]。

7 小結(jié)

白屈菜作為傳統(tǒng)中藥材，主要分布于東北、華北等地，是一個(gè)很有開(kāi)發(fā)前景的藥用植物。目前對(duì)白屈菜藥理作用、化學(xué)成分的研究還在進(jìn)行，尤其在白屈菜抗腫瘤機(jī)制方面研究報(bào)道較多，而臨床應(yīng)用的報(bào)道主要集中在肺炎、哮喘、百日咳等病證的治療，白屈菜應(yīng)用于鎮(zhèn)痛抗炎、抗纖維化、保護(hù)心肌等方面的臨床研究報(bào)道較少。本文對(duì)白屈菜的藥理作用進(jìn)行綜述，旨在為白屈菜的新藥研究奠定基礎(chǔ)，以期在白屈菜有效成分的開(kāi)發(fā)、臨床應(yīng)用的深入研究有實(shí)踐價(jià)值和理論指導(dǎo)意義。