焦文雄 薛 晴 吳培莉 尚

北京大學(xué)第一醫(yī)院(100034)

脈管內(nèi)平滑肌瘤(IVL)是子宮肌瘤(LM)的一種特殊形式，雖組織學(xué)表現(xiàn)為良性，但在臨床上常呈惡性的生物學(xué)行為，且起病隱匿，容易誤診或延誤治療，嚴重影響患者健康，甚至威脅生命安全，應(yīng)當(dāng)引起臨床的重視。該疾病可以沿靜脈血管內(nèi)生長，會逐漸由髂總靜脈、下腔靜脈一直向心臟右心房、右心室內(nèi)衍生，甚至到達肺動脈[1]。自1896年首次報道以來[2]，學(xué)術(shù)界對于該疾病的認識逐漸加深，但受限于臨床病例過少，對該疾病的發(fā)生發(fā)展、診斷、治療等方面認識仍不充分，該疾病的誤診漏診率高，手術(shù)治療方法未形成統(tǒng)一，術(shù)后藥物輔助治療是否有效現(xiàn)仍存在爭議?，F(xiàn)階段多數(shù)研究只是對脈管內(nèi)平滑肌瘤和其他子宮肌瘤的小樣本病例對照及病例報道，缺乏大樣本的臨床及基礎(chǔ)數(shù)據(jù)驗證，基礎(chǔ)研究與臨床工作的轉(zhuǎn)化方面的研究還較少。近年對該疾病的致病基因的研究成果較多，已發(fā)現(xiàn)多種發(fā)病及治療后復(fù)發(fā)相關(guān)的基因，對于基因的研究及探索，有望建立對該疾病有效的靶向治療，在疾病診斷的早期控制病灶體積，減少術(shù)后復(fù)發(fā)率，延長患者生存期。本文著重對IVL疾病的染色體及基因改變方面的最新研究結(jié)果進行綜述。

1 IVL的發(fā)生

現(xiàn)階段關(guān)于IVL的病因主要有兩種理論：Sitzenfry[3]認為IVL起源于子宮，并向血管腔內(nèi)生長，可以通過髂內(nèi)靜脈、卵巢靜脈，以及少見的通過骶前靜脈三條通路到達下腔靜脈[4]；Chen等[5]認為該疾病直接起源于血管壁的平滑肌組織和平滑肌細胞。近期Van等[6]發(fā)現(xiàn)IVL細胞在雌、孕激素受體染色中呈弱陽性至強陽性，而正常血管平滑肌細胞雌孕激素受體常呈陰性或弱陽性，這不支持IVL起源于血管壁的觀點?，F(xiàn)階段大部分研究支持脈管內(nèi)平滑肌瘤起源于子宮，并向血管腔侵襲[7]。

2 IVL的表現(xiàn)及診斷

Ordulu等[8]依據(jù)IVL缺乏累及子宮內(nèi)膜的多結(jié)節(jié)性腫塊及侵犯肌層時呈舌狀，有絲分裂活躍和腫瘤細胞壞死等平滑肌肉瘤的惡性特征，提出稱脈管內(nèi)平滑肌瘤為靜脈內(nèi)皮包裹的良性平滑肌增生。但在正電子發(fā)射計算機斷層掃描/X線計算機斷層掃描(PET/CT)中，該疾病病灶葡萄糖攝取氟代脫氧葡萄糖(FDG)活性增強，表現(xiàn)出不同于良性腫瘤的特征[9]。IVL的臨床表現(xiàn)如胸悶，下肢腫脹[10]等皆無特殊性，很多因為心力衰竭相關(guān)癥狀和體征檢查時發(fā)現(xiàn)IVL，很少因為月經(jīng)過多、盆腔臟器壓迫癥狀而就診，還有更為少見的癥狀是病灶生長進心腔內(nèi)產(chǎn)生栓塞等癥狀。雖然病理學(xué)核分裂像罕見，歸于良性，但其獨特的生長特性可以導(dǎo)致肺栓塞、暈厥甚至是猝死[11]。若腫瘤持續(xù)在循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)擴展可能導(dǎo)致布-加綜合征、右心梗阻等。該疾病病灶一般都存在于靜脈系統(tǒng)及右心系統(tǒng)，在極其罕見的情況下也可以出現(xiàn)反常栓塞[12]。有報道1例53歲患者，超聲心動確診卵圓孔未閉，因而右心系統(tǒng)的腫瘤通過卵圓孔到達左心，發(fā)生了反常栓塞事件。

IVL的診斷離不開如超聲、CT、磁共振(MRI)，甚至血管造影等輔助檢查，同時需結(jié)合不太典型的臨床癥狀。婦科超聲若提示盆腔肌瘤樣巨大占位，且肌瘤血供豐富，形態(tài)呈蟹足狀凸向?qū)m旁血管時可疑IVL，超聲以外其他影像學(xué)檢查一般也提示為巨大的盆腔占位，腹部和胸部的其他檢查，如核磁、超聲心動圖等可見可移動或不可移動的腫塊從下腔靜脈至右心房，有助于明確病變范圍[13]。在子宮肌瘤剔除術(shù)中若見到肌瘤呈棉絮狀，周圍可見條狀灰白組織沿脈管生長；切除子宮血管時可見血管腔內(nèi)粟粒樣結(jié)節(jié)；同時肌瘤病灶無法完整剝離，可見索條樣組織附著時皆應(yīng)考慮IVL。

病理檢查依舊是確診脈管內(nèi)平滑肌瘤的金標(biāo)準。脈管內(nèi)平滑肌瘤與其他子宮肌瘤有相似的病理表現(xiàn)：大小形態(tài)一致的梭形平滑肌細胞呈漩渦狀排列,腫瘤中血管豐富，梭形細胞無核異型性、壞死，核分裂象罕見。免疫組化結(jié)果一般為結(jié)蛋白陽性，vimentin陽性，SMA陽性；cd117陰性，Ki-67指數(shù)<5%，雌激素受體和孕酮受體幾乎全為陽性[14]。

基因檢查方面，Wang等[15]對來自IVL和LM患者的腫瘤和正常組織樣本進行了高通量全轉(zhuǎn)錄組測序，比較了IVL和平滑肌瘤之間的差異表達基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血管生成和抗凋亡途徑以及重要的相關(guān)基因，如SH2D2A、VASH2、ADAM8、GATA2、TNF和lncRNA GATA6-AS1在IVL和LM之間存在顯著差異，認為IVL在血管內(nèi)存在獨特生長模式，腫瘤表面覆蓋著一層完整的血管內(nèi)皮細胞，腫瘤的微血管密度也高于LM或正常子宮平滑肌。該測序還測定了IVL腫瘤組織和鄰近正常組織、LM腫瘤組織和鄰近正常組織的表達譜，鑒定出表達上調(diào)和下調(diào)的差異表達基因(DEG)，在IVL腫瘤與鄰近正常組織中確定了5036個DEG，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IVL中有2220個上調(diào)的基因，2816個下調(diào)的基因，同時比較IVL和LM的腫瘤組織，發(fā)現(xiàn)103個DEG在IVL中上調(diào)，52個下調(diào)；而LM和鄰近正常組織中僅鑒定出387個DEG。這一結(jié)果表明IVL的基因表達譜比LM更復(fù)雜，且有很大不同。與LM相比，IVL的有絲分裂和Ki-67指數(shù)通常較低，表明惡性潛能低，但IVL傾向于在其定位的血管內(nèi)持續(xù)生長，故IVL可能具有高表達的抗凋亡因子及抗衰老因子，從而才能持續(xù)生長[16]。IVL血管生成因子表達水平更高，如CXCL8。調(diào)節(jié)造血細胞的發(fā)育和增殖的GATA2，在IVL中都有一定程度的上調(diào)，表明IVL因其獨特的生長方式，可能具有很強的促進血管生成的能力，因而可進一步區(qū)分IVL和LM[17]。尤其是抗凋亡相關(guān)基因CDKN2A和BCL2A1，以及血管生成相關(guān)基因CXCL8，有希望是IVL新的特異性生物標(biāo)志物。但受限于標(biāo)本數(shù)目較少，是否存在阻斷疾病發(fā)展的靶向藥物而實現(xiàn)治療，還需要再進一步的基礎(chǔ)研究。

3 IVL的治療

手術(shù)切除是IVL主要的治療方法，一般需切除盆腔病灶及其他靜脈內(nèi)病灶[18]。手術(shù)方式多種多樣，是否切除卵巢暫未達成共識，最初的手術(shù)治療方案包括胸骨切開取栓和開腹手術(shù)，且很多時候需要在體外循環(huán)的支持下才能完成。最近對于手術(shù)方式有了新的研究進展，盡可能的通過簡單的切口，從而避免體外循環(huán)。根據(jù)病灶的分布及類型大致可分為4種，第一種是病灶最大直徑小于切開靜脈的近端，一般病灶位于髂內(nèi)靜脈近端的髂總靜脈，此時只需要通過小靜脈切開術(shù)切除腫瘤血栓，不需要體外循環(huán)；第二種是雖然脈管內(nèi)病灶的最大直徑大于可被切開的靜脈，但未進入心房內(nèi)，或雖然病灶進入心房，但最大直徑小于下腔靜脈的入口，由于此時病灶進入腔靜脈，需要廣泛靜脈切開術(shù)，可能需要術(shù)時有體外循環(huán)的輔助才可完成；第三種是病灶進入心房，最大直徑大于下腔靜脈的入口，但腫瘤的端側(cè)不過度膨大并可以移動，所以可通過心房切開拉出腫瘤近端部分，靜脈切開取出下部分的腫瘤，心房切開時切口只需在右側(cè)第四肋間進行小切口，部分體外循環(huán)即可；第四種是心房內(nèi)的腫瘤病灶頭端膨大，且不可移動，此時需要胸骨切開術(shù)，腹部的切口自恥骨上方根據(jù)病情需要延伸至臍部或劍突，同時建立部分或完全的體外循環(huán)，必要時輔助以低溫、主動脈阻斷等，需要心臟外科、血管外科、婦科及麻醉科等多學(xué)科合作，且術(shù)后還需要密切隨訪[19]。

手術(shù)治療并不是該疾病的終點，IVL的術(shù)后復(fù)發(fā)率為14%～27.8%，復(fù)發(fā)的危險因素包括術(shù)前腫瘤范圍及大靜脈受累等[20-21]。術(shù)后復(fù)發(fā)與年齡是否>50歲、是否心臟受累、是否切除子宮、腫瘤完全切除時是否切除雙側(cè)卵巢、選擇1期或分期手術(shù)、是否術(shù)后有抗雌激素激素治療、激素治療持續(xù)時間是否>6個月、是否術(shù)后應(yīng)用藥物(促性腺激素釋放激素激動劑或芳香酶抑制劑)皆無關(guān)[22]。也有結(jié)論相反的報道，1名術(shù)后持續(xù)接受促性腺激素釋放激素激動劑(GnRHa)輔助治療的不完全切除術(shù)的患者中，停藥后殘留腫瘤的體積增加，重新開始GnRHa治療后，殘留腫瘤的體積隨之減小[23]。但有學(xué)者認為，IVL伴心臟受累行不完全切除術(shù)后的抗雌激素治療不能預(yù)防復(fù)發(fā)，也不推薦在術(shù)后使用抗雌激素治療[24-26]?？勾萍に刂委熓欠裼行б部赡芘c未切除的腫瘤大小及部位相關(guān)。

除了抗雌激素藥物、GnRHa，有學(xué)者考慮應(yīng)用其他的藥物如雷帕霉素等[27]。該藥屬于大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑，是哺乳動物雷帕霉素(mTOR)抑制劑的靶點。研究轉(zhuǎn)錄組分析表明，mTOR途徑是子宮肌瘤中最明顯的上調(diào)途徑之一[28]。雷帕霉素可以抑制多種腫瘤的生長，體外實驗表明雌二醇(E2)可以通過磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)和mTOR途徑促進子宮肌瘤細胞增殖，而雷帕霉素可阻斷這一過程[29]，可用于治療復(fù)發(fā)性IVL。Zhang等[27]報道一位脈管內(nèi)平滑肌瘤術(shù)后1年的患者，術(shù)后首先應(yīng)用來曲唑5個月，影像學(xué)直腸前可見新的腫塊，并在肺內(nèi)可見結(jié)節(jié)逐漸增大，可疑復(fù)發(fā)，來曲唑治療期間盆腔腫物繼續(xù)增大，最大直徑4.8～7.2cm，因而停止來曲唑，試驗性使用雷帕霉素1.5mg/d，治療12個月后，病變直徑之和減少約30%，說明臨床治療有效?，F(xiàn)已證實雷帕霉素在結(jié)節(jié)性硬化癥(TSC)中顯示出抗腫瘤反應(yīng)，該疾病是由腫瘤抑癌基因TSC1或TSC2異二聚化和調(diào)節(jié)mTOR活化的突變引起。而該IVL患者存在發(fā)生在TBC1D9中的外顯子突變，而TBC1D9屬于TBC結(jié)構(gòu)域的蛋白質(zhì)家族[30]，該家族是mTOR上游的TSC1-TSC2復(fù)合物的組成部分[31]，這表明其突變可能導(dǎo)致TSC1-TSC2復(fù)合物對mTOR抑制功能的喪失，mTOR基因的激活可能是該患者發(fā)生IVL的重要原因，所以試驗性的使用mTOR抑制劑雷帕霉素具有一定臨床意義[32]。但雷帕霉素最佳的劑量和治療持續(xù)時間并沒有確切的定論，還在實踐和探索中。

4 研究進展

Buza等[33]研究基因分析中發(fā)現(xiàn)，IVL中存在HMGA2基因(位于12q14.3)的過度表達，IVL中HMGA2蛋白表達頻率(58%)高于其余子宮肌瘤(32%)。目前認為HMGA2基因在自身干細胞的更新中發(fā)揮作用，與腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲有關(guān)。利用熒光原位雜交技術(shù)(FISH)及同源性探針技術(shù)，發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤中最常見的遺傳學(xué)改變是7q基因缺失[34-35]，但在7例IVL患者無一例7q丟失，且5例HMGA2基因檢測陽性，說明HMGA2基因在IVL發(fā)病機制中有促進作用，而且HMGA2基因蛋白過度表達的細胞有明顯生長優(yōu)勢，且表達增加與腫瘤大小呈正相關(guān)。在Ordulu 等[8]的研究中，12例IVL患者中有7例表達HMGA2，而HMGA2是一種非組蛋白DNA結(jié)構(gòu)因子，參與轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)，可能影響多種參與分化和增殖的下游靶點，在正常間充質(zhì)生長中發(fā)揮作用，故HMGA2的異常表達，可能與14號染色體上和12號染色體上HMGA2相鄰的異常激活啟動子或正調(diào)控元件，或是抑制負調(diào)控元件相關(guān)。

除了HMGA2，介質(zhì)復(fù)合物亞單位12(MED12)突變在復(fù)發(fā)性子宮肌瘤中高表達[36]，MED12基因突變在合并其他子宮肌瘤的IVL中發(fā)生率顯著高于子宮IVL和子宮外IVL。該基因主要可使腫瘤體積縮小和腫瘤數(shù)目變少,MED12突變在子宮平滑肌肉瘤中約占30%，有不確定惡性潛能的平滑肌子宮腫瘤(殘端)中約占10%；在子宮、盆腔和腹膜后平滑肌瘤中經(jīng)常發(fā)現(xiàn)MED12的體細胞突變，但在子宮外其他部位的平滑肌腫瘤中很少發(fā)現(xiàn)，IVL中MED12低表達也可證實IVL起源部位并不僅是子宮。

FISH研究發(fā)現(xiàn)IVL中存在的12q14.3重排及22號染色體的缺失等都具有特異性。也有研究表明類似的基因缺失，不僅有del(22q)，還有del(10q),并且在病例組中發(fā)現(xiàn)38%的患者P16表達增加，21%的患者Cyclin D1的表達增加，11%的患者兩者都增加，還有一些出現(xiàn)在個別病例中，如2q，13q，5q等的缺失或許都有其在IVL中的作用，尤其復(fù)發(fā)性IVL中觀察到有1p、2p、2q、13q、14q、22q等的缺失，且不同基因缺失的復(fù)發(fā)病例有不一樣的形態(tài)，存在10q缺失的患者，原發(fā)性腫瘤呈水樣，有明顯的玻璃樣血管，復(fù)發(fā)為高度血管性，有玻璃樣血管[37]。說明這些染色體不同的片段缺失突變類型在IVL的發(fā)生發(fā)展中起到了促進作用?；趯VL有促進及影響的基因研究，可能存在IVL復(fù)發(fā)的關(guān)鍵基因，從而有可能在起病環(huán)節(jié)進行靶向治療，大幅度降低復(fù)雜手術(shù)的難度，有利于術(shù)后患者的長期管理。