董婷宇 湯林夢 楊飛 崔書君

胃腸道間質(zhì)瘤（gastrointestinal stromal tumors,GIST）生物學行為多樣且良惡性難于判定，其常發(fā)展迅速，在早期即可發(fā)生轉(zhuǎn)移。大多數(shù)GIST都存在基因突變，常見的有KIT或血小板源性生長因子受體α（platelet-derived growth factor receptor alpha，PDGFRA）原癌基因突變，其可導致受體酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)性激活，進而發(fā)生間充質(zhì)細胞增殖[1]。紋理分析可以提取一階、二階與高階層病灶信息，能夠輔助臨床醫(yī)生在早期對GIST做出診斷并制定合適的治療方案。本文就CT影像紋理分析在預(yù)測GIST危險度分級、鑒別GIST基因突變類型、評估酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）治療轉(zhuǎn)移性GIST的預(yù)后以及與其他胃腸道腫瘤鑒別等方面的研究進展進行綜述。

1 紋理分析概述

紋理分析是影像組學的一部分，它基于直方圖分析，同時包含一階、二階與高階等不同階層統(tǒng)計量特征，通過分析圖像興趣區(qū)（ROI）像素灰度分布及其相互關(guān)系來定量腫瘤的異質(zhì)性[2]。Yip等[3]研究發(fā)現(xiàn)，紋理特征與放射科醫(yī)生定義的語義特征有相關(guān)性但不強，表明紋理特征可以捕獲語義特征不能描述的不同腫瘤表型并獲取肉眼無法捕捉的腫瘤微環(huán)境的間接信息。紋理特征可以通過整體病變定量分析來表征腫瘤的特征，更準確地預(yù)測腫瘤的生物學行為，對個體化治療會有一定的參考價值。由于在挖掘圖像信息方面具有優(yōu)勢，紋理分析用于不同腫瘤的檢測、診斷、預(yù)后、病理學分級預(yù)測和藥物反應(yīng)評估中的臨床適用性已得到證實[4]。CT檢查具有可及性及普適性，是GIST術(shù)前評估最常規(guī)的檢查手段，其影像資料也是GIST紋理分析最常選擇的。

2 CT影像紋理分析在GIST中的應(yīng)用

2.1 預(yù)測GIST的危險度分級 準確的危險度分級可以評估腫瘤良惡性風險、指導輔助治療、預(yù)測疾病轉(zhuǎn)歸、制定隨訪時間等。目前GISI危險度分級大多參照2008年改良的美國國立衛(wèi)生院標準[5]，依據(jù)腫瘤大小、核分裂象與腫瘤原發(fā)位置分為極低危、低危、中危與高危。確定分級結(jié)果需活檢，過程有創(chuàng)且可能在操作中引起腫瘤破裂，增加腫瘤播散風險。不同研究者根據(jù)不同的研究目的探究了紋理分析與GIST危險度分級的關(guān)系。Choi等[6]通過對145例經(jīng)手術(shù)證實的GIST病人門靜脈期CT影像的紋理分析，發(fā)現(xiàn)正像素平均值和峰度與腫瘤風險等級顯著相關(guān)，表明紋理參數(shù)可以預(yù)測GIST風險分級。Liu等[7]回顧性分析了78例GIST病人的CT影像，在各期相篩選出最大、最小CT值和直方圖峰值等多個參數(shù)均與GIST的危險度分級相關(guān)。這表明腫瘤內(nèi)壞死、囊變、血供以及含氣空腔等因素影響CT值的同時，隨之發(fā)生的紋理改變也攜帶了腫瘤惡性風險的信息。由于熵可能反映由組織壞死、細胞增殖和血供雜亂等導致的腫瘤異質(zhì)性，因此靜脈期影像熵值越高，危險度越高。但也有研究得出了相反的結(jié)論，如Feng等[8]從90例確診為小腸GIST病人的CT影像中提取直方圖參數(shù)，結(jié)果顯示，在小腸GIST中較低的熵與較高的風險顯著相關(guān)，可能是因為選擇ROI時沒有排除壞死成分，分析的是整個腫瘤的紋理參數(shù)而非單個軸向水平的實性有效紋理[9]。Ng等[10]同樣認為熵與危險度分級呈負相關(guān)，即風險等級越高，供血血管越容易受到破壞，相應(yīng)的血管通透性越高，在增強CT上血管與鄰近實質(zhì)的分布差異越小，相鄰紋理之間的同質(zhì)性越大，熵值便降低。Giganti等[11]研究表明CT衰減值代表腫瘤強化程度，較高的衰減值可能反映更多侵襲性腫瘤的富血供特征。Zhou等[12]研究證實了Giganti等[11]的觀點，發(fā)現(xiàn)腫瘤強化程度與風險分級呈正相關(guān)，但Ng等[10]研究結(jié)果與上述結(jié)論相反，可能是由于GIST雖屬富血供腫瘤，但風險水平越高，腫瘤生長速度越快，當血供跟不上腫瘤快速生長時容易發(fā)生壞死，繼而會降低整個腫瘤的CT衰減值。有關(guān)熵、腫瘤強化程度與風險分級的相關(guān)性還有待于更多研究的證實。

有研究者嘗試將多個紋理參數(shù)聯(lián)合臨床、影像特征建立模型，進一步評估模型對危險度分級的預(yù)測價值。張等[13]收集135例經(jīng)病理確診的GIST病人，將篩選出的特征參數(shù)與CT影像的形態(tài)征象聯(lián)合建立模型并獲得列線圖；該模型的曲線下面積（AUC）為0.983，準確度為0.947，較CT征象模型、組學模型均顯著提高，在術(shù)前可較為準確地評估腫瘤風險。Yan等[14]收集了213例符合納入標準的小腸GIST病人，將其臨床特征、影像特征聯(lián)合CT紋理特征建模，利用隨機森林模型分別評估臨床、影像、CT紋理特征及該聯(lián)合模型與風險分層的相關(guān)性，結(jié)果顯示該聯(lián)合模型的AUC最高為94.3%，表明多因素聯(lián)合可顯著提高紋理分析預(yù)測風險分級的性能。由此可見，CT影像紋理分析可能成為GIST危險度分級的無創(chuàng)性重要輔助手段。

2.2 鑒別GIST基因突變類型 GIST不同的基因突變類型對TKI反應(yīng)不同，推薦使用的初始劑量與治療效果也大不相同[15]，如KIT外顯子11突變病人對伊馬替尼有顯著反應(yīng)，其他常見基因突變類型則反應(yīng)較差，無基因突變者則無反應(yīng)。因此，藥物劑量以及治療方法的選擇應(yīng)根據(jù)基因檢測結(jié)果確定。有研究[16]發(fā)現(xiàn)，腫瘤基因突變類型與GIST預(yù)后具有相關(guān)性，不同突變類型者之間無進展生存期和總生存期具有較大差異。因此，在臨床決定TKI治療之前行基因檢測，可以避免延誤治療或減輕病人不必要的經(jīng)濟負擔，對制定個體化治療方案與評估預(yù)后具有重要價值。

由于常規(guī)GIST基因檢測費用昂貴，故尚未廣泛開展。利用紋理分析鑒別基因類型成為新的嘗試與挑戰(zhàn)。任等[17]回顧性分析了140例經(jīng)病理學證實且行基因檢測的GIST病人，通過對門靜脈期CT影像的紋理分析，受試者操作特征曲線顯示短區(qū)域因子、短區(qū)域高灰度級因子及區(qū)域百分比在鑒別原癌基因c-KIT突變型與PDGFRA突變型GIST有一定的檢驗效能，特異度分別為92.86%、92.86%、64.29%，準確度可達到83.57%、83.57%、90.00%，表明CT影像紋理分析能夠初步鑒別基因突變類型。Xu等[18]通過分析86例經(jīng)病理學確診且行基因檢測的GIST病人的CT影像，分別進行二維與三維的紋理分析，結(jié)果顯示標準差是GIST有無KIT外顯子11突變的獨立預(yù)測因子；另將交叉驗證支持向量機分類器結(jié)合標準差、腫瘤發(fā)生部位和CD34水平，該結(jié)果對GIST基因型的預(yù)測效能為中等至良好。因此，紋理分析可以在增強CT影像上輔助鑒別有無KIT外顯子11突變，且在一定程度上可以鑒別GIST基因突變類型。雖然基因種類不止于此，但在未來的科研工作中，CT影像紋理分析為基因分型提供了新的思路與方法。

2.3 評估TKI治療轉(zhuǎn)移性GIST的預(yù)后 盡管GIST具有潛在惡性傾向，但對化學合成藥物不敏感[19]。原癌基因突變的發(fā)現(xiàn)和以伊馬替尼為代表的TKI系統(tǒng)治療的發(fā)展，改善了GIST病人的預(yù)后情況。靶向治療在轉(zhuǎn)移性和/或不可切除GIST中療效顯著，TKI可改變臨床進程。因此，評估TKI治療轉(zhuǎn)移性GIST的預(yù)后對優(yōu)化病人治療方案，實現(xiàn)個體化治療具有重要價值。CT作為治療前必要的常規(guī)影像學評估檢查，是監(jiān)測GIST對TKI療效反應(yīng)的重要方式，但TKI療效在影像上只表現(xiàn)為腫瘤體積的改變，具有一定局限性，因此推薦使用氟脫氧葡萄糖（fluorodeoxyglucose,FDG）PET/CT或MRI等形態(tài)功能相結(jié)合的方法，尤其是在評估早期治療反應(yīng)時[20]。

以上方法均基于影像以主觀視覺方式評估TKI的療效，而紋理分析參數(shù)可客觀評估，并早于形態(tài)學得出相似結(jié)論。Ekert等[21]回顧性分析25例GIST病人在疾病進展后采用不同的TKI治療，用改進的Choi標準評價腫瘤整體反應(yīng)，以Pyradiomics庫為基礎(chǔ)，提取92個紋理特征，結(jié)果確認10個變量與疾病進展顯著相關(guān)，其中灰度共生矩陣中的逆差分、逆差歸一化，灰度游程矩陣歸一化和鄰域灰度差矩陣中的粗糙度這4個紋理參數(shù)與疾病進展呈顯著正相關(guān)，與無進展生存率呈顯著負相關(guān)，聯(lián)合有統(tǒng)計學意義的紋理參數(shù)提高了對疾病進展的預(yù)測能力。許多TKI具有抗血管生成作用，阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體，導致病人血液供應(yīng)減少，腫瘤發(fā)生壞死和囊變[22]，表現(xiàn)為GIST對TKI療效反應(yīng)較差、預(yù)后不良。增強CT較平掃可更好地反映血供變化，紋理特征參數(shù)同時受血流影響[23]。因此，TKI影響血供的同時，紋理也相應(yīng)發(fā)生了變化，為紋理分析評估TKI治療GIST的預(yù)后提供了可能。因此，CT紋理分析可以評估病人經(jīng)藥物治療后的預(yù)后。雖然評估TKI治療GIST預(yù)后方面的研究尚少，但用于評估其他腫瘤的研究已相對成熟[24-25]。將來可更深入地探究紋理參數(shù)與TKI治療GIST預(yù)后的關(guān)系。

2.4 與其他胃腸道腫瘤鑒別 GIST生長方式多樣，臨床表現(xiàn)復(fù)雜，良性征象較多時易與胃神經(jīng)鞘瘤、胃平滑肌瘤混淆；體積較大時惡性征象較多，診斷上易與胃淋巴瘤、胃癌混淆。但是，各類腫瘤在組織病理特征、臨床治療、手術(shù)選擇、預(yù)后及術(shù)后隨訪等方面大不相同，因此準確鑒別GIST與其他胃腸道腫瘤成為關(guān)鍵。常規(guī)的胃鏡下病理活檢、上胃腸道造影、腹部超聲等檢查在顯示黏膜層與胃壁改變以及判斷有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移具有局限性，對TNM分期的參考價值較低；而CT檢查可判斷腫瘤侵襲程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況以及腫瘤與周圍重要臟器的位置關(guān)系，在腫瘤分期中具有參考價值并廣泛應(yīng)用于胃腸道腫瘤的診斷，為治療方案的選擇提供了安全可靠的依據(jù)。

隨著影像組學的發(fā)展，不同于傳統(tǒng)的基于經(jīng)驗的客觀分析，CT紋理分析通過捕捉腫瘤微觀特征對形態(tài)學進行深入、定量的評估，更能揭示腫瘤的細微差異、病理與分子分型。Ba-Ssalamah等[26]回顧性分析了GIST、胃腺癌與胃淋巴瘤共47例的CT動脈期的紋理參數(shù)以及48例的CT門靜脈期的紋理參數(shù)，結(jié)果顯示動脈期的灰度共生矩陣分別對GIST和淋巴瘤、胃腺癌和淋巴瘤的鑒別具有顯著差異，其鑒別效能優(yōu)于靜脈期；但在靜脈期的小波變化可以鑒別GIST與胃腺癌，結(jié)果表明細胞水平的特征會在CT影像上表現(xiàn)為紋理灰度圖像，其差異可以在更宏觀的水平上表現(xiàn)出來并通過成像進行評估，所以紋理信息可以對不同的胃腫瘤進行分類，幫助經(jīng)驗不足的放射科醫(yī)師獲得輔助信息。在動脈期影像上不能區(qū)分GIST和胃腺癌，可能是由于這2種腫瘤均屬于高強化腫瘤，而隨著靜脈期GIST的延遲強化，2種腫瘤的強化模式不同，因而得以鑒別。該研究還發(fā)現(xiàn)，沒有任何紋理特征組合能夠同時鑒別3種腫瘤類型，目前紋理分析可能對二分法的鑒別診斷更有意義；但該研究納入的各類腫瘤樣本量小，并且結(jié)果基于二維ROI所得，可能無法提供整個腫瘤的全面信息。Ma等[27]針對這一局限性，回顧性分析了40例胃癌與30例胃淋巴瘤的臨床資料，該研究使用3D影像組學特征來鑒別2種惡性腫瘤，較2D特征提高了識別精度。Sun等[28]在鑒別40例GIST與60例胃癌的研究中，通過分析病人的CT影像紋理參數(shù)，得到均方根與方差是區(qū)分GIST與胃癌的獨立影響因素，其中GIST的方差高于胃癌而均方根值低于胃癌。通過邏輯回歸分析顯示，紋理特征聯(lián)合胃周淋巴結(jié)腫大和腫瘤生長方式構(gòu)建模型的AUC高于臨床資料與紋理特征，表明模型的診斷效能最高。綜上，紋理分析可以從增強CT影像中提取信息，捕捉到不同類型腫瘤的特征，當胃鏡檢查或傳統(tǒng)的CT征象難以識別胃腸道腫瘤時，紋理分析可以作為輔助工具提供定量客觀的影像標志物來提高診斷的準確性。

3 小結(jié)

CT影像紋理分析在預(yù)測GIST風險分級與鑒別GIST基因突變類型等方面有巨大潛能。然而，紋理分析尚存在以下局限性：①由于高質(zhì)量影像的獲得是特征提取的前提，但掃描設(shè)備、影像偽影及成像技術(shù)等多個不可消除的因素均會影響影像質(zhì)量[29]，從而限制紋理分析的應(yīng)用。②紋理分析需依托于大樣本數(shù)據(jù)[30]，但納入標準過高使得符合要求的影像數(shù)量占比較低，不足以滿足樣本數(shù)量的要求，故結(jié)果需驗證。③紋理分析采用深度學習算法，聯(lián)合紋理特征與臨床指標進行分析，使得ROI相對于非目標區(qū)域太小，ROI載有的紋理信息受到嚴重干擾[31]，在評估療效與預(yù)后問題上尚有不足。④分析軟件繁雜，分析算法各不相同，可重復(fù)性、可對比性與準確性缺乏標準[32]。隨著計算機硬件的發(fā)展和大型數(shù)據(jù)庫的建立，紋理分析的技術(shù)與算法不斷突破創(chuàng)新，一些紋理特征已經(jīng)發(fā)展成為定量生物標志物。從過去的經(jīng)驗治療到今天的金標準診斷治療，再發(fā)展到未來的個體化治療，逐漸基于大樣本實現(xiàn)精準診斷。紋理分析是一種基于大數(shù)據(jù)的后處理技術(shù)，作為一種量化病變細微差異的工具，符合精準醫(yī)學的發(fā)展要求。